CC BY
10
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ
© Pogrebniak L.V., Kul'gav E.V., Pogrebniak A.V., 2021
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-11-57-62
Принята 20.11.2021 | Accepted 20.11.2021
A NEW MOLECULAR DESCRIPTOR FOR EVALUATING COMPONENT COMPATIBILITY OF PHARMACEUTICAL FORMS
Pogrebniak L.V., Kul'gav E.V., Pogrebniak A.V.
Pyatigorsk Medical Pharmaceutical Institute, Pyatigorsk, Russian Federation
НОВЫЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДЕСКРИПТОР ДЛЯ ОЦЕНКИ СОВМЕСТИМОСТИ КОМПОНЕНТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Погребняк Л.В., Кульгав Е.А., Погребняк А.В.
ФГБОУ ВО «Пятигорский медико-фармацевтический институт», г. Пятигорск, Российская Федерация
Abstract: The chemical diversity of the components of modern dosage forms, the intensity of their pharmacological study and the development of methods for predicting the optimal composition bring to the fore the task of developing new effective molecular descriptors that most fully reflect the physicochemical properties of molecules. At the same time, their creation should not be accompanied by laborious experiments or expensive complex calculations. Based on the analysis of the electronic structure of the model group of excipients, we made an attempt to theoretically substantiate the new molecular descriptor. For this, we set the task of calculating known and introducing new descriptors that characterize the structural features of excipients and allow combining chemically different molecules within a single predictive model. Only this approach can provide a reliable explanation of the phenomenon of technological isosteria (different structures - the same properties) and will allow identifying molecular descriptors, the change of which affects the change in the properties of the dosage form in the required direction. An accurate assessment of the hydrophilicity of molecules is the key to describing their behavior in combined heterogeneous media - the intestinal and gastric walls. Traditional methods of assessment
Аннотация: Химическое многообразие компонентов современных лекарственных форм, интенсивность их фармакологического изучения и развитие методов прогнозирования оптимального состава выдвигают на передний план задачу по разработке новых эффективных молекулярных дескрипторов, наиболее полно отражающих физико-химические свойства молекул. Вместе с тем их создание не должно сопровождаться трудоемким экспериментом или дорогостоящими сложными расчетами. На основе анализа электронного строения модельной группы вспомогательных веществ нами предпринята попытка теоретического обоснования нового молекулярного дескриптора. Для этого нами была поставлена задача по расчету известных и внедрению новых дескрипторов, характеризующих особенности строения вспомогательных веществ и позволяющих объединить химически различные молекулы в рамках одной прогностической модели. Только такой подход может обеспечить надежное объяснение явления технологической изостерии (разные структуры -одинаковые свойства) и позволит выявить молекулярные дескрипторы, изменение которых
Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов
и изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации —--—
(solubility in the "water-octanol" system) are laborious and, in the case of several tens of compounds, involve a separate expensive practical task, often giving results that are difficult to reproduce. Evaluation of the hydrophilicity of materials of polymer nature by this method is impossible. At the same time, the main components of the DF are these polymer structures of varying degrees of complexity. Therefore, the tasks of evaluative forecasting of the mutual influence of polymers - the components of the DF - and selecting of a cost-effective method for determining their optimal composition have a high degree of relevance. Keywords: specific energy of hydration, new molecular descriptor, component compatibility of pharmaceutical forms. сказывается на изменении свойств лекарственной формы в требуемом направлении. Точная оценка гидрофильности молекул является ключевой для описания их поведения в комбинированных неоднородных средах - кожном покрове, кишечной и желудочной стенке. Традиционные методы оценки (растворимость в системе «вода-октанол») трудоемки и в случае уже нескольких десятков соединений представляют собой отдельную дорогостоящую практическую задачу, часто дающую трудно воспроизводимые результаты. Оценка гидрофильности большинства веществ полимерной природы этим способом невозможна. Вместе с тем основными компонентами ЛФ являются как раз полимерные структуры различной степени сложности. Поэтому задачи оценочного прогнозирования взаимного влияния полимеров -компонентов ЛФ и подбор экономически выгодного способа определения её оптимального состава имеют высокую степень актуальности. Ключевые слова: удельная энергия гидратации, новый молекулярный дескриптор, совместимость компонентов лекарственных форм.
