CC BY
37
УДК 66.097.3-039.7;
Л. П. Санто, А. В. Калистратова, С. В. Ткаченко, Л. В. Коваленко* Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20 * e-mail: lkovalenko@muctr.ru
НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Исследован способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты алкилированием диметилфосфита метилхлорацетатом в присутствии карбоната натрия с использованием в качестве катализатора межфазного переноса хлорида триэтилбензиламмония. Изучалась зависимость выхода целевого продукта от температуры реакции, степени дисперности карбоната натрия и соотношения реагентов. Гидролизом триэфира в соляной кислоте получена фосфонуксусная кислота.
Ключевые слова: диметилфосфит, метилхлорацетат, алкилирование, межфазный катализ, триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты, фосфонуксусная кислота.
Фосфонуксусная кислота и ряд ее производных обладают ярко выраженной способностью подавлять репликацию вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барра, вируса коровьей оспы, вирусов конного герпеса и ветряной оспы [1]. В связи с таким спектром биологической активности особое значение приобретает разработка способов получения фосфонуксусной кислоты из доступных исходных продуктов.
Для получения фосфонуксусной кислоты чаще всего используют гидролиз ее эфиров, например, триэтилового эфира, образующегося по реакции Михаэлиса-Арбузова при взаимодействии триэтилфосфита с этиловым эфиром бромуксусной кислоты [2]:
Р(ОС2Н5)з + ВГСН2СООС2Н5 -
(C2H5O)2P(O)CH2COOC2l-l5 + С2Н5Вг
Известно также получение триметилового эфира фосфонуксусной кислоты алкилированием диметилфосфита метиловым эфиром хлоруксусной кислоты в присутствии тщательно высушенного и измельченного карбоната калия [3]. При этом указывается, что применение катализаторов межфазного переноса не оказывает влияния ни на скорость протекания реакции, ни на выход целевого продукта. Реакция протекает по схеме:
CH3O O
,Р + ClCH2COOCH3 + K2CO3 -»►
CH3O Н
CH3O р
А + КНС^ + KCl
d3O C^COOC!
Гидролиз полученного эфира проводят длительным (до 72 часов) нагреванием его раствора в концентрированной соляной кислоте. Известен также способ получения технической фосфонуксусной кислоты, в соответствии с которым на гидролиз направляют неперегнанную реакционную массу, полученную по представленной выше схеме [4]. Смесь продуктов
гидролиза в виде солей предложено использовать для дезинфекции помещений.
Нами показано, что представленная выше реакция алкилирования диметилфосфита может быть реализована в присутствии карбоната натрия с добавлением в качестве катализатора межфазного переноса хлорида бензилтриэтиламмония (ТЭБАХ). При этом, очевидно, роль соли четвертичного аммония сводится к переносу в жидкую фазу образовавшегося аниона диметилфосфористой кислоты, который без этой добавки остается сорбированным на поверхности твердой фазы, что резко снижает скорость реакции.
Разработанная нами методика получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты позволяет провести синтез в мягких условиях, а также существенно снизить затраты на производство укрупненных партий
фосфонуксусной кислоты, ввиду низкой стоимости и доступности реагентов.
В соответствии с известным способом [3] получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты исходные соединения берут в молярном соотношении от 1,0 до 1,3 для диметилфосфита, 1,0 для метилхлорацетата и от 1,5 до 2,0 для карбоната калия. Реакцию проводят при перемешивании, добавляя отдельными порциями с интервалом около 3 часов метилхлорацетат к суспензии карбоната калия в диметилфосфите.
Оказалось, что такой порядок проведения синтеза с использованием вместо карбоната калия карбоната натрия не реализуем. При смешении диметилфосфита с 1.5 кратным избытком измельченного карбоната натрия и 10 %-мольн. ТЭБАХ происходит образование
непромешивающейся массы, добавление к которой метилхлорацетата приводит к местным перегревам. В результате этого в реакторе образуется твердый плав, выделить из которого продукт алкилирования диметилфосфита не удается.
Разработанный нами способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты состоит в прибавлении отдельными порциями стехиометрического количества сухого карбоната натрия к смеси диметифосфита, метилхлорацетата и
ТЭБАХ в молярном соотношении соответственно 1:1:(0,1-0,05) при температуре около 50 °С. Было также установлено, что для реакции нецелесообразно использовать тонкоизмельченный карбонат натрия, так как его поверхность активно сорбирует исходные реагенты и продукт реакции, что приводит к образованию плохо перемешиваемой реакционной массы. Карбонат натрия прибавляют тремя-четырьмя порциями для того, чтобы обеспечивать поддержание температуры около 50 °С.
В спектре ЯМР 31Р реакционной смеси (рис. 1а) присутствуют 2 сигнала, принадлежащие атому фосфора диметилфосфита (5Р 10.49 м.д.) и триметилового эфира фосфонуксусной кислоты (5Р 22.35 м.д.). При этом степень превращения
диметилфосфита через 48 часов составляет более 85 %.
При проведении реакции при комнатной температуре дробный порядок прибавления карбоната натрия не обязателен, так как температура реакционной массы легко поддерживается в пределах от 20 до 25 °С охлаждением в бане с холодной водой. После перемешивания реакционной массы в течение более 100 часов в спектре ЯМР 31Р (Рис. 1б) наблюдается только один сигнал, соответствующий триметиловому эфиру фосфонуксусной кислоты (5Р 22.32 м.д.), что свидетельствует о полном превращении диметилфосфита. Однако из реакционной массы удается выделить триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты только с выходом около 65 %.
