CC BY
27
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
НОВЫЕ ВЫЗОВЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ, ПЕРСПЕКТИВЫ И ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ БИОМЕДИЦИНСКИХ ИННОВАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В США
Р.А. Хальфин1, И.Я. Таджиев2
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова,
Торговое представительство Российской Федерации в Соединенных Штатах Америки
Представлена оценка сравнительной и статистической информации об исследованиях и разработках, патентной деятельности и промышленном производстве в области нано-технологий в США. Показаны области применения, перспективы развития, потенциальные возможности и негативные последствия использования нанопродуктов в медицине.
Ключевые слова: нанотехнология, нанопродукты, наномедицина
Современные успехи биотехнологии в области создания эффективных вакцин трудно переоценить, их можно считать только началом предстоящих открытий в области иммунологии и микробиологии. Созданные на основе генной инженерии вакцины второй генерации менее ре-актогенны, чем традиционные, но пока целый ряд вопросов конструирования рекомбинантных вакцин остается трудно решаемым. К наиболее сложным проблемам относится получение генов
1 Хальфин Руслан Альбертович — д-р мед. наук, профессор, Президент ЗАО «МАКС-М», зав. кафедрой организации здравоохранения, медицинской статистики и информатики Факультета управления и экономики здравоохранения Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; тел.: (499) 763-68-02; e-mail: madvika@m ail.ru.
2 Таджиев Ислам Якубович — д-р мед. наук, профессор, врач-терапевт Торгового представительства Российской Федерации в Соединенных Штатах Америки; e-mail: tadi321@mail.ru.
протективных белков возбудителей, создание специального вектора-носителя, обеспечивающего адресную доставку генов и их защиту от действия нуклеаз крови. Недавно в Массачусетском технологическом институте (Massachusetts Institute of Technology, MIT) был разработан новый тип на-ночастиц, состоящий из концентрических липид-ных сфер, которые несут синтетические варианты белков, производимых вирусами. Экспрессируе-мый в наночастицах белок имеет конформацию, близкую к нативной, и обладает высокой антигенной активностью. Эти синтетические частицы вызывают сильный иммунный ответ, сравнимый с ответом на вакцины на основе живых вирусов. Спектр их возможных применений чрезвычайно широк и включает борьбу не только с вирусными болезнями, но и с сосудистыми, онкологическими и нейродегенеративными заболеваниями, ос-теопорозом [1].
В течение десятилетий не прекращаются попытки понять механизм дегенерации аксонов и ее связь с такими тяжелыми нейродегенера-тивными заболеваниями, как боковой амиотро-фический склероз, болезнь Хантингтона и периферическая нейропатия. В Медицинской школе Массачусетского университета (University of Massachusetts Medical School, UMMS) впервые описали ген — dSarm/Sarm1, ответственный за активную стимуляцию разрушения аксонов после травмы. Долгие годы считалось, что поврежденные аксоны отделяются от тела нейрона, пассивно погибая из-за недостатка трофики. Однако выявленный в начале 1990-х гг. у мышей феномен в виде так называемой медленной валлеров-ской дегенерации (Slow Wallerian Degeneration, Wlds) продемонстрировал способность длительного подавления дегенерации аксонов. Это открытие заставило пересмотреть взгляды на Wlds как на пассивный процесс и рассмотреть возможность того, что существует активная программа самоуничтожения аксона, подобная апоптозу. В конечном итоге были выявлены три мутанта, у которых поврежденные аксоны выживали в течение всей жизни мух-дрозофил. Для идентификации одного гена, измененного у всех трех мутантов — dSarm, были использованы самые современные методы секвенирования генома и картирования хромосомных аберраций, показавшие, что длительное выживание аксонов, в течение 30 дней после аксонотомии, демонстрировали дрозофилы, не способные синтезировать молекулы dSarm/Sarm1. Параллельно в опытах на мышах была продемонстрирована сохранность поврежденных аксонов как in vivo, так и in vitro. Эти открытия есть первое прямое доказательство того, что валлеровская дегенерация обусловлена эволюционно сохраненной программой аксональ-ной смерти, а не пассивной реакцией на повреждение аксонов [2].
