CC BY
15Новые возможности терапии статинами при хронической сердечной недостаточности
Е.М.Хурс, А.В.Поддубная, О.Г.Смоленская
ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ
Резюме. На сегодняшний день вопрос о целесообразности назначения статинов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) однозначно не решен. Несмотря на отсутствие значимого влияния статинов на частоту кардиоваскулярных событий и декомпенсаций, известны данные о положительном их влиянии на клиническое состояние пациентов с ХСН. Ранее изучен ряд плейотропных эффектов статинов: улучшение эндотелиальной функции, уменьшение маркеров воспаления, антиоксидантные и ан-типролиферативные эффекты. Цель настоящего исследования заключалась в изучении еще одного дополнительного эффекта статинов: их возможного влияния на ремоделирование сердца (РС) у больных артериальной гипертензией (АГ) в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС) и дебютом ХСН и выявлении преимущества комбинации статинов и отдельных представителей блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Обследована группа пациентов (п=109, средний возраст 60,14±6,32 года, среднее артериальное давление 137,22±8,24/96,37±8,14 мм рт. ст.) с АГ и ИБС, осложненными дебютом ХСН. Пациенты были рандомизиро-ваны методом конвертов на подгруппы: А - лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); Б - лечение блокаторами рецепторов к ангиотензину II (БРА II).
Затем пациенты были повторно рандомизированы для назначения статинов либо диетотерапии (группы А12 и Б12). Проводилась трансторакальная Эхо-КГ, исследование левого желудочка (ЛЖ) включало стандартные измерения и расчет маркеров его ремоделирования. Выявлены наиболее прогностически значимые маркеры ремоделирования - конечное диастолическое давление (КДД) и интегральный систолический индекс ремоделирования (ИСИР), на основании которых выделено 3 типа раннего ремоделирования ЛЖ: 1-й тип - компенсированный, 2-й - адаптивное ремоделирование, 3-й - дезадаптивное ремоделирова-ние. При помощи данной классификации оценена динамика структурно-функционального состояния ЛЖ на фоне лечения.
При сравнении эффектов лечения блокатором РААС и статином с группой диетотерапии выявлен синергизм действия статинов с блокаторами РАСС, заключавшийся в потенцировании эффектов ИАПФ и БРА II в отношении снижения минимального систолического стресса (МСс), увеличения ИСИР и фракции выбро-са/МСс.д.
При лечении пациентов с ХСН добавление к терапии блокаторами РААС статина вызвало достоверно больший прирост доли лиц с адаптивным ремоделированием ЛЖ (на 88% в группе А2, р<0,001; на 17,3% в группе Б2, р=0,03) и снижение доли больных с дезадаптивным типом ремоделирования ЛЖ (на 90% в группе А2, р<0,001; на 18% в группе Б2, р=0,04).
Комбинация ИАПФ и статинов имеет более значимый эффект на перераспределение типов ремоделирования ЛЖ в пользу адаптивных (при комбинации с ИАПФ доля пациентов с типом РС увеличилась на 71% по сравнению с комбинацией с БРА II, р=0,01). Комбинация БРА II и статина способствует более значимому снижению МСс у больных АГ и ИБС с начальными проявлениями ХСН (на 6% по сравнению с группой А2, р=0,03), а комбинация с ИАПФ более значимо влияет на жесткость ЛЖ (снижение КДД, р=0,02 при сравнении с группой Б2).
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, ремоделирование ЛЖ, статины.