REFERENCES [1] Stewart, J. J. P. Optimization of parameters for semiempirical methods. VI: More modifications to the NDDO approximations and re-optimization of parameters // J. Molec. Modeling 19 (2013) 1-32. DOI: 10.1007/s00894-012-1667. [2] Klamt, A., Schüürmann G. COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening en-ergy and its gradient // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1993) 799-805. DOI: 10.1039 / P29930000799. [3] Parr, R.G.; Szentpaly, L.V.; Liu, S. Electrophilicity Index // J.Am.Chem.Soc. (1999), 121, 1922-1924. DOI: 10.1021/ja983494x. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] Stewart, J. J. P. Optimization of parameters for semiempirical methods. VI: More modifications to the NDDO approximations and re-optimization of parameters // J. Molec. Modeling 19 (2013) 1-32. DOI: 10.1007/s00894-012-1667. [2] Klamt, A., Schuurmann G. COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening en-ergy and its gradient // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1993) 799-805. DOI: 10.1039 / P29930000799. [3] Parr, R.G.; Szentpaly, L.V.; Liu, S. Electrophilicity Index // J.Am.Chem.Soc. (1999), 121, 1922-1924. DOI: 10.1021/ja983494x.
Author Contributions. Pogrebniak L.V. — literature review, writing a text; Kul'gav E.A. — data processing; Pogrebniak A.V. — calculation, research concept and design.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest. Pogrebniak L.V. - SPIN ID: 2786-3445; ORCID ID: 0000-0002-7846-0862
Research interests, number of main publications: Study of pharmaceutical forms, more than 20 publications were published, 1 of them in SCOPUS, 5 in the Higher Attestation Commission and 4 in conference proceedings.
Kul'gav E.A. - SPIN ID: 2829-7010; ORCID ID: 0000-0002-9010-3497
Research interests, number of main publications: Study of pharmaceutical forms, more than 15 publications were published, 2 of them in SCOPUS, 5 in the Higher Attestation Commission and 4 in conference proceedings.
Pogrebniak A.V. - SPIN ID: 8017-4255; ORCID ID: 0000-0001-9932-4205
Research interests, number of main publications: molecular modelling, more than 50 publications were published, 1 of them in SCOPUS, 25 in the Higher Attestation Commission and 10 in conference proceedings.
Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов
и изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации —--—
Вклад авторов. Погребняк Л.В. — написание текста, концепция исследования; Кульгав Е.А. — обработка численных данных; Погребняк А.В. — квантово-химические расчеты и молекулярное моделирование. Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Погребняк Л.В. - SPINID: 2786-3445; ORCIDID: 0000-0002-7846-0862
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: изучение лекарственных форм, более 20 публикаций, 1в SCOPUS, 5 в ВАК и 4 в материалах конференций.
Кульгав Е.А. - SPIN ID: 2829-7010; ORCID ID: 0000-0002-9010-3497
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: изучение лекарственных форм, более 15 публикаций, 2 в SCOPUS, 5 в ВАК и 4 в материалах конференций.
Погребняк А.В. - SPIN ID: 8017-4255; ORCID ID: 0000-0001-9932-4205
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: изучение лекарственных форм, более 50 публикаций, 1 в SCOPUS, 25 в ВАК и 10 в материалах конференций.
For citation: Pogrebniak L.V., Kul'gav E.V., Pogrebniak A.V. A NEW MOLECULAR DESCRIPTOR FOR EVALUATING COMPONENT COMPATIBILITY OF PHARMACEUTICAL FORMS // Medical & pharmaceutical journal "Pulse" . 2021. Vol.23. №11. PP. 57-62. Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-11-57-62.
Для цитирования: Погребняк Л.В., Кульгав Е.А., Погребняк А.В. НОВЫЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДЕСКРИПТОР ДЛЯ ОЦЕНКИ СОВМЕСТИМОСТИ КОМПОНЕНТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс" . 2021. Т.23. №11. С. 57-62. Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-11-57-62.