2
Рис 1. 31Р ЯМР спектр реакционной смеси при проведении реакции а) при нагревании; б) при комнатной температуре
Таким образом, можно сделать вывод о том, что проведение реакции при температуре около 50 °С позволяет сократить время реакции и обеспечить выход по целевому продукту до 80 %.
Гидролиз триметилового эфира
фосфонуксусной кислоты в щелочной среде протекает с омылением только двух эфирных групп, например:
СНзОч,° К2СО3, Н2О СН3О О
л -* Л
СНзО СН2СООСН3 КО СН2СООК
Для отщепления всех трех эфирных групп в молекуле триэфира фосфонуксусной кислоты обычно нагревают с обратным холодильником его раствор в большом избытке концентрированной соляной кислоты в течение времени до 72 часов.
При этом оказалось, что отщепление эфирных групп у атома фосфора протекает по схеме ацидолиза с выделением соответствующего алкилгалогенида в соответствии с уравнением:
В соответствии с этим для получения фосфонуксусной кислоты из ее триэфира в количестве более 100 г гидролиз проводился нами при нагревании в колбе, соединенной насадкой Вюрца с прямым холодильником. При этом концентрированную соляную кислоту прибавляют тремя равными порциями в количестве около 2,2 молей на моль триэфира. После упаривания реакционной массы в роторном испарителе получают вязкую медленно кристаллизующуюся жидкость. Для получения более чистой фосфонуксусной кислоты деметилирование проводят нагреванием в концентрированной бромистоводородной кислоте.
Экспериментальная часть
Триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты. В круглодонной колбе объемом 1 л с лопастной мешалкой, термометром и обратным холодильником к смеси 110 г (1.0 моль, 92 мл) диметилфосфита и 108,5 г (1.0 моль, 87 мл) метилхлорацетата прибавляют 11,4 г (0.05 моля) хлорида триэтилбензиламмония. Смесь нагревают при перемешивании до 45 °С и прибавляют 35.5 г сухого кар боната натрия, температура реакционной массы постепенно повышается до 55 °С. Когда температура снова понижается до 45 °С добавляют еще 35,5 г карбоната натрия и примерно через 4 часа еще 35,5 г карбоната натрия (в сумме 106 г, 1,0 моль). При понижении температуры реакционной массы ниже 45 °С реакционную массу нагревают на водяной бане до 50 °С. Ход процесса контролируют
с помощью ТСХ. По истечении 20 часов через воронку Бюхнера отфильтровывают твердую фазу реакционной массы, промывают остаток на фильтре небольшим количеством хлороформа, фильтрат упаривают в роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток перегоняют, собирая фракцию с т.кип. 100-105°С/1 мм рт. ст. Получают 143,7 г триметилового эфира фосфонуксусной кислоты (выход 81 %).
Фосфонуксусная кислота. В приборе для перегонки с круглодонной колбой объемом 1 л с магнитной мешалкой нагревают на масляной бане при перемешивании 273 г (1.5 моля) триметилового эфира фосфонуксусной кислоты и 135 мл
концентрированной соляной кислоты. Температуру в бане поддерживают около 110 °С. По истечении примерно 4 часов температура отходящих паров опускается ниже 65 °С, после этого прибавляют еще 135 мл концентрированной соляной кислоты и через 4 часа еще 135 мл концентрированной соляной кислоты (в сумме это соответствует 3,6 моля хлористого водорода). Нагревание продолжают в течение 48 часов. Полученную реакционную массу упаривают в роторном испарителе. Получают фосфонуксусную кислоту с количественным выходом в виде вязкой постепенно кристаллизующейся жидкости
Санто Леонид Павлович, магистрант 1 курса факультета Химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Калистратова Антонида Владимировна, ассистент кафедры Химии и технологии биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Ткаченко Сергей Витальевич, ассистент кафедры Химии и технологии биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Коваленко Леонид Владимирович, д.х.н., профессор, заведующий кафедрой Химии и технологии биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Литература
1. Mao J.C.H. et al. Structure-activity studies on phosphonoacetate // Antimicrob. Agents Chemother. - 1985. -Vol. 27, № 2. - P. 197-202.
2. Nylen P. Beitrag zur Kenntnis der organischen Phosphorverbindungen // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1924. - B. 57, № 6. - S. 1023-1038.
3. Бондаренко Н.А., Харламов А.В., Артюшин О.И. Межфазный метод Р-Н алкилирования диметилфосфита метилхлорацетатом // Наукоемкие технологии. - 2013. - т. 14, №3. - С. 11-14.
4. Алимбарова Л.М., Харламов А.В., Бондаренко Н.А., Баринский Н.Ф. Композиция на основе фосфонуксусной кислоты. Синтез и противовирусная активность // Рос. Хим. ж. - 2014. - т. LVIII, № 1. - C. 23-30.
Santo Leonid Pavlovich, Kalistratova Antonida Vladimirovna, Tkachenko Sergey Vital'evich, Kovalenko Leonid Vladimirovich*
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. * e-mail: lkovalenko@muctr.ru
NEW APPROACH TO PHOSPHONOACETIC ACID
Abstract
This work include new synthetic approach to phosphonoacetic acid trimethyl ester. It is formed in the reaction of dimethyl phosphite, methyl chloroacetate, sodium carbonate and triethylbenzylammonium chloride as phase transfer catalyst. We investigated the effects of different conditions on the course of the process, such as temperature, degree of dispersion of sodium carbonate and the ratio of starting materials. A new method is proposed for the transformation of trimethyl phosphonoacetate to phosphonacetic acid.
Key words: methyl chloroacetate, dimethyl phosphite, phase transfer catalyst, alkylation, trimethyl phosphonoacetate, phosphonacetic acid.