New possibilities of statin therapy for chronic heart failure
E.M.Khurs, A.V.Poddubnaya, O.G.Smolenskaya
Urals Medical State Academy, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
Summary. Today the question of the use of statins in patients with CHF is not still out. Despite the lack of significant effect of statins on the incidence of cardiovascular events and decompensations there are data on their positive impact on clinical status of patients with CHF. Such pleiotropic effects of statins as improvement of endothelial function, reduction of inflammatory markers, antioxidant and antiproliferative effects have previously been studied. The aim of this study was to investigate another possible effect of the statins - their effect on cardiac remodeling (CR) in patients with hypertension combined with IHD and CHF debut, identify the benefits of the combination of statins and some RAAS blockers as well. The study included patients (n=109, mean age 60,14±6,32 years) with hypertension (mean AP 137,22±8,24/96,37±8,14 mm Hg) and IHD complicated by the CHF debut. The patients were randomized into groups of treatment: group A - angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, the group B - angiotensin II receptor antagonists (ARA II). Then the patients were re-randomized to a statin treatment or diet treatment (group At 2 or Bt 2). Transthoracic echocardiography (TTE), left ventricular investigation (LV), including standard measurements and LV remodeling markers calculation, were used. The most important prognostic markers of remodeling - EDP and RI CRT were determined. On the basis of these markers the 3 types of early LV remodeling are selected: type 1 - compensated, type 2 - adaptive remodeling, type 3 - maladaptive remodeling.
The dynamics of structural and functional state of the left ventricle was evaluated with this classification. Comparing the effects of RAS blocker therapy and statins with a diet therapy the synergy of statins with RAS blockers is revealed, which consists in potentiation of the effects of ACE inhibitors and ARA II in reducing MSs, an increase in RI and EF/MSs,d as well. In the treatment of patients with CHF addition RAAS blokers to statin therapy caused a greater increase in the proportion of persons with adaptive LV remodeling (88% in group A^ p<0,001; 17,3% in group B2, p=0,03) and decrease in the proportion of patients with type maladaptive LV remodeling (by 90% in group A2, p<0,001, 18% in group B2, p=0,04).
The combination of ACE inhibitors with statins has a greater effect on LV remodeling types of redistribution in favor of adaptive (in combination with ACE inhibitors the proportion in patients with type 1 of CR has increased by 71% compared with the combination with ARA II, p=0,01). The combination of ARA II and statins contributes to a greater reduction in the MSs in patients with AH and CHD with the CHF initial manifestations (by 6% compared with group A2, p=0,03), and the combination with ACE inhibitors has a greater impact on the left ventricular rigidity (reduction EDD, p=0,02 in comparison with group B2). Key words: chronic heart failure, left ventricular remodeling, statins.
Сведения об авторах
Хурс Елена Михайловна - канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ. E-mail: emkhurs@mail.ru Поддубная Анна Владимировна - канд. мед. наук, асс. каф. внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ. E-mail: poddubnaja_av@mail.ru Смоленская Ольга Георгиевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. внутренних болезней, эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ. E-mail: o.smolenskaya@mail.ru
Актуальность
В современной кардиологии актуальность назначения статинов больным артериальной гипертензией (АГ) высокого риска и ишемической болезнью сердца (ИБС), особенно в качестве средств вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф, очевидна [1, 2]. Однако основные рандомизированные клинические исследования (РКИ) посвящены изучению влияния статинов на первичные конечные точки и уровень липидов крови [3-5]. Неизученным остается вопрос возможности влияния статинов на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), т.е. возможности их кардио-протективного действия. Если назначение статинов при АГ и ИБС не вызывает сомнений [6, 7], то данные по их эффективности и безопасности при хронической сердечной недостаточности (ХСН) противоречивы и требуют уточнения, поскольку больных с ХСН систематически исключали из большинства крупномасштабных исследований со статинами [8, 9]. Так, в ряде исследований отмечено, что у больных с ХСН, в отличие от пациентов с ИБС без ХСН, высокий уровень холестерина (ХС) ассоциируется с более благоприятным течением заболевания [10]. Другие исследования демонстрируют, что частичное нивелирование негативных эффектов ангиотензина II при приеме статинов может лежать в основе эффективности этих препаратов при ХСН [11].
Цель исследования
Изучить влияние статинов на ремоделирование сердца (РС) у больных АГ в сочетании с ИБС и дебютом ХСН. Выявить различия выраженности кардио-протективных эффектов комбинаций статинов и бло-каторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - ингибиторов ангиотензинпреаращающе-го фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II) у данной категории больных.