Введение. Число вспомогательных веществ, используемых для изготовления лекарственных форм (ЛФ), достигает нескольких сотен. В настоящей работе изучено более 100 наиболее часто используемых вспомогательных веществ из всех возможных компонентов ЛФ во всех классах функциональности. Охарактеризовано
геометрическое и электронное строение более 200 объектов (в гидратированной и свободной форме). Получены точные физико-химические дескрипторы, описывающие сродство молекул друг к другу: теплоты гидратации, потенциал ионизации, удельная гидратируемость, теплота образования, дипольный момент, энергия высшей занятой молекулярной орбитали, энергия нижней вакантной молекулярной орбитали, индексы реакционной способности и стабильности (химическая жесткость и химический потенциал).
Цель настоящего исследования - введение в практику нового молекулярного дескриптора -удельная энергия гидратации. Его применение для анализа массива молекулярных дескрипторов в том числе методом кластерного анализа (метод ^средних) позволит с высокой степенью достоверности подбирать оптимальные составы лекарственных форм с заданными фармакокинетическими и
фармакодинамическими параметрами.
Материалы и методы. Расчеты геометрического и электронного строения молекул, статистические расчеты, оформление таблиц проводились с использованием: пакета квантово-химических программ «M0PAC2016» (лицензия №13470935a71281425 от 24.03.2021); среды для молекулярного моделирования «Hyperchem 8.09» (лицензия HC80SA-4-1BBF6 от 18.05.2011); «Statistica Basic 10 for Windows» (лицензия 139833-922 от 24.03.2017). Алгоритм полуэмпирического квантово-химического
расчета - PM7 [1].
Изучено геометрическое и электронное строение более 100 молекул - компонентов ЛФ. Все перечисленные молекулы рассчитывались в двух формах:
1. В свободном состоянии (в вакууме), здесь и далее обозначены «(вак.)». Ключевые слова в задании MOPAC2016: PM7, CHARGE=0, GNORM=0.01.
2. В гидратированном состоянии (в воде), здесь и далее обозначены « »). Гидратная оболочка рассчитывалась методом COSMO [2] в составе пакета M0PAC2016. Ключевые слова в задании M0PAC2016: PM7 CHARGE=0 EPS=78.4 GNORM=0.01, где 78.4 - диэлектрическая проницаемость воды в модели C0SM0.
Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов
и изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации —--—
Для анализа взаимного влияния компонентов ЛФ для каждого объекта исследования были рассчитаны и использованы следующие молекулярные дескрипторы для молекул -вспомогательных веществ в составе ЛФ:
1. Дипольный момент - D (Д). Используется для оценки степени полярности молекулы. Дополнительный дескриптор выбора если другие близки по значениям.
2. Потенциал ионизации - Ip (эВ). Энергия необходимая для удаления внешнего электрона. Требуется для расчета химической устойчивости, химического потенциала и глобальной электрофильности.
3. Энергии граничных молекулярных орбиталей - верхней занятой (HOMO, эВ) и
4. Низшей вакантной (LUMO, эВ), требуются для расчета химической устойчивости, химического потенциала и глобальной электрофильности.
5. Химическая устойчивость - (п, эВ). Разница между энергиями низшей вакантной и высшей занятой молекулярных орбиталей. Индекс реакционной способности.
6. Химический потенциал - (ц, эВ). Полусумма энергий HOMO и LUMO. Индекс реакционной способности.
7. Глобальная электрофильность - (wg = /и2/2ц, эВ). Аналог индекса электрофильности функциональных групп применимый к любой молекуле в целом [3].
