CC BY
26
УДК 547.58, 547.631-2
Лазикян Е.А., Осташенков В.С., Коваленко Л.В.
НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕТИНОИДА БЕКСАРОТЕНА
Лазикян Екатерина Ашотовна, магистрант 1-ого курса кафедры Химии и технологии биомедицинских препаратов (ХТ БМП);
Осташенков Владислав Сергеевич, магистрант 1-ого курса кафедры Химии и технологии биомедицинских препаратов (ХТ БМП);
Коваленко Леонид Владимирович, д.х.н., проф., заведующий кафедрой ХТ БМП, e-mail: lkovalenko@muctr.ru Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20
Исследован новый способ получения 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)этенил]бензойной кислоты с помощью металлорганических соединений из 1,1,4,4,7-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.
Ключевые слова: бексаротен, пентаметилтетрагидронафталин, бромирование, литий, магний, дегидратация, карбоксилирование.
NEW SYNTHETIC APPROACH TO RETINOID BEXAROTENE
Lazikyan E. A., Ostashenkov V. S., Kovalenko L.V.
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia.
4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronapht-2-yl)ethenyl]benzoic acid was obtained using metal organic intermediates starting from 1,1,4,4,7-pentamethyl 1,2,3,4-tetrahydronaphtalene.
Key words: bexaroten, pentamethyltetrahydronaphtalene, bromination, lithium, magnesium, dehydratation, carboxylation.
Исследования синтетических и естественны хлигандовретиноидныхядерныхрецепторовА-типа (RAR) иХ-типа (RXR), каждый из которых имеет несколько подтиповсразными биологическими функциями, открыли широкие
перспективыретиноидногонаправлениявомногихобл астяхфармакологии. Естественными лигандами ретиноидных рецепторов являются
пространственные изомеры ретиноевой кислоты, в частности, транс-ретиноевая кислота и 9-цис-ретиноевая кислота. Регуляторная активность ретиноидов позволяет использовать их для лечения злокачественных новообразований,
нейродегенеративных и нейропсихических заболеваний, акне, псориаза, диабета 2-го типа и др. Показано, что многие синтетические ретиноиды восстанавливают память у крыс с амнезией, вызванной введением скополамина, и снимают у мышей дискинезию после введения галоперидола. Есть данные о возможности использования синтетического ретиноида бексаротена для лечения болезни Альцгеймера [1].
В специальной литературе описано много способов получения бексаротена. Основной способ [2] представлен цепочкой превращений, представленной на схеме:
Основное осложнение при реализации способа состоит в проведении реакции Виттига. Используемый для замены карбонильного атома кислорода на метиленовую группу метилид трифенилфосфония получают из бромида метилтрифенилфосфония в условиях полного отсутствия влаги и с использованием свежего амида натрия высокой степени чистоты. Побочным продуктом при этом становится неутилизируемый трифенилфосфиноксид. Проведенные нами эксперименты показали, что на практике проведение этой реакции с высокими выходами неосуществимо. Реакционная масса содержит значительное количество непрореагировавшего исходного кетона, что значительно усложняет выделение продукта реакции в чистом виде.
Известен [3] способ получения
фторзамещенного дегидробексаротена по реакции Сузуки в соответствии со схемой:
он
I
он
СС2СНЗ
РЬ(ОАс)з, Е^. РМР
СО2СН3
В патентной литературе [4] представлены также способы получения структурных аналогов бексаротена с использованием литий- и магнийорганических соединений. В качестве примера можно привести описанный в общем виде синтез с участием образующегося из 7-бром-1,1,4,4,6-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидронафталина реактива Гриньяра:
Далее в полученном соединении замещают атом брома на нитрильную группу действием цианида меди(1) при нагревании в хинолине и гидролизуют нитрильную группу кипячением с раствором гидроксида калия.
В описании патента не приведены данные по выходам по стадиям и не представлены характеристики образующихся соединений. Можно предположить, что выходы, особенно на стадии образования нитрильного производного, и чистота полученных соединений были недостаточно высокими.
Принимая во внимание сложность реализации синтеза бексаротена по реакции Сузуки и с участием реактива Виттига, а также отсутствие конкретных данных по способу получения его аналога в соответствии с представленной выше схемой, мы разработали способ получения 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8- тетрагидронафт-2-
ил)этенил]бензойной кислоты из 1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)- 1-(4-бромфенил)этилена по реакции образующегося из этого соединения реактива Гриньяра с диоксидом углерода:
Исходным соединением для получения 1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-1- (4-бромфенил)этилена является 7-бром-1,1,4,4,6-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин. Его
получают бромированием 1,1,4,4,6-пентаметил-тетралина бромом с железными опилками или
действием бромистоводородной кислоты с пероксидом водорода и пропионовой кислотой в качестве катализатора:
НВГ, н,о,
сн,си,соон
При этом оказалось, что получение реактива Гриньяра из этого бромпроизводного со стерически затрудненным электронодонорными заместителями атомом брома в абсолютном тетрагидрофуране даже при сопровождении реакции добавлением метилиодида идет с очень низким выходом. После добавления к полученной смеси 4-бромацетофенона аддукт с тетралиновым структурным элементом содержится в реакционной массе в количестве около 10 % от теории. В связи с этим для дальнейшего превращения было литийорганическое соединение, образующееся при действии металлического лития на пентаметилбромтетралин в абсолютном эфире. Его взаимодействие с 4-бромацетофеноном приводит к образованию 1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-1-(4-бромфенил)-1-гидроксиэтана, который уже в процессе выделения из реакционной массы при действии кислоты частично превращается в 1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-1-(4-бромфенил)-этилен.