Как свидетельство возможности излечения и замедления прогрессирования болезни Хантингтона, до последнего времени считавшейся неизлечимой и приводящей к фатальному концу, стали исследования в Институте мозга Квинсленда (Queensland Brain Institute, QBI), установившие в головном мозге мышей с болезнью Хантингтона сохраняющиеся популяции стволовых клеток и клеток-предшественников, которые мо-
гут дать начало новым нейронам, восстановить нейрогенез.
Стремительное развитие наноимплантологии в последние годы (создание твердых тел и поверхностей с измененной молекулярной структурой, нанотрубок, биологически совместимых полимеров и других материалов, имитирующих ткани живых организмов) объясняется тем, что наноструктурированные материалы позволяют не только восстановить здоровье, но и существенно улучшить качество жизни. Уже сегодня стала возможной имплантация нанокомпьютеров и устройств в мозг человека, слуховой и зрительный анализатор. Сфера их применения необъятная — от зубных имплантатов до сложных суставов, искусственных органов и тканей. В Калифорнийском университете в сотрудничестве с Исследовательским институтом Скриппса (Scripps Research Institute) и Медицинским научно-исследовательским институтом Сэнфорда-Бернема (Sanford-Burnham Medical Research Institute) созданы искусственные тромбоциты — компоненты крови размером 2—4 микрона, предотвращающие кровотечения и способствующие заживлению ран. Эта разработка является важнейшей вехой в области биомиметических материалов, их конструирования, которая может быть использована не только для выполнения обычных функций тромбоцитов человека, но и для транспортировки контрастных веществ, помогающих найти поврежденные кровеносные сосуды, или для доставки лекарств, растворяющих тромбы. Искусственные тромбоциты — прекрасная демонстрация возможностей синтеза материалов применительно к трансплантологии и медицинским проблемам в целом [3].
Проводимые исследовательские работы имеют исключительно важное значение для перспектив в трансплантологии. В MIT на основе контроля и направленной дифференциации эмбриональных стволовых клеток сделан серьезный шаг к воспроизведению органов и тканей организма во всей их сложности и с необходимой точностью взаиморасположения различных типов клеток и кровеносных сосудов [4]. В Северо-Западном университете (Northwestern University) создана искусственная структура, которая, как и имитируемый ею натуральный белок, может вызывать каскад сложных событий, способствующих росту новых кровеносных сосудов. Имитируемым
наноструктурой белком является фактор роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF). Сконструированная же наноструктура представляет собой нановолокно, поверхность которого покрыта густой сетью пептидов (сотни тысяч на каждое волокно). Пептиды имитируют биологический эффект VEGF, инициируя в клетках сигнальный процесс, вызывающий рост сосудов. Используя модель атеросклероза периферических артерий у животных, с помощью нановолокна достигнуто усиление кровотока в конечностях животных с исходных 5—10% до 75—80%. Кроме непосредственного лечебного эффекта, созданная наноструктура перспективна, с точки зрения общего подхода к имитации белков, с целью регенерации органов и тканей [5].
