CC BY
34
УДК 66.047
М.Н. Коверда, Н.В. Орлов, В.П. Анаников
Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, Москва, Россия
НОВЫЙ КЛАСС СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ ХИРАЛЬНЫХ ДЕРИВАТИЗИРУЮЩИХ РЕАГЕНТОВ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭНАНТНОМЕРНОЙ ЧИСТОТЫ ХИРАЛЬНЫХ СПИРТОВ И АМИНОВ
New type of Se-containing cliiral derivatizing agents (CDAs) for analysis of cliiral alcohols and amines directly in NMR tube was introduced. 77 Se NMR spectra were shown to be useful both for easy assignment of signals of diastereomers and accurate ratio measurements. Remarkable effect of substituent in the aromatic ring of CDA on the enantiodiscrimination of signals of diastereomers was revealed.
Разработан простой способ синтеза нового класса селенсодержащих хиральных де-риватизирующих реагентов (ХДР), позволяющих проводить процедуру дериватизации непосредственно в ампуле ЯМР. Показана эффективность использования спектроскопии ЯМР на ядрах 77Se для отнесения сигналов диастереомеров и определения их соотношения. Обнаружено существенное влияние заместителей в ароматическом кольце ХДР на величину разности химических сдвигов сигналов диастереомеров в спектрах ЯМР.
Введение.
Развитие медицинских технологий и фармацевтики является на сегодняшний день одним из приоритетных направлений инновационного развития России. Так к 2020 году доля отечественной продукции на лекарственном рынке должна составить более половины всех препаратов. Кроме того во многих развитых странах уже законодательно закреплено требование к производству лекарственных препаратов в виде чистых энантиомеров, а не рацемических смесей, поскольку второй энантиомер зачастую оказывает нежелательное или токсичное воздействие на организм. Для успешного достижения этих целей необходимо развитие методов энантиоселективного синтеза, а также надежных, точных и удобных методов контроля энантиоселек-тивности реакций и установления абсолютной конфигурации получаемых хиральных соединений. Спектроскопия ЯМР является одним из наиболее распространенных методов определения энантиомерной чистоты и установления абсолютной конфигурации хиральных соединений. Стандартная методика анализа основана на взаимодействии энантиомеров, неразличимых в спектроскопии ЯМР, с хиральными дериватизирующими реагентами (ХДР) известной абсолютной конфигурации с последующим исследованием значений химических сдвигов в спектрах образующихся диастереомеров [1].
На сегодняшний день предложено большое количество разнообразных ХДР, тем не менее поиск новых дериватизирующих реагентов по прежнему актуален. Основными направлениями разработки новых ХДР являются: 1) усиление анизотропного эффекта ХДР, приводящего к увеличению разницы химических сдвигов диастереомеров в спектрах ЯМР [2]; 2) введение гетероатомов в молекулы ХДР, позволяющее использовать гетероядер-
ную ЯМР спектроскопию [3]; 3) упрощение процедуры дериватизации [4].
Недавно мы разработали метод дериватизации хиральных спиртов и аминов непосредственно в ампуле ЯМР, что позволяет определять энантио-мерную чистоту и устанавливать абсолютную конфигурацию анализируемых соединений методом спектроскопии ЯМР без выделения и очистки образующихся диастереомеров. Эффективность метода была продемонстрирована как на широко используемых кислотах Мошера (МТРА) и Троста (МРА), так и на синтезированной нами (К)-2-фенилселенопропановой кислоте (БеРА) [5]. По сравнению с другими существующими методами дериватизации непосредственно в ампуле ЯМР [6], разработанный нами метод не требует предварительного модифицирования ХДР или использования дорогостоящих промотирующих реагентов.
В данной работе нами представлен удобный метод синтеза замещённых 2-арилселенопропановых кислот, показана универсальность метода дериватизации в ампуле ЯМР как при использовании БСС, так и хлорангидри-дов кислот и исследовано влияние заместителей в ароматическом кольце ХДР на разность химических сдвигов сигналов диастереомеров в спектрах ЯМР.
Результаты и обсуждение.
2-Арилселенопропановые кислоты 3, замещённые по пара- положению, были получены в две стадии из легкодоступных диселенидов и мезила-та этиллактата 1. Полученные эфиры 2 гидролизовали без дополнительной очистки. Общий выход кислот 3 составил 70-80% (схема 1). Показано, что методика легко масштабируется на граммовые количества.