При попытке выделения из этой смеси 1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-1-(4-бром- фенил)-1-гидроксиэтана в чистом виде хроматографированием на силикагеле протекает его полная дегидратация с образованием 1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-1-(4-бромфенил)-этилена.
Экспериментальная часть
7-Бром-1,1,4,4,6-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин. В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную капельной воронкой, магнитной мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 20,2 г (0,1 моль)1,2,3,4-тетрагидро-1,1,4,4,6-пентаметилнафталина, 14,8 г (0,2 моль) пропионовой кислоты и 16,67 г (0,1 моль из расчета на НВг) 48 %-ной бромистоводородной кислоты. При охлаждении и перемешивании к полученной смеси в течение 1 ч каплям добавляют 14 мл (0,4 моль) 30 %-ного гидропероксида, поддерживая температуру 50-60о С. После окончания прибавления пероксида водорода температуру повышают до 80оС и выдерживают смесь еще 2 часа. Реакционную массу охлаждают и добавляют в нее раствор сульфита натрия в воде (5 г Na2SO3, 50 мл воды), выпавший осадок промывают 200 мл воды и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Белые кристаллы имеют температуру плавления 91-92 °С (по лит.данным [4] т. пл. 91-93 °С). Выход 6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1,1,4,4,7- пентаметилнафталина составил 22,2 г (79%).
1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-1-(4-бромфенил)этилен. В
трехгорлую колбу объемом 250 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой, и капельной воронкой, помещают раствор примерно 1/10 части 7-бром-1,1,4,4,6-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (23,9 г, 0,085 моль) в 100 мл абсолютного эфира. Металлический литий добавляют в количестве 1,19 г (0,17 моль) отрезая ножницами небольшие кусочки непосредственно в раствор бромида. По мере прохождения реакции остальной 7-бром-1,1,4,4,6-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин добавляют в твердом виде. Реакцию продолжают до полного растворения лития. После завершения реакции через капельную воронку постепенно при перемешивании добавляют 16,92 г (0,085 моль) и-бромацетофенона. После добавления всего и-бромацетофенона продолжают перемешивание в течение 1 ч затем при перемешивании и охлаждении прибавляют 36 мл 10 %-ного раствора HCl. Органический слой отделяют, водный экстрагируют
метилтретбутиловым эфиром. Растворители упаривают на роторном испарителе. Остаток переносят в круглодонную колбу с магнитной мешалкой, снабженную насадкой Дина-Старка, прибавляют 70 мл циклогексана и 1,4 г и-толуолсульфокислоты. Дегидратацию проводят при кипячении в течение 2,5 ч. После прекращения выделения воды промывают реакционную массу водой и органический слойсушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают на роторном испарителе и перекристаллизовывают остаток дважды из смеси этилацетата и метанола (75:25). Получают желтоватые кристаллы с т. пл. 111-112° С. Выход составил 15,61 г (48%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 7,46 (д, J = 10,9 Гц, 2Н), 7,20 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 2,02 (с, 3Н), 1,76 (м, 4Н), 1,36 (с, 6Н), 1,33 (с, 6Н).
4-[1-(3,5,5,8,8-Пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)этенил] бензойная кислота (бексаротен). В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 1,4 г (0,06 моль) магниевых стружек, 150 мл абсолютного тетрагидрофурана, прибавляют 20,3 г (0,05 моль) 7-[ 1 -(4-бромфенил)этенил]-1,1,4,4,6-пентаметилтетралина и нагревали при
перемешивании в течение 3 ч. После растворения магния заменяют капельную воронку трубкой для ввода газа, конец которой не касается жидкости, и подают в реактор слабый ток сухого диоксида углерода. После этого, продолжая перемешивание, охлаждают реакционную смесь в бане со льдом, Температуру смеси поддерживают не выше 5 °С. Поглощение углекислого газа фиксируют по счету пузырьков в гидрозатворе на обратном холодильнике. После окончания поглощения диоксида углерода прибавляют 150 мл 5 %-ной соляной кислоты и перемешивают в течение 30 минут. Затем, отделяют органический слой и экстрагируют водный слой метилтретбутиловым эфиром 4 раза по 50 мл. Объединенные органические слои, промывают дистиллированной водой и упаривают растворители на роторном испарителе. Оставшийся осадок
перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана (1:1). Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают 8,95 г (49 %) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-этенил]бензойной кислоты, т. пл. = 224-226 °С. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb): 8,51 (с, 1Н, 8,03 (д, J = 10,9 Гц, 2Н), 7,38(д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 1,95 (с, 3Н), 1,70 (м, 4Н), 1,40-1,28 (м, 12Н).
Список литературы
1. P. Germain, P. Chambon, G. Eichele. International Union of Pharmacology. LX. Retinoic Acid Receptors // Pharmacological Rewies, 2006, V. 58, № 4, pp. 712-725/ doi: 10.1124/pr58.4.4.
2. Carl E. Wagner, Peter W. Jurutka et al. Modeling, Synthesis and Biological Evaluation of Potential Retinoid X Receptor (RXR) Selective Agonists: Novel Analogues of 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)ethynyl]benzoic Acid (Bexarotene) J. Med. Chem. 2009, 52, 5950-5966 DOI: 10.1021/jm900496b.
3. Boehm, M. F.; Zhang, L. et al., R. A. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel Retinoid X Receptor-Selective Retinoids. J. Med. Chem. 1994, 37, 2930-2941.
4. Marcus F. Boehm, Evans et al., Compounds Having Selective Activity For Retinoid X Receptors, US 7,655,699 B1, Feb. 2, 2010.