Материалы и методы
В исследование были включены 109 пациентов с АГ и ИБС, осложненными дебютом ХСН (I функционального класса по N^1^). Клинико-демографиче-
ская хактеристика группы представлена в табл. 1. Диагнозы АГ, ИБС и ХСН установлены согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов [12-14].
После подписания информированного согласия пациенты были рандомизированы методом конвертов на группы А (ИАПФ) и Б (БРА II).
Затем пациенты каждой группы были повторно рандомизированы методом конвертов для назначения статинов либо диетотерапии на подгруппы А1 (ИАПФ и диетотерапия), А2 (ИАПФ, статины и диетотерапия), Б1 (БРА II и диетотерапия), Б2 (БРА II, стати-ны и диетотерапия).
В случае применения ИАПФ были использованы периндоприл (Престариум, Сервье), рамиприл (Три-таце, Авентис) в дозе 5-10 мг в обоих случаях. В случае применения БРА назначали валсартан (Диован, Новартис в дозе 80-160 мг), ирбесартан (Апровель, Санофи синтелабо) в дозе 150-300 мг, Атаканд (Астра-Зенека) в дозе 8-32 мг. В случае назначения статинов использованы флувастатин (Лескол форте, Новартис в дозе 80 мг), розувастатин (Крестор, Астра-Зенека в дозах 10-20 мг), аторвастатин (Ли-примар, Пфайзер в дозах 20-40 мг).
Среди пациентов группы А1 (пациенты с АГ и ИБС с ХСН, получавшие ИАПФ) 67% пациентов принимали рамиприл в дозе 5-10 мг (средняя доза 7,19±2,5б мг), 43% пациентов принимали периндоприл в дозе 5-10 мг (средняя доза 4,93±0,04 мг). Пациенты группы А2 принимали рамиприл (средняя доза 7,06±2,54 мг/сут) в 37% случаев, в 63% случаев - периндоприл в средней дозе 7,22±2,57 мг/сут. Пациентам данной группы назначали статины: розувастатин в 4% случаев (средняя доза 7,37±2,5б мг/сут) и в 41% случаев -флувастатин (средняя доза 54,73±24,3б мг/сут), в 55% аторвастатин (средняя доза 29,3±11,41 мг/сут).
В группе Б1 45% пациентов принимали ирбесартан (средняя доза 225±78,33 мг), 32% пациентов - валсар-тан (средняя доза 114,7±50,7 мг), 23% - кандесартан (средняя доза 11,51±4,97 мг). Пациенты группы Б2 (больные АГ и ИБС с ХСН, получавшие БРА II и ста-тин) в 28% случаев принимали ирбесартан (средняя
Таблица 1. Клинико-демографические показатели у пациентов с АГ и ИБС с ХСН в группах А, 2 и Б, 2
Показатель Группа А, исходно, n=22 Группа А2 исходно, n=28 Группа Б, исходно, n=26 Группа Б2 исходно, n=33 р Крускаль-Уоллис, С2
Возраст 61,42±10,3 60,21 ±7,24 60,2±9,32 61,08±7,21 0,24
Мужчины/женщины 10/12 12/16 11/15 14/19 0,38
САД, мм рт. ст. 137,2±8,24 139,62±9,17 139,55±8,22 137,27±8,22 0,22
ДАД, мм рт. ст. 95,25±7,74 92,37±8,07 94,6±7,35 91,01 ±6,25 0,97
ЧСС, уд/мин 76,44±12,87 75,55±9,69 72,26±10,42 73,39±12,21 0,34
Примечание. ЧСС - частота сердечных сокращений.
доза 219,23±77,83 мг/сут), в 36% - валсартан (средняя доза 117,23±50,24 мг/сут), в 36% - кандесартан (средняя доза 11,83±4,93 мг/сут), а также в 33% розуваста-тин (средняя доза 7,25±2,55 мг/ сут), в 39% флуваста-тин (средняя доза 5б,41±24,75 мг/сут), в 28% аторва-статин (средняя доза 29,7б±11,37 мг/сут).
