CC BY
40
УДК 547.821:547.812.6:547.814.5 С.Ю. Иванов, НА. Пожарская*
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125047, Москва, ул. Миусская пл., д. 9 * e-mail: cumarin@mail. ru
НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ КУМАРИНЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДИНОВ
В работе впервые применен метод Катрицкого для синтеза симметричных 4-арил-2,6-дикумаринилпиридинов. Показана перспективность использования этого метода для получения несимметричных 2-кумаринил-4,6-дизамещенныхпиридинов. Получен ранее неописанный 3-(2-(Ш-бензо[й?][1,2,3]триазол-1-ил)ацетил)кумарин, что является успешным примером экологически чистого йод-индуцированного региоселективного прямого алкилирования азолов через образование алкилйодидов in situ.
Ключевые слова: кумарин, пиридин, бензотриазол, синтез Катрицкого.
Замещенные и конденсированные пиридины обладают высокой реакционной способностью, благодаря чему широко используются в гетероциклическом синтезе. Также они известны, как соединения, обладающие высокой биологической и фармакологической активностью [1]. Системы, содержащие пиридиновые фрагменты, особенно 2,4,6-триарилпиридины, имеют огромный интерес из-за своего уникального места в медицинской химии [2-6]. Недавние исследования выявили высокую биологическую активность триарилпиридинов, что послужило импульсом для дальнейших исследований в области использования этой структуры в качестве нового терапевтического класса лекарств [7-10].
Кумарин тоже известен, как биологически активное вещество. Он и его многочисленные метаболиты широко распространены в природе [11]. Производные кумарина являются важным классом гетероциклических соединений. Интерес к ним в последние годы не только не ослабел, но и значительно возрос [12-16].
В связи с этим, было бы интересно совмещение систем кумарина и пиридинового кольца.
Одним из широко используемых методов синтеза пиридинов является реакция Крёнке, которая уже была применена для подобных целей [17]. Также были синтезированы различные 4-арил-2,6-дикумаринилпиридины конденсацией 1-(2#-1-бензопиран-2-он-3-ил)-3-арилпроп-2-ен-1-онов с мочевиной или амидными производными с использованием Bi(III) и катализатора: нитрат-AhO3-ZnCh. [18] Однако эти методы имеют некоторые недостатки. Среди них высокая продолжительность реакции, сложность выделения и очистки продуктов, а также сложные условия реакции.
Последним достижением был синтез 3,3'-(4-арилпиридин-2,6-диил)бис(2#-хромен-2-онов) в путем one-pot синтеза, который представляет собой
многокомпонентную реакцию 3-ацетилкумарина, соответствующего ароматического альдегида и ацетата аммония в уксусной кислоте при микроволновом облучении[19]. К плюсам данного метода можно отнести достаточно высокие выходы, высокую скорость реакции. К недостаткам -использование микроволнового облучения, что можно осуществить только в лаборатории, имеющей специализированное сертифицированное
оборудование, а также невозможность синтезировать производные пиридина, содержащие во 2 и 6 положениях различные, а не одинаковые заместители.
В данной работе был применен новый подход к синтезу 2-кумаринил-4,6-диарил(//алкил)замещённых пиридинов с
использованием метода Катрицкого. О данном методе впервые было сообщено в 1999 году, как о [3 + 2 + 1] синтезе 2,4,6-тризамещенных производных пиридина [20]. В оригинальной методике по реакции Михаэля идет присоединение а-бензотриазолил кетонов к а, р-ненасыщенным карбонильным соединениям. Эта реакция напоминает синтез пиридина Кренке и является продолжением предыдущих исследований Катрицкого с производными бензотриазола, из которых получали пиридинкарбонильные соединения, 2-тиопиридины, 5-алкил-2,4-дифенилпиридины и 2-аминопиридины.
Такой подход привлекателен, так как оба компонента могут быть легко синтезированы или являются коммерчески доступными. Наличие данных исходных материалов позволяет эффективно получать различные по структуре 2,4,6-тризамещенные пиридины при сочетании с ацетатом аммония в уксусной кислоте при кипячении с обратным холодильником [21].