В сравнении с наноконтейнерными системами доставки лекарственных веществ доля предприятий, производящих на нанотехнологичес-кой основе имплантаты (19%) и средства для диагностики in vitro (17%), заметно ниже, но интерес к их развитию весьма высокий. Наиболее сложными проблемами — концептуальной разработкой научно-методических и технологических проблем наномедицины, — занимаются лишь 3% компаний и научно-исследовательских лабораторий [6,7]. Но активность исследовательских работ и уровень поставленных задач только в течение 2011—2012 гг. обеспечили научно-исследовательским организациям США выдающиеся достижения в области наноимплантоло-гии. В Центре медицинской инженерии (Center for Engineering in Medicine, CEM) Массачусет-ской общей больницы (Massachusetts General Hospital, MGH) разработан метод, способствующий регенерации печени, пригодной для трансплантации [8]. Это первый пример создания трансплантата печени в лабораторных условиях. В качестве каркаса для роста ткани, регенерирующей из клеток печени, была использована ткань печени крыс. Использованные методические подходы революционизируют тканевую инженерию и способны в будущем обеспечить создание настоящих рабочих трансплантатов печени и других сложных органов и тканей. Трансплантация печени — единственный эффективный метод лечения печеночной недостаточности, но ее применение ограничено недостатком донорских органов. Каждый год только в США умирают
4000 человек, нуждающихся в трансплантации печени. Нехватка донорских органов, в том числе и печени, является главной движущей силой развития тканевой инженерии и регенеративной медицины.
В последние годы достигнуты большие успехи в изготовлении наноматериалов, имитирующих естественную костную ткань. Так, в Северо-Западном университете (Northwestern University), использовали трехмерную самосборку волокон около 8 нм диаметром, имитирующих естественные волокна коллагена, с последующей минерализацией и образованием нанокристаллов гид-роксиапатита. К полученному материалу активно прикреплялись собственные костные клетки, что позволяет использовать его как адгезивную поверхность для остеобластов [9].
Представляет интерес и разработка контр-материалов со свойствами отталкивающей поверхности. Во многих лабораториях сейчас проводятся работы по созданию эффективного биореактора для выращивания стволовых клеток, используя их комплементарную способность, прикрепившись к поверхности, стремится к диф-ференцировке, образуя те или иные специализированные клетки. Применение материалов с наноструктурированной поверхностью для управления процессами пролиферации и дифференциации стволовых клеток представляет собой огромное поле для исследований [10].
Совсем недавно в Калифорнийском университете (University of California-Davis) разработан новый уникальный способ репарации костной ткани с помощью молекулы-лиганда, связывающейся с мезенхимальными стволовыми клетками в костном мозге и стимулирующей ее регенерацию. Достигнув поверхности кости, мезенхи-мальные стволовые клетки дифференцируются в клетки, образующие кость, и синтезируют белки, усиливающие ее рост. Метод имеет большие перспективы в лечении такой распространенной патологии, как остеопороз. При его воспроизведении на мышах был продемонстрирован уникальный подход к лечению, связанный с повышением плотности костной ткани и предотвращением потери костной массы из-за старения и дефицита в организме женских половых гормонов-эстрогенов [11].
Еще одним выдающимся достижением американских ученых из университета Джонса Хоп-
кинса (Johns Hopkins University), Эмори (Emory University) и технологического института Джорджии (Georgia Institute of Technology) стала разработка нового класса in vivo диагностики, так называемых квантовых точек, способных находить и наглядно отображать пораженные клетки, в т. ч. злокачественные, в живом организме. В основу разработки положен принцип взаимодействия «антиген-антитело». Квантовые точки, представляющие собой кристаллы полупроводников нанометрического размера, могут быть объединены в комплексы с молекулами ДНК и другими веществами, обеспечивающими защиту без потери функции. Обладая целой палитрой световых откликов, сохраняющих свою индивидуальность, четко различимую приборами, квантовые точки имеют очевидные преимущества перед всеми ранее применяемыми для подобных целей маркерами [12].
В развитие возможностей использованного метода этими исследовательскими группами были применены покрытые полимером наночастицы золота, конъюгированные с низкомолекулярными пептидами (Epithelial Growth Factor, EGF), для идентификации злокачественных клеток в гетерогенной ткани. Новый метод обнаружения циркулирующих опухолевых клеток с большой долей вероятности позволяет отслеживать появление метастазов у онкологических больных и оценивать прогноз лечения.