Результаты и обсуждение. Как на кинетической, так и на динамической стадиях взаимодействия вещество - рецептор большое значение имеют размер молекул и характеристики той части их условной поверхности, которая непосредственно контактирует со средой (гидратируемая поверхность или поверхность, на которой формируется первая гидратная оболочка). Термин «гидратация» употребляется нами вместо более общего «сольватация» из-за того, что в биологических системах имеет место только сольватация водой, т.е. гидратация. Площади ван-дер-ваальсовой и гидратируемой поверхностей различаются как количественно, так и качественно, поскольку при вычислении (сканировании) гидратируемой водой
поверхности межатомные "овраги" значительно сглаживаются. Однозначно доказана связь дескрипторов площади полярной поверхности со степенью всасываемости молекул, преодолением
гематоэнцефалического барьера и адсорбцией молекул при создании лекарственных форм. Целесообразность получения дескрипторов количественного взаимодействия компонентов лекарственных форм с водой обоснована по следующим причинам: предшествующим стадиям всасывания и распределения действующего вещества в организме является процесс гидратации, вне зависимости от дальнейшего пути молекулы; взаимодействию активного вещества с биологической мишенью предшествует стадия частичной или полной дегидратации, которая равна по абсолютной величине и противоположна по знаку процессу гидратации; при конструировании лекарств и особенно состава лекарственных форм, как правило, исходят из допущения о неизменности химической структуры основных и вспомогательных веществ на всех стадиях его всасывания, распределения и транспорта до биологической мишени; первая фаза взаимодействия с мишенью реализуется за счет образования гидратного комплекса; при формировании гидратной оболочки молекула воды может являться как донором, так и акцептором протона; это позволяет оценивать все типы компонентов лекарственных форм по их способности к образованию гидратных комплексов с водой, как стандартным соединением; роль воды как "универсального биологического растворителя" общеизвестна, поэтому классификация компонентов
лекарственных форм по способности связывать воду представляет значительный интерес; теплота образования комплексов с водой значительно зависит от числа и вида заместителей, находящихся в составе молекулы вспомогательного вещества. На наш взгляд использование точных квантово-механических методов целесообразно для пополнения общей библиотеки дескрипторов параметрами и энергиями связывания воды и вспомогательных веществ. Подобный материал будет особенно полезен для быстрой и наглядной оценки энергии взаимодействия по структурной формуле; для использования в анализе КССА; методах суперпозиции; распознавания образов; прогнозу оптимального состава лекарственных форм. Не менее важной является перспектива их применения для быстрого преобразования структуры вспомогательных веществ после
Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов
и изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации —--—
первичного скрининга (например, при низкой биодоступности можно формировать
рекомендации по замене имеющегося вспомогательного вещества на более или менее гидрофильную). Расчет с оптимизацией геометрии по всем независимым координатам проводился с использованием
полуэмпирического приближения MNDO в параметризации РМ7. Стартовая геометрия для квантово-химического расчета задавалась путем оптимизации исходной молекулы методом молекулярной механики в силовом поле ММР2, в том числе, хорошо описывающем геометрию комплексов с водородными связями, если они
заданы в явном виде. Ограничения по симметрии при расчетах комплексов с ВС не накладывались, как неочевидные. Нами изучены вспомогательные вещества, являющиеся как акцепторами, так и донорами протона при формировании водородной связи с одной или несколькими молекулами воды. Модельные соединения вспомогательных веществ представляют собой молекулы небольшого размера, наиболее часто встречающиеся в составе лекарственных форм, при этом нами использовалась технологическая классификация. Результаты расчетов показаны в таблице 1.