Таким образом мы получили ранее неописанный 3-(2-(Ш-бензо И[1,2,3]триазол-1-ил)ацетил)кумарин 3 (схема 1).
о чэ
HN—N
О
Et3N,ацетон, Р
И l2+NaHC03
XJ_
1,2-дихлорэтан, t°, 16 ч
Схема 1
о о
AcONH4
АсОН, Р
О О 4
Схема 2
Нами предложены два пути синтеза соединения 3. Первый основан на последовательном бромировании 3-ацетилкумарина 2 и бимолекулярном нуклеофильном замещении введенного галогена на бензотриазолил радикал. Стадия превращения 2 в 3 может быть проведена, как в дихлорэтане с добавлением гидрокарбоната натрия в качестве основания, так и в ацетоне в присутствии триэтиламина. Во втором случае реакция идет гораздо быстрее.
Альтернативный путь основан на современном новом подходе с использованием йода, который индуцирует образование связей С-С и С-N. Данный способ оказался весьма эффективным, а также его можно считать приемлемым ввиду чистоты реакции и мягких условий. Этот процесс относится к экологически чистым, успешным примерам йод-индуцированного региоселективного прямого алкилирования азолов через образование алкилйодидов in situ.
На следующей стадии полученное соединение 3 было использовано в качестве а-бензотриазолил кетоновой компоненты в методе Катрицкого (Схема 2). В роли а, р-ненасыщенного карбонильного
соединения были использованы халконы типа 4 и 5, полученные конденсацией соответствующих метилкетонов и альдегидов.
Таким образом также, как и в работе [19] нами были получены симметричные 4-арил-2,6-дикумаринил пиридины 6. В отличие от уже описанного метода температура реакции была ниже примерно на 300С, а сам синтез осуществлялся без микроволнового облучения, но с примерно таким же выходом. Эти факты можно считать преимуществом перед уже описанным методом [19].
В настоящее время на стадии выделения и очистки находится синтез ранее неописанных производных 4-арил-2-кумаринил-6-
метилпиридинов 7.
Ввиду изложенного материала, а также высокой перспективности использования азолов и их производных в качестве интермедиатов в синтезе различных гетероциклических систем,
осуществленный нами путь является весьма перспективным и может быть использован в практике синтеза соединений, содержащих кумариновый и пиридиновый фрагменты.
Иванов Сергей Юрьевич, студент 2 курса факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов РХТУ им. ДИ. Менделеева, Россия, Москва.
Пожарская Наталья Анатольевна, к.х.н., доцент кафедры Органической химии РХТУ им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва.
Литература
1. Yu T., Yang S., Zhao Y. Synthesis and fluorescence properties of 7-hydroxy-3-(2-pyridyl) coumarin derivatives // Research on Chemical Intermediates. - 2012. - V. 38. - P. 215-222.
2. Balasubramanian M., Keay J. G., Katritzky A. R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II // Pergamon Press. -1996. - V. 5. - P. 245-300.
3. Klimesova V., Svoboda M., Waisser K. New pyridine derivatives as potential antimicrobial agents // IL Farmaco.
- 1999. - V. 54. - P. 666-672.
4. Enyedy I. J., Sakamuri S., Zaman W. A. Pharmacophore-based discovery of substituted pyridines as novel dopamine transporter inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2003. - V. 13. - P. 513-517.
5. Pillai A. D., Rathod P. D., Franklin P. X. Novel drug designing approach for dual inhibitors as anti-inflammatory agents: implication of pyridine template // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2003. - V. 301. - P. 183-186.
6. Kim B. Y., Ahn J. B., Lee H. W. Synthesis and biological activity of novel substituted pyridines and purines containing 2,4-thiazolidinedione // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2004. - V. 39. - P. 433-447.
7. Lowe G., Droz A. S., Vilaivan T. Cytotoxicity of (2,2':6',2''-terpyridine)platinum(II) complexes to Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi, and Trypanosoma brucei // Journal of Medicinal Chemistry. - 1999. - V. 42. - P. 999-1006.
8. Bonse S., Richards J. M., Ross S. A. (2,2':6',2"-Terpyridine)platinum(II) complexes are irreversible inhibitors of Trypanosoma cruzi trypanothione reductase but not of human glutathione reductase // Journal of Medicinal Chemistry. - 2000. - V. 43. - P. 4812-4821.