Технология изготовления наносфер, избирательно адсорбирующихся и флуоресцирующих на опухолевых клетках (т. н. Cornell Dots), позволяет идентифицировать не только сеть питающих опухоль кровеносных сосудов, гибель клеток, но и оценивать лечение и распространение метастазов в лимфатические узлы и отдаленные органы. Безопасность и способность выводиться из организма почками была подтверждена экспериментами на мышах, проведенными в нью-йоркском онкологическом центре Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), и в настоящее время проводятся клинические испытания. Это первый случай одобрения Агентством по контролю за продуктами и лекарствами США (Food and Drug Administration, FDA) применения у людей неорганического материала в тех же целях, что и лекарственных препаратов [13].
В Калифорнийском университете (University of California — Santa Barbara, UCSB) разработа-
на уникальная технология, дающая возможность отличать клетки рака предстательной железы в биологических жидкостях организма от здоровых клеток, используя лазерную спектроскопию и наночастицы серебра в качестве биометок. Один из наборов биометок, несущий пептид RPARPAR, взаимодействует с клеточным рецептором — мембранным белком нейропилином-1 (NRP-1), недавно открытым биомаркером определенных раковых клеток. Другой набор биометок, несущий пептид вируса ВИЧ TAT, связывается со многими типами клеток (как раковых, так и нераковых) и служит при анализе в качестве измерительного эталона. Уникальность методического подхода дает возможность использовать любое количество маркеров для выявления и изучения самых разных видов раковых клеток не только в зоне первичной опухоли, но и в крови при метастазировании, что очень важно как для диагностики и лечения, так и для прогноза заболевания [14].
Развитие нанотехнологий в диагностике in vitro происходит в двух направлениях: первое — использование наночастиц как маркеров биологических молекул и второе — применение инновационных нанотехнологических способов измерения. В настоящее время разработаны новые диагностические тесты для выявления онкологических, эндокринологических, нейродегенера-тивных и других заболеваний. Кроме высокой эффективности, к достоинствам инновационных тестов следует отнести их экономичность. Так, к примеру, стоимость диагностики муко-висцидоза с помощью нанотехнологических маркеров почти в десять раз ниже ныне существующих методов.
Задачи, ставящиеся перед нанотехнология-ми, чрезвычайно сложные и труднорешаемые с научной и технической точек зрения. Однако уже сегодня в ряде отложенных на будущее проектов есть определенный прогресс, их поэтапное решение. Так, одной из важнейших проблем наноин-дустрии на сегодняшний день является управляемый механосинтез, т. е. составление молекул из атомов с помощью механического приближения до тех пор, пока не вступят в действие соответствующие химические связи. Для обеспечения механосинтеза необходим наноманипулятор, управление которым должно осуществляться через робота-сборщика. Подобные манипуляторы еще
не созданы. Зондовая микроскопия, с помощью которой в настоящее время производят перемещение отдельных молекул и атомов, ограничена в диапазоне действия, и сама процедура сборки объектов из молекул не может быть автоматизирована на наноуровне. Калифорнийским институтом молекулярного производства (Institute for Molecular Manufacturing, IMM) разработан предварительный дизайн наноманипулятора с атомарной точностью. За практическое его изготовление назначена премия в размере 250 тыс. долл. только из фонда IMM. По экспертным оценкам, создание системы «нанокомпьютер — наномани-пулятор» вероятно до 2020 г., после чего станет возможным их аналоговое воспроизводство по заданной программе, без непосредственного вмешательства человека [15,16].
Подобная «самосборка» называется репликацией, а репликатор — ассемблером. По аналогии с бактериями, использующими репликативные свойства ДНК и способными развиваться за считанные часы от нескольких особей до миллионов, массовое воспроизводство ассемблеров обещает быть малозатратным, нуждающимся в обеспечении только энергией и сырьем. Система «нано-компьютер — наноманипулятор» способна стать основой автоматизированной сборки любых макроскопических объектов по заранее снятой либо разработанной трехмерной сетке расположения атомов.
