CC BY
36
642 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(7)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-642-647
Original investigations
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
УДК 616.379-008.64-02:616-018.74]-055.1-07
Хрипун И.А., Моргунов М.Н., Воробьев С.В., Белоусов И.И., Коган М.И.
НОВЫЙ КРИТЕРИЙ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У МУЖЧИН
ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, 344022 , Ростов-на-Дону
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) является пусковым механизмом сосудистых осложнений при многих заболеваниях, в том числе при сахарном диабете. Существующие на сегодняшний день методики выявления ЭД в полной мере не отвечают требованиям ранней диагностики процесса. Нами обследовано 168 мужчин с сахарным диабетом 2-го типа. ЭД изучена методом ультразвукового исследования артериальной вазореактивности плечевой артерии и определения биохимических маркеров ЭД. На основании теста с реактивной гиперемией пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия или отсутствия ЭД. Установлено, что пациенты, отвечающие стандарту нормы эндотелийзависимой вазодилатации, в ответ на тест с реактивной гиперемией в 23,2% случаев имеют полиморфизм с.582+353 379del гена эндотелиальной синтазы оксида азота. При этом доказано, что время наступления максимальной вазодилатации увеличено в среднем на 33,3% в сравнении с таковым у мужчин, не имеющих указанного полиморфизма. Замедление максимальной реакции эндотелийзависимой вазодилатации ассоциируется с повышением уровня протеомных маркеров ЭД, в том числе молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (на 27%) и молекул межклеточной адгезии 1-го типа (на 22,9%). Таким образом, впервые показано, что время наступления максимальной вазодилатации является более ранним диагностическим признаком ЭД, чем разность диаметров плечевой артерии в ходе теста с реактивной гиперемией, выраженная в процентах.
К л ю ч е в ы е с л о в а: эндотелиальная дисфункция; сахарный диабет; эндотелийзависимая вазодилатация; время наступления максимальной вазодилатации; маркеры эндотелиальной дисфункции; полиморфизм с.582+353_379del гена эндотелиальной синтазы оксида азота.
Для цитирования: Хрипун И.А., Моргунов М.Н., Воробьев С.В., Белоусов И.И., Коган М.И. Новый критерий ранней диагностики эндотелиальной дисфункции у мужчин. Клин. мед. 2017; 95 (7): 642—647. DOI http: //dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-642-647
Для корреспонденции: Хрипун Ирина Алексеевна — канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии с курсом детской эндокринологии; e-mail: [email protected]
Khripun I.A., Morgunov M.N., Vorobyev S.V., Belousov I.I., Kogan M.I. A NEW EARLY DIAGNOSTIC CRITERION FOR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN MEN
Rostov State Medical University,344022 Rostov-on-Don, Russia
Endothelial dysfunction (ED) triggers vascular complications in many diseases, including diabetes mellitus. Currently existing methods for detection of ED do not ensure early diagnostics of the pathological process. We examined 168 men with type 2 diabetes mellitus. ED was studied by ultrasound assessment of arterial vasoreactivity of the brachial artery and determination of biochemical ED markers. Based on manifestations of reactive hyperemia, the patients were divided into groups according to the presence or absence of ED. It was shown that 23.2%of the patients exhibiting normal endothelium-dependent vasodilation in response to the reactive hyperemia test had s.582 + 353_379del polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene. We also demonstrated that the time till maximum vasodilatation in these patients was 33.3% longer, on the average, than in men who did not have such polymorphism. The slowdown of the maximum response of endothelium-dependent vasodilation was associated with increased levels of ED proteomic markers VCAM-1 and ICAM-1 in 27% and 22.9% of the cases respectively. Thus, we showed for the first time that the time till maximum vasodilation is a more reliable marker of ED than the difference between the diameters of the brachial artery during reactive hyperemia test expressed in percentage.
Keywords: endothelial dysfunction; diabetes mellitus; endothelium-dependent vasodilation; the time until the maximum vasodilation; markers of endothelial dysfunction; s.582 + 353_379del polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene.
For citation: Khripun I.A., Morgunov M.N., Vorobyev S.V., Belousov I.I., Kogan M.I. A new early diagnostic criterion for endothelial dysfunction in men. Klin. med. 2017; 95 (7): 642—647. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-642-647
For correspondence: Irina A.Khripun - MD, PhD, ass. prof., Dpt. Endocrinology with the course of Pediatric Endocrinology, Rostov State Medical University, 344022 Rostov-on-Don; e-mail: [email protected] Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowlegments. The work is supported bu Russian scientific Foundation grant N 14-25-00052.