Пациентам всех групп был дополнительно назначен гипотиазид (средняя доза 18,75±6,4б мг/сут), в 100% случаев - тромбоАСС 100 мг/сут. Из сопутствующей терапии для стандартизации лечения пациентам назначали небиволол (средняя доза составила 6,43±2,44 мг/сут) или амлодипин (средняя доза 7,19±2,5б мг/сут).
Все подгруппы были сравнимы по возрасту, уровню артериального давления (АД), исходному состоянию хактеристик сердца (см. табл. 1).
Была проведена серия открытых проспективных двойных сравнительных РКИ (рис. 1). Результаты оценивали через 6 мес непрерывного лечения в каждом случае.
До включения в исследование больные в течение минимум 3 мес не получали систематической анти-гипертензивной или гиполипидемической терапии по различным причинам (впервые диагностированные заболевания, позднее обращение, самостоятельные перерывы в лечении). Ни в одном случае преднамеренной отмены лечения не было. Для оценки ан-тигипертензивной эффективности проводимого лечения были назначены промежуточные контрольные визиты через 2, 4 нед, 3 и 6 мес от визита включения. Антигипертензивные препараты назначали с титрованием доз при отсутствии целевых значений АД (более 135/85 мм рт. ст.) по дневнику самоизмерений. Критерием эффективности по данным суточного мониторирования АД (СМАД) считалось снижение среднесуточного диастолического АД (ДАД) на 5 мм рт. ст. и более от исходного уровня, а в качестве средних величин целевого АД принимали уровень 135/85 мм рт. ст. для дневных и 120/70 мм рт. ст. для
ночных часов [15]. Больные, достигшие оптимального уровня АД, продолжали прием препаратов в той же дозе; в ином случае проводилась дальнейшая коррекция терапии. Забор крови для исследования липид-ного спектра проводили при включении в исследование и через 6 мес терапии во всех группах.
Общеклиническое обследование включало измерение роста (см) и массы тела (кг), вычисление индекса массы тела (ИМТ, кг/м2), определение окружности талии (ОТ, см). Биохимический анализ крови с определением уровня общего ХС, ХС липопротеидов низкой и высокой плотности (ЛПНП и ЛПВП) и три-глицеридов (ТГ), аспартатаминотрансферазы, алани-наминотрансферазы, креатинина ферментативным методом на биохимическом анализаторе «Immunoc-hemistry Systems» фирмы «Beckman Coulter» (США). Для верификации АГ и оценки антигипертензивной эффективности лечения всем пациентам проводилось СМАД с использованием монитора CardioTens-01 (Венгрия) по стандартным методикам [15].
Специальные методы обследования. Эхокар-диографическое исследование проводилось на аппарате «Aloka SSD 4000» в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов. Исследование ЛЖ включало стандартные измерения его размеров и объемов, толщины стенок, фракции выброса (ФВ) по методу Teichholz и Simpson. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) определяли по формуле Penn Convention. Полученные объемные показатели и ММЛЖ индексировали по отношению к площади поверхности тела (ППТ).
Рассчитывались индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) в пересчете на рост (ИММЛЖр, г/м2,7) по формуле G.De Simone и соавт. (1992 г.); относительная толщина стенки (ОТС) ЛЖ=ТЗС ЛЖд+МЖПд)/КДР, ед.
За признак гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) взят стандартный критерий - ИММЛЖ более 115 г/м2 для мужчин и более 95 г/м2 для женщин. Рассчитывали интегральный систолический индекс ремоделирования -ИСИР=ФВ/ИСд, ед.; миокардиальный стресс систолический - МСс=0,98х(0,334хКСРхСАД)/ТЗСЛЖсх[1 + (ЗСЛЖс/КСР)], миокардиальный стресс диастоличе-ский - МСд=0,98х0,334хДАДхКДР/ТЗСЛЖдх[1 + (ТЗСЛЖд/КДР)] дин/см2; интегральный диастоличе-ский индекс ремоделирования - ИДИР=DесT/ИСд, ед.); ФВ/МСс, ФВ/МСд; конечно-диастолическое давление (КДД) по формуле T.Stork: КДД=1,0б+15,15х (УАхЕТА/(УЕхЕТЕ), мм рт. ст.