ОЭ02М Э-Б , ЗОмин.. комн^
^ЪООЕ ЕЮН.-ЮС. 1-2 ^СООЕ 2) 'иОО
1 2 3
80% пля 72% пля 70% пля
Схема 1. Синтез селенсодержащих ХДР 3 с различными заместителями в ароматическом кольце.
Для получения кислот 3 высокой степени чистоты (>98%) разработана простая методика очистки с помощью амина. Образующаяся нерастворимая в неполярных органических растворит
елях соль легко очищается от примесей и вновь переводится в кислоту.
Показано, что полученные селенсодержащие кислоты 3 являются эффективными ХДР для хиральных спиртов и аминов. Опробовано два метода проведения дериватизации непосредственно в ампуле ЯМР с последующей регистрацией ЯМР спектров высокого разрешения без выделения и очистки
образующихся диастереомеров. С дициклогексилкарбодиимидом (БСС) образующиеся нерастворимые частицы дициклогексилмочевины (ОСЬ') всплывают на поверхность раствора и не влияют на качество спектров ЯМР (схема 2).
Схема 2. Дериватизация хиральных спиртов и аминов с помощью 2-арилселеноиропановых кислот 3 и дициклогексилкарбодиимида (ЭСС).
Показано, что хлорангидрид 2-фенилселенопропановой кислоты 4, полученный действием оксалилхлорида (схема 3), может быть эффективно использован для дериватизации спиртов и аминов в ампуле ЯМР, без выделения и очистки образующихся диастереомеров.
\^|СН2С12, г. 1 ,4 ч.
99%
Схема 3. Синтез хлорангидида фенилселенопропановой кислоты 4.
На примере дериватизации бутан-2-ола с помощью хлорангидрида БеРА 4 (схема 4) показана возможность определения соотношения диастереомеров методом спектроскопии ЯМР, поскольку образующаяся нерастворимая пиридиниевая соль всплывает на поверхность, не мешая регистрации ЯМР спектров.
Рл/
СБС1„ г.
Схема 4. Дериватизация бутан-2-ола хлорангидридом фенилселенопропановой кислоты 4.
Преимуществами данной методики являются более низкая чувствительность к влаге хлорангидрида 4 по сравнению с ОС С и отсутствие сигналов промотирующих соединений в'Ни 13С ЯМР спектрах. Ранее была пока-
зана высокая эффективность 778е ЯМР спектроскопии для определения соотношения образующихся диастереомеров. В отличии от ' Н и 13С ЯМР спектров сигналы в Бе ЯМР спектрах всегда полностью разрешены, что позволяет измерить соотношение диастереомеров с высокой степенью точности.
Обнаружено, что введение заместителей в ароматическое кольцо ХДР оказывает существенное влияние на разницу химических сдвигов сигналов диастереомеров в 778е ЯМР спектрах (схема 5). Для пара-хлорзамещённой кислоты получена максимальная разница химических сдвигов 7,1 м.д.
Схема 5. Влияние заместителей в 2-а1)илселеноп|)опановой кислоте на разницу химсдвигов диастереомеров в спектрах 77Se ЯМР.
В ходе дальнейших исследований планируется исследовать широкий ряд анализируемых спиртов и аминов в том числе с удалёнными хиральны-ми центрами, для разрешения сигналов которых увеличение анизотропного эффекта, создаваемого ХДР, может иметь важное значение.
Разрабатываемые ХДР и методы дериватизации на их основе могут найти широкое применение в аналитических лабораториях, лабораториях асимметрического синтеза и катализа, а также представлять интерес для фирм производителей реактивов: Merck, Acros Organics, Sigma-Aldrich. Благодарности ъ.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ МК-1434.2010.3 и гранта РФФИ 11-03-01055.
Библиографические ссылки
1 a) Kumar А.Р, Jin D., Lee Y.-I. // Appl. Spectroscopy Rev., 2009. 44. P. 267; b) Blazewska K.M., Gajda T. // Tetrahedron: Asymmetry, 2009. 44. P. 267; c) Seco J. M., Quinoa E., Riguera R. // Chem. Rev., 2004. 104. P. 17.