Received 01.06.16 Accepted 21.06.16
На сегодняшний день 415 млн человек в мире страдают сахарным диабетом (СД), от которого каждые 6 с умирает 1 больной. По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2015 г. Россия находилась на 5-м месте в мире по распространенности СД, насчитывая 12,1 млн взрослых больных [1].
Гипергликемия запускает формирование эндотелиальной дисфункции (ЭД), которая является пусковым механизмом в развитии сосудистых осложнений СД и появляется задолго до их манифестации [2, 3]. Считается, что в основе развития ЭД лежит нарушение секреторной активности клеток эндотелия [3, 4]. Уста-
Клиническая медицина. 2017; 95(7)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-642-647
Оригинальные исследования
новлено, что эндотелиоциты вырабатывают множество биологически активных веществ, в том числе молекулы межклеточной адгезии 1-го типа (1САМ-1) и молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (УСАМ-1), резистин, эндотелин, селектины, кадгерин и многие другие, которые взаимодействуют с гладкомышечны-ми клетками сосудов и клетками крови и способствуют регуляции кровотока во всех органах посредством расширения или сужения сосудов, а также роста глад-комышечных клеток [5, 6]. Некоторые молекулы могут быть использованы в качестве ранних маркеров и прогностических критериев сердечно-сосудистых поражений [7, 8], однако применение их в клинической практике в силу ряда причин пока затруднено [9].
Представление о функции эндотелия невозможно без изучения активности оксида азота (N0), который не только является мощнейшим вазодилататором, но вместе с тем оказывает антиагрегантное, противосвер-тывающее, противовоспалительное и антипролифера-тивное действие [4, 10—12]. Синтез N0 происходит при участии фермента N0-синтазы, которая в эндотелио-цитах представлена эндотелиальной N0-синтазой 3-го типа (eN0S3) [13]. Именно ее активность определяет функциональную полноценность эндотелия и контролирует тонус сосудов в ответ на стимуляцию. В связи с тем что N0-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее уязвимой [14, 15], важнейшее клиническое значение приобретает оценка скорости и количества синтеза N0 в эндотелии сосудов, определяющихся активностью фермента eN0S3, которая может быть изучена лабораторно. Таким образом, снижение концентрации N0, а также уменьшение активности eN0S3 являются одними из первых сигналов неблагополучия эндотелия, появляющихся задолго до клинических проявлений сосудистых поражений [9, 10, 13, 16, 17]. Установлено, что регуляция активности фермента eN0S3 находится под контролем генетических факторов. Известно 4 полиморфных маркера гена eNOS3, наименее изученным из которых является делеция 27 пары нуклеотидов в 4 интроне некодирующей области гена eNOS3. Имеются данные о связи полиморфизма с.582+353_379del в гене eNOS3 с развитием артериальной гипертензии и атеросклероза в популяции [18], однако влияние указанного генотипа на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД не изучено.
Также нужно отметить, что важной составляющей оценки функции эндотелия являются инструментальные исследования, в том числе допплерографические исследования плечевых артерий (ПА) с выполнением функциональных проб [19—21]. Наиболее распространенной из них является проба с реактивной гиперемией, суть которой заключается в определении изменения диаметра ПА в ответ на ее кратковременную компрессию при помощи манжеты. Поскольку расширение ПА после пережатия обусловлено выделением эндотелием N0, такое исследование отражает N0-синтетическую
функцию эндотелия и ассоциируется с результатами лабораторных исследований. Нормальным значением эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) ПА в ответ на пробу с реактивной гиперемией является 10%, а снижение этого показателя свидетельствует о наличии ЭД [7, 15, 22]. Будучи неинвазивным и общедоступным, это исследование незаменимо в оценке сосудодвигатель-ной функции эндотелия для клинической практики. На сегодняшний день нет работ, в которых бы был показан более ранний диагностический критерий ЭД, чем изменение диаметра ПА в ходе пробы с реактивной гиперемией. Таким образом, необходимость максимально ранней диагностики ЭД у больных СД обусловливает целесообразность поиска новых диагностических критериев, приемлемых для широкого использования в клинической практике.
Цель настоящего исследования — поиск как можно более ранних биохимических и инструментальных маркеров ЭД у мужчин с СД 2-го типа.
Материал и методы
Нами обследовано 168 мужчин в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 53±6,4 года) с СД 2-го типа. Все пациенты до начала процедур исследования подписали форму информированного согласия, одобренную локальным этическим комитетом Ростовского государственного медицинского университета.