Таблица 1
Молекулярные дескрипторы вспомогательных веществ.
Molecular descriptors of auxiliary substances.
№ D Ip HOMO LUMO (n) (Р) Wg
1 2 3 4 5 б 7
Твин-80 TWIN-80 S.19 9.ббЗ -9.ббЗ 0.бб5 10.328 5.1б4 1.291
Полиэтиленгликоль Polyethylene glycol 1.бб 10.419 -10.419 1.817 12.23б б.118 1.529
Полиэтиленгликоль Polyethylene glycol 2.51 10.451 -10.451 1.424 11.875 5.9375 1.484
Олеиновый спирт Oleic alcohol 1.77 10.532 -10.533 2.84б 13.379 б.б895 1.б72
Олеиновый спирт Oleic alcohol 2.35 10.773 -10.774 2.721 13.495 б.7475 1.б87
Силиконовое масло Silicone oil 2.07 9.554 -9.555 0.SSS 10.443 5.2215 1.305
Полиэтиленоксид Polyethylene oxide 1.2S 9.924 -9.925 1.2б2 11.187 5.5935 1.398
Олеиновая кислота Oleic acid 2.0S 9.б08 -9.б08 0.925 10.533 5.2бб5 1.317
Глицерин Glycerine 3.2S 10.б40 -10.б40 2.153 12.793 б.39б5 1.599
Вода Aqua 2.12 12.115 -12.11б 4.049 1б.1б5 8.0825 2.021
Пропиленгликоль Propylene glycol 2.57 10.445 -10.44б 2.4б0 12.90б б.45З 1.613
Изопропилмиристат Isopropylmiristat 2.42 10.593 -10.593 1.229 11.822 5.911 1.478
Диоктилциклогексан Dioctylcyclohexane 0.12 10.508 -10.508 3.815 14.323 7.1б15 1.790
Диметилдиоктилфталат Dimethyldioctyl phthalate 3.S9 10.321 -10.321 -0.909 9.412 4.70б 1.177
Дибутиладипинат Dibutaladipate 0.01 10.704 -10.704 1.079 11.783 5.8915 1.473
Диалкилфталат Dialkyl phthalate O.SS 10.35б -10.35б -0.787 9.5б9 4.7845 1.196
Триглицерид капроновой кислоты Caproic acid triglyceride 5.0S 10.597 -10.597 0.809 11.40б 5.703 1.426
Тридекановая кислота Tridecanoic acid 2.27 10.919 -10.919 0.934 11.853 5.92б5 1.482
Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов
и изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации —--—
№ D IP HOMO LUMO (n) (Р) Wg
1 2 3 4 5 б 7
Транскутол Transcutol 1.78 9.943 -9.944 1.б32 11.57б 5.788 1.447
Токоферол Tocopherol 2.б2 8.074 -8.074 0.395 8.4б9 4.2345 1.059
Стеариновая кислота Stearic acid 2.27 10.802 -10.802 0.933 11.735 5.8б75 1.4б7
Сорбетан Sorbetan 2.88 10.181 -10.182 1.82б 12.008 б.004 1.501
Сквален Squalene 1.1б 9.024 -9.025 1.312 10.337 5.1б85 1.292
Пальмитиновая кислота Palmitic acid 2.27 10.844 -10.844 0.933 11.777 5.8885 1.472
Олеиновая кислота Oleic acid 2.02 9.б95 -9.б95 0.953 10.б48 5.324 1.331
Миристиновая кислота Myristic acid 2.2б 10.893 -10.893 0.934 11.827 5.9135 1.478
Мочевина Urea 4.32 10.314 -10.314 1.б31 11.945 5.9725 1.493
Ментол Menthol 1.79 10.220 -10.220 2.944 13.1б4 б.582 1.б4б
Лимонен Limonen 0.90 9.178 -9.178 1.237 10.415 5.2075 1.302
Лауриллактат Lauryl lactate 4.38 10.441 -10.442 0.822 11.2б4 5.б32 1.408
Лауриновая кислота Lauric acid 2.2б 10.944 -10.945 0.934 11.879 5.9395 1.485
Ланолин Lanolin 2.48 10.б17 -10.б18 1.192 11.81 5.905 1.47б
Изосорбитол Isosorbitol 1.б4 10.483 -10.484 1.б4б 12.13 б.0б5 1.51б
Пирролидон Pyrrolidone 4.10 9.203 -9.203 1.421 10.б24 5.312 1.328
Додеканол Dodecanol 1.77 10.532 -10.532 2.847 13.379 б.б895 1.б72
Диметилсульфоксид Dimethylsulfoxide 4.б1 8.б19 -8.б20 1.330 9.95 4.975 1.244
Диметилформамид Dimethylformamide 4.31 9.337 -9.338 1.308 10.б4б 5.323 1.331
Цетилпальмитат Cetyl palmitate 2.48 10.б17 -10.б18 1.192 11.81 5.905 1.47б
Выводы. По результатам теоретического анализа определены составы ЛФ, рекомендованные для экспериментального изучения.
Экспериментальные характеристики полученных в прогнозе лекарственных форм предварительно,
на качественном уровне, показали высокую эффективность предлагаемого дескриптора -теплоты удельной гидратации для прогнозирования оптимального состава трансдермальных лекарственных форм.
Corresponding Author: Погребняк Андрей Владимирович — доктор химических наук, профессор кафедры неорганической, физической и коллоидной химии, ФГБОУ ВО «Пятигорский медико-фармацевтический институт», г. Пятигорск
E-mail: pspa2010@yandex.ru
Ответственный за переписку: Pogrebnyak Andrey Vladimirovich - Professor of the Department of Inorganic, Physical and Colloidal Chemistry, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute, Pyatigorsk, Russian Federation
E-mail: pspa2010@yandex.ru
Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов
и изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации —--—