9. Zhao L. X., Kim T. S., Ahn S. H. Synthesis, topoisomerase I inhibition and antitumor cytotoxicity of 2,2':6',2"-, 2,2':6',3"- and 2,2':6',4"-terpyridine derivatives // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2001. - V. 11. -P. 2659-2662.
10. Zhao L. X., Moon Y. S., Basnet A. Synthesis, topoisomerase I inhibition and structure-activity relationship study of 2,4,6-trisubstituted pyridine derivatives // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2004. - V. 14. - P. 1333-1337.
11. O'Kennedy R., Thornes R.D. Coumarins: Biology, Applications and Mode of Actions // John Wiley and Sons, Inc. - 1997.
12. Ahmed A., Al-Amiery, Redha I. H. Cytotoxicity, antioxidant, and antimicrobial activities of novel 2-quinolone derivatives derived from coumarin // Research on Chemical Intermediates. - 2012. - V. 38. - P. 559-569.
13. Zhan W. H., Hua J. L., Jin Y. H. The synthesis and characterization of novel coumarin-containing cyanine dyes via "Click" chemistry // Research on Chemical Intermediates. - 2008. - V. 34. - P. 229-239.
14. Kotali A., Lafazanis I. S., Harris P. A. A novel and facile synthesis of 7,8-diacylcoumarins // Tetrahedron Letters.
- 2007. - V. 48. - P. 7181-7183.
15. Кондратова Н.А., Кажева О.Н., Александров Г.Г., Дьяченко О.А., Травень В.Ф. Реакции 2,3-дигидрофуро[3,2-c]кумарин-3-она с ароматическими аминами // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2009. - 9. - С. 1848-1853.
16. Kondratova N.A., Traven V.F., Posina M.I., Solov'eva N.P., Savelyev O.U. Opening of furanone ring of 2,3-dihydrofuro[3,2-c]coumarin-3-one derivatives by arylhydrazines // Heterocyclic Communications. - 2012. -Vol. 18. - Issue 1. - P. 1-5.
17. Patel A. K., Patel N. H., Patel M. Synthesis, characterization and antimicrobial activity of some 4-aryl-2,6-di(coumarin-3-yl)pyridines // ARKIVOC. - 2010. - V. 11. - P. 28-38.
18. Verma A. K., Koul S., Kapoor K. K. Bi(NO3)3-Al2O3-Mediated Efficient Synthesis of 4-Aryl-2,6-dicoumarinylpyridines Under Solventless Conditions // Australian Journal of Chemistry. - 2007. - V. 60. - P. 883-888.
19. Zhou J. F., Sun X. J., Lou F. W. A facile one-pot, three-component synthesis of 3,3'-(4-arylpyridine-2,6-diyl)bis(2H-chromen-2-one) derivatives under microwave irradiation // Research on Chemical Intermediates. -2013. - V. 39. - P. 1401-1408.
20. Li J. J., Corey E. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II // John Wiley and Sons, Inc. - 2011.
21. Katritzky A.R., Rachwal S. Synthesis of Heterocycles Mediated by Benzotriazole. 1. Monocyclic Systems // Chem. Revew - 2010. - V. 110. - P. 1564-1610.
Ivanov Sergey Urievich, Pozharskaya Natalya Anatolyevna* D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. * e-mail: cumarin@mail.ru
A NEW APPROACH TO THE SYNTHESIS OF COUMARINSUBSTITUTED PYRIDINES Abstract
For the first time applied the method of Katritzky for the synthesis of symmetrical 4-aryl-2,6-dicoumarinylpyridines. Shown the prospects of using this method to obtain the unsymmetrical 2-coumarinyl-4,6-disubstitutionpyridines. Obtained previously undescribed 3-(2-(1^-benzo[d][1,2,3]triazole-1-yl)acetyl)coumarin, which is a successful example of environmentally friendly iodine-induced regioselective direct alkylation of azoles via the formation of alkyliodides in situ.
Key words: coumarin, pyridine, benzotriazole, Katritzky synthesis.