В основу разделения пациентов на 2 группы положены результаты ультразвуковой диагностики ЭД по методике D. Celermajer (1994), устанавливающей наличие или отсутствие ЭД по данным ЭЗВД.
В 1-ю группу включено 56 мужчин с ЭЗВД ПА менее 10%, что отражает наличие ЭД, во 2-ю — 112 пациентов с ЭЗВД ПА более 10%, что, согласно результатам теста с реактивной гиперемией [22], расценивается как нормальная функция эндотелия. Далее пациенты 2-й группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия у них полиморфизма a582+353_379del в гене eNOS3. В подгруппу А вошли 86 мужчин с СД 2-го типа и отсутствием полиморфизма в гене eNOS3 — генотип N/N, в подгруппу Б —26 пациентов с СД 2-го типа и наличием делеции 27 пары нуклеотидов в 4 интроне некодирующей области гена eNOS (с.582+353_379 del) —генотип N/del. При обследовании не выявлено больных с гомозиготным генотипом (del/del).
Проводили клиническое обследование больных и производили забор крови утром натощак после 12-часового голодания. Биохимические и генетические исследования выполняли с использованием свежей сыворотки крови, для проведения иммуноферментных исследований кровь центрифугировали и сыворотку замораживали при температуре -20oC. Для оценки секреторной функции эндотелия нами изучены показатели NO, eNOS3, ICAM-1, VCAM-1, p-селектина, e-селектина, резистина, остеопротегерина при помощи лабораторных наборов для иммуноферментного анали-
за eBioscience (Австрия). Определение содержания NO в сыворотке крови осуществляли расчетным методом путем вычисления разности нитритов (NO2) и нитратов (NO3) как продуктов метаболизма NO в соответствии с рекомендациями производителя.
Вместе с тем у пациентов 2-й группы проводили мо-лекулярно-генетическое исследование на наличие де-леции 27 пары нуклеотидов в 4 интроне некодирующей области гена eNOS (с.582+353_379 del). С целью изучения полиморфизма гена eNOS3 геномную ДНК выделяли из 2 мл венозной крови с помощью набора QIAamp DNA Midi Kit (Qiagen). Полимеразную цепную реакцию проводили в амплификаторе Biometra (BIOMETRA) c использованием набора NOS3 (ООО «Центр молекулярной генетики», Москва) для определения полиморфизма с.582+353_379 del в гене eNOS3.
Ультразвуковое исследование ПА у пациентов 1-й и 2-й групп осуществляли с помощью теста реактивной гиперемии и пробы с сублингвальным приемом нитроглицерина. Для получения изображения ПА и измерения ее диаметра использовали ультразвуковую систему Philips HD 11, оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой (частота 7 МГц). На верхнюю треть плеча надевали манжету с давлением, на 40 мм рт.ст. превышающим систолическое артериальное давление (АД) в ПА. Компрессию сохраняли в течение 5 мин, затем резко снижали давление в манжете, вызывали быструю декомпрессию, что приводило к увеличению кровотока и изменению диаметра ПА. В режиме двухмерного звукового сканирования фиксировали изменения диаметра ПА в ответ на увеличивающийся поток крови при проведении пробы с реактивной гиперемией (ЭЗВД) и в ответ на сублингвальный прием 500 мкг нитроглицерина (эндотелийнезависимая вазо-дилатация). ЭЗВД как характеристику эндотелийзави-симого ответа рассчитывали как отношение изменения диаметра ПА в течение реактивной гиперемии к диа-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(7) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-642-647
Original investigations
метру артерии в покое, выраженному в процентах от исходного диаметра. Помимо стандартной оценки диаметра ПА в ходе теста с реактивной гиперемией, оценивали время наступления максимальной вазодилатации ПА [23]. Так, в ходе исследования диаметр ПА измеряли 10 раз: исходно, через 15 и 30 с, 1 мин и 1 мин 30 с, 2, 3, 4, 5 и 10 мин после декомпрессии. Кроме этого, инструментальное исследование включало доппле-рографию сонных артерий с оценкой толщины комплекса интима-медиа(КИМ).
Все переменные были проверены на нормальность распределения по критерию Колмогорова—Смирнова. Непараметрические данные анализировали при помощи ^-критерия Манна — Уитни для двух независимых групп. Непараметрические данные представлены в виде медиан, нижнего и верхнего квартилей — Me [LQ; UQ], а параметрические данные — в виде среднего и стандартного отклонения (M±m). Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 11.0. Результаты считали статистически достоверными прир < 0,05.
