CC BY
12
I 1-2006
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
:
новый класс ненуклеозидных
ИНГИБИТОРОВ ВИРУСНОЙ РЕПРОДУКЦИИ -ПРОИЗВОДНЫЕ 9-[2-
ФЕНОКСИ(БЕНЗИЛОКСИ)-ЭТИЛ]АДЕНИНА
В.И. Петров, А.А. Озеров*, М.С. Новиков, К. Паннекуик, Я. Бальзарини, Э. Де Клерк
НИИ фармакологии ВолГМУ;
Рега институт медицинских исследований, Лювен,
Бельгия
В результате целенаправленного синтеза и скрининга свыше 1000 оригинальных соединений обнаружен новый класс высокоселективных противовирусных агентов ненуклеозидной природы, имеющий в своей основе две принципиальные базовые структуры: 9-[2-(фенокси)этил]аденин (А) и 9-[2-(бензилокси)этил]аденин (Б) [2].
NHL
w
R
NH„
N
R
А
Замена аденина на другое пуриновое (гуанин, ксантин, гипоксантин, 2,6-диаминопурин) или пири-мидиновое (урацил, 5(6)-алкилурацил, 5-га-лоидурацил, тимин, цитозин) основание, а также замещение ароматического ядра (фенильного или наф-тильного) в боковой цепи на алкильный, алкениль-ный, циклоалкильный, полициклоалкильный радикал приводит к исчезновению противовирусных свойств. Уменьшение длины цепи, связывающей аденин и ароматическое ядро, до 1-2 атомов или ее увеличение до 5-6 атомов, изменение положения в ней атома кислорода или замена его на азот, серу или метиле-новую группу, введение в состав цепи карбонильной группы или кратной связи также приводит к значительному понижению или полному исчезновению противовирусной активности. Введение заместителей в
ароматическое ядро (R = алкил Q-C8, циклоалкил С5-С6, фенил, бензил, метокси, этокси, фенокси, бен-зилокси, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, COOH, CN, ацетил) очень сильно влияет на вирусингибиторные свойства веществ, при этом наибольший эффект (при наличии только одного заместителя) достигается при замещении пара-положения в базовой структуре 9-[2-(фенокси)этил]аденина и мета-положения 9-[2-(бензилокси)этил]аденина. Сочетание пара- и мета-или пара- и орто-заместителей различной природы позволяет достичь нано- и даже пикомолярного уровня противовирусной активности соединений.
Наиболее активные производные 9-[2-(фено-кси)этил]аденина ингибируют репродукцию цитоме-галовируса человека in vitro (штаммы AD-169 и Davis) в концентрациях EC50 0,01-0,0005 микроМ и характеризуются индексом селективности, достигающим 65-70 тыс., что в сотни и тысячи раз превосходит активность in vitro, применяющихся в клинике антицитомегаловирусных препаратов ганцик-ловира и цидофовира. Производные 9-[2-(бензилокси)этил]аденина сочетают мощный анти-цитомегаловирусный эффект с выраженной анти-ВИЧ-1 активностью. Представители обоих типов соединений проявляют также высокую активность в отношении различных штаммов Коксаки вируса.
Наличие высокой антицитомегаловирусной и анти-ВИЧ-1 активности у одних и тех же соединений, простота химического строения и легкость синтеза веществ, низкая токсичность in vivo при различных путях введения (ЛД50 500-4000 мг/кг, крысы) позволяют считать перспективным создание на их основе высокоэффективных лекарственных средств для комплексного лечения СПИДа и оппортунистических цитомегаловирусных инфекций. В настоящее время в НИИ фармакологии ВолГМУ проводятся углубленные доклинические исследования 2 соединений-лидеров: 9-[2-(3,5-
диметилбензилокси)этил]-аденина (лабораторный шифр VMA-99-56) и 9-[2-(4-
изопропилфенокси)этил]-аденина (VMA-99-82). Исследованы острая, подострая, хроническая токсичность субстанций соединений, их кумулирующие свойства и общефармакологическое действие, определены безопасные дозы по методу Ирвина. Разработана удобная лабораторная технология синтеза этих веществ [2].
ЛИТЕРАТУРА
1. Petrov V.I., Ozerov A.A., Novikov M.S., et al. // Chem. Heterocyclic Comp. - 2003. - Vol. 39, № 9. - P. 12181226.
2. Озеров А.А., Онищенко Н.В., Ананьева О.Ю. и др. // Успехи совр. естествознания. - 2004. - № 8. - С. 59-60
Щ 16 |ф