2 a) Takeuchi Y., Segawa M., Fujisawa H. [et al.]; // Angew. Chem., Int. Ed., 2006. 45. P. 4617; b) Garcia R, Seco J.M., Vazquez S.A. [et al.]; // J. Org. Chem., 2006. 71. P. 1119; c) Louzao I., Seco J. M., Quinoa E. [et al.]; // Chem. Commun, 2010. 46. P. 7903.
3 a) Sabot C., Mosser M., Antheaume C. [et al.]; // Chem. Commun., 2009. P. 3410; b) Chauvin A.-S., Bernardinelli G., Alexakis A. // Tetrahedron: Asymmetry, 2006. 17. P. 2203; c) Chauvin A.-S., Bernardinelli G., Alexakis A. // Tetrahedron: Asymmetry, 2004. 15. P. 1857; d) Ucello-Barretta G., Bernardini R., Lazzaroni R. [et al.]; // J. Organomet. Chem., 2000. 598. P. 174; e) Gariani R.A., Simonelli E, Oliveira A.R. [et al.]; // Tetrahedron: Asymmetry, 2006. 17. P. 2930.
4 a) Powell M.E., Kelly A. M., Bull S. D. [et al.]; // Tetrahedron Lett.. 2009. 50. P. 876; b) Porto S., Duran J., Seco J.M. [et al.]; // J. Org. Chem., 2008. 73. P. 5714; c) Porto S., Duran J., Seco J.M. [et al.]; // Org. Lett., 2003. 5. P. 2979; d) Arnauld T., Barret A.G.M., Hopkins B.T. [et al.]; // Tetrahedron Lett., 2001. 42. P. 8215; e) Seco J.M., Tseng L.-H., Godejohann M. [et al.]; //Tetrahedron: Asymmetry, 2002. 13. P. 2149.
5 a) Orlov N.V., Ananikov V.P // Chem. Commun. 2010. 46. P. 3212. b) Orlov N.V., Ananikov V.P. // Green Chem. 2011. 13. (in press.).
6 a) Porto S., Duran J., Seco J.M. [et al.]; // Org. Lett., 2003. 5. P. 2979; b) Porto S., Seco J. M., Espinosa J.F. [et al.]; // J. Org. Chem., 2008. 73. P. 5714; c) Adamczyk M., Fishpaugh J. R. // Tetrahedron Lett., 1996. 37. P. 7171.
УДК 678.746.523+678.745.842
С.О. Лукин, А.В. Горячая, М.И. Штильман, А.Н. Кусков
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
РАЗРАБОТКА БИОСОВМЕСТИМЫХ ПОЛИМЕРОВ ДЛЯ СОЗДАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СИСТЕМ
As a result of the radical polymerization of N-vinylpyrrolidone in the presence of a transmitter circuit having aliphatic groups, were synthesized amphiphilic polymers having small molecular weights (4000 - 12000). Because of its structure diphilic obtained polymers form in aquatic environments such as the structure of micellar-type core-shell. These polymer particles are able to efficiently solubilize in its nucleus poorly soluble bioactive substances.
В результате проведения радикальной полимеризации N-винилпирролидона в присутствии передатчиков цепи, имеющих алифатические группы, были синтезированы амфи-фильные полимеры, имеющие небольшие молекулярные массы (4000 - 12000). Вследствие своего дифильного строения полученные полимеры образуют в водных средах структуры мицеллярного типа по типу ядро-оболочка. Эти полимерные частицы способны эффективно солюбилизировать в своем ядре плохо растворимые биологически активные вещества.
Введение.
Благодаря последним достижениям в таких областях как фармацевтическая химия, биохимия, биотехнология, получено и исследовано большое число разнообразных биологически активных веществ (БАВ). Однако во многих случаях возможности их применения используются недостаточно, а нередко с эффективностью, далекой от максимальной. Обычные низкомолекулярные лекарственные вещества не рассчитаны на длительное пребывание в организме - они быстро выводятся или метаболизируют. Кроме того, они имеют низкую проникающую способность через клеточную мембрану. Поэтому для достижения положительного эффекта требуется использование повышенных доз препарата или его многократное введение.
Вместе с тем, для некоторых БАВ характерны узкие области положи-