Результаты и обсуждение
Сравнительный анализ не выявил статистически значимых различий в группах систолического и диа-столического АД, частоты сердечных сокращений и индекса массы тела пациентов. Достоверным было лишь различие по возрасту пациентов, который в 1-й группе составил в среднем 55,5±6,3 года, а во 2-й — 51,7±6,7 года. Статистически значимого различия длительности течения СД 2-го типа между группами (1-я группа — 8,2±6,4 года, 2-я группа — 5,8±3,8 года) не установлено. Таким образом, группы были сопоставимы по всем оцениваемым показателям, кроме возраста пациентов. Результаты сравнительной оценки показателей функции эндотелия в зависимости от результатов теста с реактивной гиперемией представлены в табл. 1.
Та блица 1
Показатели функции эндотелия у пациентов в зависимости от результатов теста с реактивной гиперемией, Me ^О; UQ]
Показатели 1-я группа (ЭЗВД менее 10%) 2-я группа (ЭЗВД более 10%) Р
Показатели сосудодвигательной функции эндотелия
Базальный диаметр ПА, мм 4,6 [4,2; 5,0] 4,6 [4,2; 5,0] 0,66
Максимальный диаметр ПА при ЭЗВД, мм 4,9 [4,6; 5,3] 5,2 [4,9; 5,6] 0,008
ЭЗВД ПА в ходе пробы, % 7,3 [4,3; 8,6] 13,6 [11,7; 16,7] 0,0001
Время наступления максимальной вазодилатации ПА, с 90,0 [75,0; 180,0] 90,0 [60,0; 120,0] 0,06
Показатели секреторной функции эндотелия
NO 123,0 [78,5; 176,8] 166,0 [126,1; 222,4] 0,02
Эндотелиальная NO-синтаза 169,7 [72,5; 228,0] 148,3 [108,7; 194,5] 0,85
VCAM-1 882,0 [660,5; 1352,2] 597,5 [506,0; 907,0] 0,0002
ICAM-1 415,4 [232,4; 568,5] 383,8 [295,9; 462,3] 0,54
Остеопротегерин 5,1 [3,2; 6,6] 3,1 [1,5; 5,4] 0,004
Резистин 5,6 [4,4; 6,6] 3,7 [3,6; 5,3] 0,002
Клиническая медицина. 2017; 95(7)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-642-647
Оригинальные исследования
Как оказалось, базальный диаметр ПА у пациентов 1-й и 2-й групп не различался, однако достоверным было различие по максимальному диаметру ПА и показателю ЭЗВД ПА в ходе пробы с реактивной гиперемией. Так, значение ЭЗВД ПА во 2-й группе составляло 13,6 [11,7; 16,7] %, а в 1-й группе — 7,3 [4,3; 8,6] % (р = 0,0001). Для получения дополнительной информации о функции эндотелия мы анализировали время наступления максимальной вазодилатации ПА после декомпрессии [24]. При сравнении времени наступления максимальной вазодилатации ПА медиана показателя в группах не различалась (р = 0,06), однако значения нижнего и верхнего квартилей в 1-й группе были выше, чем во 2-й. При проведении допплерографического исследования сонных артерий выявлено достоверное (р = 0,02) увеличение толщины КИМ у пациентов 1-й группы — 1,0 [0,9; 1,1] мм — по сравнению с таковой во 2-й группе — 0,9 [0,7; 1,1] мм.
Анализ биохимических показателей функции эндотелия выявил увеличение содержания еNOS3 (р = 0,85) и статистически значимое снижение концентрации NO (р = 0,02) у пациентов 1-й группы по сравнению с показателями во 2-й группе, что подтверждает ослабление секреции NO у пациентов с нарушением ЭЗВД ПА.
Кроме того, в 1-й группе выявлено повышение концентрации молекул — маркеров ЭД: VCAM-1 — на 47% (р = 0,0002), ICAM-1 — на 8% (р = 0,54), остеопроте-герина — на 64% (р = 0,004), резистина — на 51% (р = 0,002). Выявленные биохимические изменения отражают глубокие нарушения секреторной функции эндотелия, что характеризует выраженность ЭД.
Таким образом, биохимические и инструментальные исследования четко показали наличие ЭД у пациентов 1-й группы, однако вызывал сомнения тот факт, что пациенты со схожей длительностью СД 2-го типа по данным теста с реактивной гиперемией не имели ЭД. Именно поэтому нами был проведен в дальнейшем углубленный анализ пациентов 2-й группы.
Известно, что активность фермента eNOS3 обусловлена рядом факторов, в том числе и генетическим [24].