С другой стороны, именно эта сторона освоения технологии механосинтеза и способности ассемблеров перестраивать любые встреченные ими среды и материалы в новые ассемблеры самостоятельно, продолжая работу в автономном режиме, признается потенциально опасной с точки зрения неконтролируемости процесса.
С развитием нано-, и биотехнологий возникает множество принципиально важных этических вопросов. Наночастицы и наноматериалы обладают комплексом физических, химических свойств и биологическим действием, в т. ч. числе токсическим, которые часто радикально отличаются от свойств этого же вещества в форме сплошных фаз или макроскопических дисперсий. Они относятся к абсолютно новому классу продукции, и характеристика их потенциальной опасности для здоровья человека и состояния среды обитания во всех случаях является обязательной. Однако до настоящего времени не со-
здан инструментарий для 100%-й оценки рисков, связанных с нанотехнологиями в здравоохранении. Такие разработки на 3—8 лет отстают по срокам от собственно создания важнейших медицинских наноматериалов.
Кроме перспективных направлений, перед шестью федеральными агентствами США в рамках межведомственной программы развития на-нотехнологий «The National Nanotechnology Initiative» (NNI) была поставлена задача изучения потенциального риска применения наноматери-алов для здоровья человека. Одна из основных задач исследований — разработка нормативной и методической базы для оценки безопасности производства и использования нанопродуктов, их потенциального риска. Так, Aмериканское общество по испытанию материалов (American Society for Testing and Materials, ASTM) разрабатывает стандарты, касающиеся терминов, методов измерения и характеристики наночастиц, а также спецификации наноматериалов. Национальный институт стандартов и технологий ( National Institute of Standards and Technology, NIST) ориентирован на создание новых аналитических методов и технологий измерений, разработку стандартных референс-материалов, технологий и оборудования. Национальный институт по охране труда и здоровья (National Institute for Occupational Safety and Health, NIOSH) ответственен за проведение научно-исследовательских работ в области профессионального травматизма и профзаболеваний и за разработку стандартов в области изучения профессиональной гигиены работающих с наноматериалами. Национальный институт гигиены окружающей среды (National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS) возглавляет Национальную токсикологическую программу (National Toxicology Program, NTP), в которой задействованы многие институты и агентства, а также участвует в исследованиях по токсикологической оценке специфических инженерных наноматериалов и промышленных нанотехнологий на здоровье человека. Американское агентство по охране окружающей среды (Enviromental Protection Agency, ЕРА) проводит исследования экологической безопасности продуктов, созданных с использованием наноматериалов. FDA ответственна за обеспечение безопасности, эффективности и надежности лекарств, медицинских приборов, биотехнологических про-
дуктов, тканевых продуктов, вакцин, косметики и лекарственных препаратов, созданных с использованием нанотехнологий для человека и животных [17].
С учетом скорости развития и огромных потенциальных возможностей нанотехнологий в фармацевтической сфере, а также для оценки пользы и риска лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения, которые могут быть созданы с применением нанотехнологий, в 2006 г. была создана Специальная внутренняя комиссия FDA по нанотехнологии (FDA Nano-technology Task Force). В настоящее время, в отсутствие законодательной базы для регулирования подобных вопросов, FDA приняла решение не предъявлять дополнительных требований к исследованию безопасности продуктов, изготовленных с использованием нанотехнологий, пока не установлен статус таких продуктов и нет перечня информации, которую должны предоставлять производители в FDA. До тех пор компании обязаны предоставлять доказательства безопасности и эффективности применения новинок согласно существующим регламентам.