Ранее нами было показано, что наличие делеции 27 пары нуклеотидов в 4 интроне некодирующей области гена eNOS3 способствует ухудшению функции эндотелия при СД 2-го типа [25]. В связи с этим пациенты 2-й группы были разделены по принципу наличия или отсутствия полиморфизма a582+353_379del в гене eNOS3 на 2 подгруппы — А и Б, сопоставимые по возрасту, показателям систолического и диастолического АД, индексу массы тела и длительности СД 2-го типа.
Результаты сравнительного анализа биохимических и ультразвуковых показателей в подгруппах представлены в табл. 2. Различий толщины КИМ в подгруппах не выявлено. Базальный диаметр ПА в подгруппах был сопоставим (р = 0,3), а максимальный диаметр ПА при ЭЗВД был достоверно (р = 0,02) больше в подгруппе А по сравнению с подгруппой Б. Несмотря на это, различие выраженности ЭЗВД ПА в ходе пробы с реактивной гиперемией в подгруппах не было достоверным (р = 0,2). Таким образом, результаты стандартного теста с реактивной гиперемией не позволили в нашем исследовании найти различий выраженности нарушений сосудодвигательной функции эндотелия. Именно поэтому мы проанализировали время наступления максимальной вазодилатации у пациентов двух подгрупп. Оказалось, что у пациентов, имеющих полиморфизм a582+353_379del в гене eNOS3, время наступления максимальной вазодилатации ПА было достоверно (р = 0,0001) больше — 120,0 [90,0; 180,0] с, чем у пациентов с генотипом N/N — 90,0 [60,0; 90,0] с.
Исходя из этого, можно заключить, что степень ва-зодилатации ПА в ходе пробы с реактивной гиперемией не в полной мере отражает проявления ЭД. Таким образом, можно сделать вывод о замедлении наступления ЭЗВД у пациентов подгруппы Б по сравнению с подгруппой А. Выявленные различия скорости ответа эндотелия продиктовали нам необходимость анализа биохимических показателей ЭД в подгруппах.
Концентрация NO в подгруппах практически не различалась, а содержание eNOS3 было несколько больше в подгруппе А, однако различие не было статистически
Та блица 2
Показатели функции эндотелия у пациентов с нормальным результатом теста с реактивной гиперемией (2-я группа) в зависимости от наличия или отсутствия полиморфизма гена eNOS3, Me ^О; UQ]
Показатели Подгруппа А (генотип N/N) Подгруппа Б (генотип N/del) Р
Показатели сосудодвигательной функции эндотелия
Базальный диаметр ПА, мм 4,7 [4,2; 5,0] 4,5 [4,3; 4,8] 0,3
Максимальный диаметр ПА при ЭЗВД, мм 5,3 [4,9; 5,6] 5,0 [4,8; 5,3] 0,02
ЭЗВД ПА в ходе пробы, % 13,9 [11,9; 17,0] 13,0 [11,4; 15,9] 0,2
Время наступления максимальной вазодилатации ПА, с 90,0 [60,0; 90,0] 120,0 [90,0; 180,0] 0,0001
Показатели секреторной функции эндотелия
NO 165,3 [133,1; 284,5] 166,1 [119,0; 173,9] 0,1
Эндотелиальная NO-синтаза 152,0 [110,1; 195,1] 135,7 [59,7; 191,7] 0,13
VCAM-1 590,0 [450,5; 862,0] 752,5 [512,5; 1170,5] 0,03
ICAM-1 367,1 [282,0; 415,8] 451,4 [360,1; 488,8] 0,02
значимым. Вместе с тем получены достоверные различия в отношении маркеров ЭД VCAM-1 и ICAM-1, концентрация которых у пациентов подгруппы Б по сравнению с подгруппой А была повышена (на 27 и 22,9% соответственно).
Это свидетельствует о наличии ЭД у пациентов подгруппы Б, что в сочетании с замедлением сосудистой реакции вазодилатации может быть расценено как комплекс ранних нарушений, предшествующих появлению стандартных критериев ЭЗВД ПА.
В последнее десятилетие многие научные исследования были посвящены изучению ЭД у различных когорт больных — пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, СД, андрогенным дефицитом [4, 16, 26, 27]. Несмотря на техническую возможность изучения функции эндотелия и общеизвестный факт о необходимости ранней диагностики ЭД, в широкую клиническую практику эти исследования до сих пор не вошли [9]. Большинство авторов рассматривают оценку ЭЗВД ПА в ходе теста с реактивной гиперемией как наиболее применимую в клинической практике методику [19]. Вместе с тем результаты нашего исследования показывают важность определения такого показателя, как время наступления максимальной ва-зодилатации в ходе пробы с реактивной гиперемией, а также то, что увеличение времени развития ЭЗВД ПА является более ранним диагностическим критерием ЭД, чем общепринятый в настоящее время параметр вазодилатации ПА.
Заключение
Скорость развития вазодилатации плечевой артерии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа изменяется раньше, чем разность диаметров плечевой артерии в ходе теста с реактивной гиперемией, что позволяет отнести время наступления максимальной вазодила-тации к наиболее ранним диагностическим критериям эндотелиальной дисфункции.
Увеличенное содержание в сыворотке крови про-теомных маркеров эндотелиальной дисфункции может быть самостоятельным диагностическим критерием дисфункции эндотелия на начальных этапах ее формирования, когда стандартный тест с реактивной гиперемией еще не позволяет выявить нарушений сосудодви-гательной функции эндотелия.
У больных сахарным диабетом 2-го типа с наличием полиморфизма a582+353_379del в гене эндотелиаль-ной синтазы оксида азота наряду с повышением концентрации маркеров воспаления, в том числе молекул межклеточной адгезии 1-го типа и молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа, увеличено время развития эндотелий-зависимой вазодилатации сосудов, что следует считать одним из начальных механизмов формирования эндотелиальной дисфункции.
Новый критерий диагностики эндотелиальной дисфункции целесообразно изучать и при других поражениях сердечно-сосудистой системы с тем, чтобы
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(7) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-642-647
Original investigations
принять или исключить его универсальность, а также
исследовать особенности при различных состояниях.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда в рамках гранта № 14-2500052.
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes Atlas. 7-th edition. 2015. Available from: www.idf.org/ diabetesatlas/7e/
2. Аникеева Т.П., Волчанский Е.И. Значение эндотелиальной дисфункции в ранней диагностике диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа. Медицинский Вестник Северного Кавказа. 2013; 8 (2): 22—6.
3. Polovina M.M., Potpara T.S. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders. Postgrad. Med. 2014; 126 (2): 38—53.
4. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2003; 23: 168—75.
5. Flammer A.J., Luscher T.F. Three decades of endothelium research: from the detection of nitric oxide to the everyday implementation of endothelial function measurements in cardiovascular diseases. Swiss. Med. Wkly. 2010; 140: 13 122.
6. Ярек-Мартынова И.Р., Шестакова М.В. Сахарный диабет и эндо-телиальная дисфункция. Сахарный диабет. 2004; 2: 48—52.
7. Руководство по кардиологии в четырех томах. Том 2: Методы диагностики сердечно-сосудистых заболеваний / Под ред. Е.И. Чазова. М.: Практика; 2014.
8. Ruggiero D., Paolillo S., Ratta G.D., Mariniello A., Formisano T., Pellegrino A.M., Filardi P.P. Endothelial function as a marker of pre-clinical atherosclerosis: assessment techniques and clinical implications. Monaldi Arch. Chest. Dis. 2013; 80 (3): 106—10.
9. Хрипун И.А., Гусова З.Р., Ибишев Х.С., Султанмурадова А.С., Воробьев С.В., Коган М.И. Эндотелиальная дисфункция у мужчин — взгляд клинициста (обзор литературы). Бюллетень сибирской медицины. 2014; 4: 19—22.
10. Capellini V.K., Celotto A.C., Baldo C.F., Olivon V.C., Viaro F., Rodrigues A.J., Evora P.R. Diabetes and vascular disease: basic concepts of nitric oxide physiology, endothelial dysfunction, oxidative stress and therapeutic possibilities. Curr. Vasc. Pharmacol. 2010; 8 (4): 526—44.
11. Tousoulis D., Kampoli A.M., Tentolouris C., Papageorgiou N., Stefanadis C. The role of nitric oxide on endothelial function. Curr. Vasc. Pharmacol. 2012; 10 (1): 4—18.
12. Kampoli A.M., Tousoulis D., Tentolouris C., Stefanadis C. Novel agents targeting nitric oxide. Curr. Vasc. Pharmacol. 2012; 10 (1): 61—76.
13. Forstermann U., Sessa W.C..Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur. Heart J. 2012; 33 (7): 829—37, 837a—837d.
14. Sverdlov A.L., Ngo D.T., Chan W.P., Chirkov Y.Y., Horowitz J.D. Aging of the nitric oxide system: are we as old as our NO? J. Am. Heart Assoc. 2014; 3 (4): e000973.
15. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М.: МИА; 2006.