В разработке этих вопросов наряду с Национальным институтом стандартов и технологий FDA тесно сотрудничает с Лабораторией харак-теризации нанотехнологий (Nanotechnology Characterization Laboratory, NCL) при Национальном институте рака (National Cancer Institute). Кроме участия в доклинической апробации новых лекарственных нанопрепаратов (Investigative New Drug, IND), их передачи на рассмотрение и утверждение в FDA, к приоритетным целям NCL относятся:
— разработка и стандартизация Аналитического каскада (Assay Cascade Protocols) для характеристики наноматериалов;
— идентификация и характеристика критических параметров, связанных с наноматериала-ми (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение и профили токсичности наноматериалов), с использованием моделей животных;
— исследование биологических и функциональных характеристик мультикомпонентных на-носодержащих терапевтических средств, молекулярных и клинических диагностикумов для детекции.
Кроме государственных учреждений, значительную организационную и практическую работу осуществляют частные и общественные организации, такие, к примеру, как ASTM, ANSI, в задачи которых входит обеспечение стандартизации, сертификации и конкурентоспособности наноматериалов и нанотехнологий.
Федерация ANSI представляет интересы более чем 120 000 организаций и 3,2 млн специалистов во всем мире и является официальным представителем США на Международном форуме по аккредитации (International Accreditation Forum, IAF) в Международной организации по стандартизации (International Organization for Standardization, ISO). Осуществляя функции координационного органа по стандартизации в области нанотехнологий, ANSI в 2004 г. сформировал Группу нанотехнологических стандартов (Nanotechnology Standards Panel, ANSI-NSP).
К числу негативных последствий развития на-нотехнологических материалов относят их потенциальную способность стать принципиально новыми загрязнителями, к борьбе с которыми человечество окажется не готово. Кроме того, новые химические и физические свойства таких материалов могут способствовать их беспрепятственному проникновению через существующие системы очистки, включая и биологические, что может привести к взрывному росту числа соматических заболеваний и аллергических реакций. Весьма серьезным и настораживающим представляется важный факт возможного изменения свойств наночастиц после их проникновения в организм, результатом чего может стать непредсказуемый широкий спектр внутриклеточных трансформаций.
По некоторым оценкам, уже в ближайшие годы стремительное развитие нанотехнологий затронет не только биосферу человека, но и национальную безопасность государств. Особое внимание эксперты уделяют возможностям использования нанотехнологий при создании перспективных средств химической и бактериологической войны, принципиально новых средств доставки активных агентов, которые станут намного более управляемыми, избирательными и эффективными. Изменения произойдут не только в области традиционных вооружений, но и ускорят создание ядерного оружия следующего поколения, обладающего повышенной надежно-
стью и эффективностью при меньших размерах. При этом отмечается, что нанотехнологии имеют гораздо больший потенциал к изменению баланса сил, чем даже существующее ядерное оружие [1б,18].
По мнению экспертов НАТО, существующее сегодня в военно-политических кругах разных стран отношение к проблеме нанотехнологий, их влиянию на военную стратегию и систему международных договоров в области военной безопасности во многом не отвечает потенциальной угрозе, исходящей от нанотехнологий, в связи с чем предлагается уже сегодня начать международные консультации по формированию правового поля в области контроля за развитием нано-технологий и их применением в области обороны и безопасности [18].
С развитием нанотехнологий мировая экономика находится на пороге новой технологической революции, которая, скорее всего, произойдет уже в текущем десятилетии. Понимая это, ведущие страны мира рассматривают создание новой индустрии, основанной на нанотехнологи-ях и атомарном конструировании, как один из главных технологических вызовов XXI века, становясь самостоятельной силой направленного воздействия на природу, общество и человека. Уже сейчас ясно, что по своим потенциальным возможностям и следующим из них политическим, экономическим и социокультурным последствиям атомно-молекулярные технологии превосходят все, что до сих пор было достигнуто человечеством. И необходимо философское переосмысление этих последствий, поскольку они заставляют задуматься не только над проблемой безопасности нанотехнологий, но и над целесообразностью их дальнейшего создания и развития. Большие перспективы таят в себе и большие опасности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Moon J.J., Suh H., Bershteyn A. et al. Interbilayer-crosslinked multilamellar vesicles as synthetic vaccines for potent humoral and cellular immune responses // Nature Materials. 2011. V. 10 (3). P. 243—251.