16. Tousoulis D., Kampoli A.M., Stefanadis C. Diabetes mellitus and vascular endothelial dysfunction: current perspectives. Curr. Vasc. Pharmacol. 2012; 10 (1): 19—32.
17. Howangyin K.Y., Silvestre J.S. Diabetes mellitus and ischemic diseases: molecular mechanisms of vascular repair dysfunction. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2014; 34 (6): 1126—35.
18. Vecoli C. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in cardiovascular disease. Vitam Horm. 2014; 96: 387—406.
19. Flammer A.J., Anderson T., Celermajer D.S., Creager M.A., Deanfield J., Ganz P., Hamburg N.M., Luscher T.F., Shechter M., Taddei S., Vita J.A., Lerman A. The assessment of endothelial function: from research into clinical practice. Circulation. 2012; 126 (6): 753—67.
20. Charakida M., Masi S., Luscher T.F., Kastelein J.J., Deanfield J.E. Assessment of atherosclerosis: the role of flow-mediated dilatation. Eur. Heart J. 2010; 31: 2854—61.
21. Harris R.A., Nishiyama S.K., Wray D.W., Richardson R.S. Ultrasound assessment of flow-mediated dilation. Hypertension. 2010; 55: 1075—85.
Клиническая медицина. 2017; 95(7)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-642-647
Оригинальные исследования
22. Arrebola-Moreno A.L., Laclaustra M., Kaski J.C. Noninvasive assessment of endothelial function in clinical practice. Rev. Esp. Cardiol. 2012; 65 (1): 80—90.
23. Хрипун И.А, Моргунов М.Н., Воробьев С.В., Коган М.И., Не-ласов Н.Ю., Белоусов И.И., Дзантиева Е.О., Ибишев Х.С., Яро-шенко О.В. Способ отбора пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группу риска по развитию эндотелиальной дисфункции. Заявка на патент регистрационный номер 2015140824 от 24.09.2015.
24. Oliveira-Paula G.H., Lacchini R., Tanus-Santos J.E. Endothelial nitric oxide synthase: From biochemistry and gene structure to clinical implications of NOS3 polymorphisms. Gene. 2016; 10: 584—99.
25. Хрипун И.А., Воробьев С.В., Моргунов М.Н., Белоусов И.И., Дзантиева Е.О., Гусова З.Р., Ибишев Х.С., Коган М.И. Генетические аспекты формирования нарушения функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2015; 10 (4): 339—43.
26. Хрипун И.А., Воробьев С.В., Коган М.И. Взаимосвязь полиморфизма гена рецептора андрогенов и функции эндотелия у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2015; 18 (4): 35—40.
27. Хрипун И.А., Воробьев С.В., Пузырева В.П., Харитонова М.В., Белоусов И.И., Коган М.И. Дисфункция эндотелия, как следствие андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. Современные проблемы науки и образования. 2015; 6: 220.
REFERENCES
1. IDF Diabetes Atlas. 7-th edition. 2015. Available from: www.idf.org/ diabetesatlas/7e/
2. Anikeeva T.P., Volchanskiy E.I. The importance of endothelial dysfunction in early diagnosis of diabetic nephropathy in children and adolescents with diabetes type 1 diabetes. Meditsinskiy Vestnik Severnogo Kavkaza. 2013; 8 (2): 22—6. (in Russian)
3. Polovina M.M., Potpara T.S. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders. Postgrad. Med. 2014; 126 (2): 38—53.
4. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2003; 23: 168—75.
5. Flammer A.J., Luscher T.F. Three decades of endothelium research: from the detection of nitric oxide to the everyday implementation of endothelial function measurements in cardiovascular diseases. Swiss. Med Wkly. 2010; 140: 13 122.
6. Yarek-Martynova I.R., Shestakova M.V. Diabetes and endothelial dysfunction. Sakharnyy diabet. 2004; 2: 48—52. (in Russian)
7. The guide to cardiology in four volumes. Volume 2: Methods for diagnosis of cardiovascular diseases / Ed. E.I. Chazova. Moscow: Praktika; 2014. (in Russian)
8. Ruggiero D., Paolillo S., Ratta G.D., Mariniello A., Formisano T., Pellegrino A.M., Filardi P.P. Endothelial function as a marker of pre-clinical atherosclerosis: assessment techniques and clinical implications. Monaldi Arch. Chest. Dis. 2013; 80 (3): 106—10.
9. Khripun I.A., Gusova Z.R., Ibishev Kh.S., Sultanmuradova A.S., Vorob'ev S.V., Kogan M.I. Endothelial dysfunction in men the opinion of the Clinician (review of literature). Byulleten' sibirskoy meditsiny. 2014; 4: 19—22. (in Russian)
10. Capellini V.K., Celotto A.C., Baldo C.F., Olivon V.C., Viaro F., Rodrigues A.J., Evora P.R. Diabetes and vascular disease: basic con-
cepts of nitric oxide physiology, endothelial dysfunction, oxidative stress and therapeutic possibilities. Curr. Vasc. Pharmacol. 2010; 8 (4): 526—44.
11. Tousoulis D., Kampoli A.M., Tentolouris C., Papageorgiou N., Stefa-nadis C. The role of nitric oxide on endothelial function. Curr. Vasc. Pharmacol. 2012; 10 (1): 4—18.
12. Kampoli A.M., Tousoulis D., Tentolouris C., Stefanadis C. Novel agents targeting nitric oxide. Curr. Vasc. Pharmacol. 2012; 10 (1): 61—76.
13. Förstermann U., Sessa W.C..Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur. Heart J. 2012; 33 (7): 829—337, 837a—837d.
14. Sverdlov A.L., Ngo D.T., Chan W.P., Chirkov Y.Y., Horowitz J.D. Aging of the nitric oxide system: are we as old as our NO? J. Am. Heart Assoc. 2014; 3 (4): e000973.
15. Dedov I.I., Shestakova M.V. Diabetes mellitus and arterial hypertension. Moscow: MIA; 2006. (in Russian)
16. Tousoulis D., Kampoli A.M., Stefanadis C. Diabetes mellitus and vascular endothelial dysfunction: current perspectives. Curr. Vasc. Pharmacol. 2012; 10 (1): 19—32.
17. Howangyin K.Y., Silvestre J.S. Diabetes mellitus and ischemic diseases: molecular mechanisms of vascular repair dysfunction. Arte-rioscler Thromb. Vasc. Biol. 2014; 34 (6): 1126—35.
18. Vecoli C. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in cardiovascular disease. VitamHorm. 2014; 96: 387—406.
19. Flammer A.J., Anderson T., Celermajer D.S., Creager M.A., Dean-field J., Ganz P., Hamburg N.M., Lüscher T.F., Shechter M., Taddei S., Vita J.A., Lerman A. The assessment of endothelial function: from research into clinical practice. Circulation. 2012; 126 (6): 753—67.
20. Charakida M., Masi S., Luscher T.F., Kastelein J.J., Deanfield J.E. Assessment of atherosclerosis: the role of flow-mediated dilatation. Eur. Heart J. 2010; 31: 2854—61.
21. Harris R.A., Nishiyama S.K., Wray D.W., Richardson R.S. Ultrasound assessment of flow-mediated dilation. Hypertension. 2010; 55: 1075—85.
22. Arrebola-Moreno A.L., Laclaustra M., Kaski J.C. Noninvasive assessment of endothelial function in clinical practice. Rev. Esp. Cardiol. 2012; 65 (1): 80—90.
23. Khripun I.A., Morgunov M.N., Vorob'ev S.V., Kogan M.I., Nelasov N.Yu., Belousov I.I., Dzantieva E.O., Ibishev H.S., Yaroshenko O.V. Method of selection ofpatients with diabetes type 2 diabetes at risk for development of endothelial dysfunction. Zayavka na patent regis-tratsionnyy nomer 2015140824 ot 24.09.2015. (in Russian)
24. Oliveira-Paula G.H., Lacchini R., Tanus-Santos J.E. Endothelial nitric oxide synthase: From biochemistry and gene structure to clinical implications of NOS3 polymorphisms. Gene. 2016; 10: 584—99.
25. Khripun I.A., Vorob'ev S.V., Morgunov M.N., Belousov I.I., Dzantieva E.O., Gusova Z.R., Ibishev Kh.S., Kogan M.I. Genetic aspects of formation of dysfunction of endothelium in patients with diabetes type 2 diabetes. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza. 2015; 10 (4): 339—43. (in Russian)
26. Khripun I.A., Vorob'ev S.V., Kogan M.I. The relationship of gene polymorphism of the androgen receptor and of endothelial function in men with diabetes type 2 diabetes. Sakharnyy diabet. 2015; 18 (4): 35—40. (in Russian)
27. Khripun I.A., Vorob'ev S.V., Puzyreva V.P., Kharitonova M.V., Belousov I.I., Kogan M.I. Endothelial dysfunction, as a consequence of androgen deficiency in men with diabetes type 2 diabetes. Sovremen-nye problemy nauki i obrazovaniya. 2015; 6: 220. (in Russian)
Поступила 01.06.16 Принята в печать 21.06.16