2. Jeannette M.O., Jing Yang, Rooney T.M. et al. dSarm/Sarm1 Is Required for Activation of an Injury-Induced Axon Death Pathway // Science. June 7, 2012. URL: http://www.sciencemag.org.
3. Doshi N.,Orje J.N., Molins B. et al. Platelet Mimetic Particles for Targeting Thrombi in Flowing Blood // Advanced Materials. May 29, 2012. URL: http://onlinelibrary. wiley.com.
4. Subbaraman N. Growing Organs and Helping Wounds Heal. A strong, stretchy material could provide a scaffold for growing organs or making wounds heal faster // Technology Review. Aug. 2, 2010. URL: http://www. technologyreview.com.
5. Walker T.L., Turnbull G.W., Mackay E.W. et al. The Latent Stem Cell Population Is Retained in the Hippocampus of Transgenic Huntington's Disease Mice but Not WildType Mice // PLoS ONE. Marchl, 2011.V. 6. № 3. P. 1—7. URL: http://www.plosone.org.
6. Business Communications Company Research (BCC Research). URL: http://www.bccresearch.com.
7. Freitas R.A. Jr. Pharmacytes: An Ideal Vehicle for Targeted Drug Delivery // J. of Nanoscience and Nanotechnolo-gy. 2006. V. 6. P. 2769—2775.
8. Uygun B.E., Soto-Gutierrez A., Yagi H. Organ reengineering through development of a transplantable recellularized liver graft using decellularized liver matrix // Nature Medicine. 2010. V. 16. P. 814—820.
9. Ospina C.A., Terra J., Ramirez A.J. et al. Simulations of Hydrooxyapatite Nanocrystals for HRTEM Images Calculations // Key Engineering Materials. 2011. Vol. 493—494. P. 763—767.
10. Petrie T.A., Raynor J.E., Dumbauld D.W. et al. Multivalent Integrin-Specific Ligands Enhance Tissue Healing and Biomaterial Integration // Sci. Transl. Med. 2010. V. 2. № 45. P. 45—60.
11. Min Guan, Wei Yao, Ruiwu Liu et al. Directing mesenchymal stem cells to bone to augment bone formation and increase bone mass // Nature Medicine. 2012. V. 18. P. 456—462. URL: http://www.nature.com.
12. Liu J., Lau S.K., Varma V.A. et al. Multiplexed Detection and Characterization of Rare Tumor Cells in Hodgkin's Lymphoma with Multicolor Quantum Dots // Anal. Chem. 2010. V. 82 (14). P. 6237—6243.
13. Steele B. «Cornell Dots» that light up cancer cells go into clinical trials // Cornell Chronicle. Jan. 31, 2011. URL: http://www.news.cornell.edu.
14. Pallaoro A., Braun G.B., Moskovits M. Quantitative ratio-metric discrimination between noncancerous and cancerous prostate cells based on neuropilin-1 overexpression // PNAS. Sept. 19, 2011. URL: http://www.pnas.org.
15. Freitas R.A., Schulz M.J., Shanov V.N., eds. // Jr. Medical Nanorobotics: The Long-Term Goal for Nanomedicine / Nanomedicine Design of Particles, Sensors, Motors, Implants, Robots, and Devices, Artech House. Norwood MA, 2009. Chapter 14. P. 367—392.
16. Poole C.P.Jr., Owens F.J. Introduction to Nanotechnolo-gy / Hoboken, NJ John Wiley & Sons, 2003. 400 p.
17. National Nanotechnology Initiative. URL: http://www. nano.gov.
18. NATO 2020: Assured security; dynamic engagement analysis and recommendations of the group of expertson a new strategic conceptfor NATO / NATO Public Diplomacy Division. Brussels. May, 2010. URL: http://www.nato.int.