Для выявления параметров, независимо и наиболее сильно связанных с классическими показателями систолической (ФВ, ударный объем - УО, фракция укорочения - ФУ) и диастолической (Е/А, IVRT, DecT) функции, был проведен пошаговый многофакторный регрессионный анализ. В модели включали в качестве независимых переменных пол, показатели ли-
Таблица 2. Варианты функционального ремоделирования ЛЖ сердца*
Показатель 1 -й тип 2-й тип 3-й тип
ИСИР, ед. Нормальный (>100) Нормальный (>100) Снижен (<100)
КДД, мм рт. ст. Нормальный (<8) Повышен (>8) Повышен (>8)
Примечание: ДДЛЖ- диастолическая дисфункция ЛЖ. *При условии сохранной ФВ и отсутствии ДДЛЖ и ГЛЖ.
пидного спектра, глюкозы плазмы, ИМТ, ММЛЖ/ППТ, ИСИР, КДД, МСс, МСд. В качестве зависимых переменных учитывали показатели систолической (ФВ, УО, ФУ) и диастолической функции (Е/А, IVRT, DecT, Ve, Va, ETe, ETa). В результате построения модели множественного пошагового регрессионного анализа было получено, что ФВ у пациентов с АГ наиболее сильно взаимосвязана со снижением ИСИР (R2=0,61; ß=0,37; р=0,03), а Е/А - с увеличением КДД (R2=0,54; ß=0,42; р=0,01). Чувствительность и специфичность для КДД составили 92 и 73%, соответственно, для ИСИР - 93 и 72%. Получены точки разделения КДД и ИСИР, на основании комбинации вариантов их значений получена модель ремоделирования ЛЖ для пациентов без дисфункции сердца и его гипертрофии. Выделены 3 типа ремоделирования ЛЖ 1 -й тип - компенсированный, 2-й - адаптивное ремодели-рование, 3-й - дезадаптивное ремоделирование (табл. 2). Данная классификация использована для оценки динамики структурно-функционального состояния ЛЖ сердца на фоне лечения.
Статистическая обработка материала проведена с использованием пакета прикладных программ Stati-stica 6.0 и Excel (версия 2003). Нормальность распределения данных проверялась критерием Шапиро-Уилкса. Непрерывные величины были представлены в виде медианы и 25 и 75 процентилей (Ме, 25/75%), для статистической их обработки были использованы непараметрические критерии. Достоверность корреляции определяли с помощью рангового коэффициента (r) Спирмена. Определение статистической значимости различий непрерывных величин проведено с использованием непараметрического теста - U-критерия Манна-Уитни. Достоверность различий между тремя группами рассчитывали по тесту Крускал-Уоллиса с поправкой Бонферрони. При сравнении дискретных переменных (качественных признаков) использовали критерий с2 Пирсона с коррекцией по Йетсу. Для определения интенсивности линейной взаимосвязи каждой конкретной независимой и зависимой переменных применяли метод пошаговой множественной линейной регрессии. Достоверность уравнений регрессии оценивали по значимости критерия Фишера (F). Достоверный уровень определяли при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Подгруппы А1 2 и Б12 были сопоставимы по возрасту, уровню систолического АД (САД) и ДАД и не имели различий в структурно-функциональных характеристиках ЛЖ до лечения (см. табл. 1). Во всех случаях удерживались целевые значения общей гемодинамики и липидного обмена.
Антигипертензивный эффект в подгруппах А1 и А2 оказался сравним (табл. 3) через 6 мес лечения. В 2 группах после 6 мес терапии выявлено снижение ММЛЖ/ППТ (р=0,04 в группе А1 и р=0,03 в группе А2 по отношению к исходному состоянию), МСс (р=0,04 в группе А1 ир=0,03 в группе А2 по отношению к ис-
Рис. 2. Распределение типов РС у пациентов групп А, i
120
100
х 80 .й
I 60
о ю
£ 40 20 0
* •
17 ■-- У
100 S3 -0- 99 89
—Л-
Q 1-й тип 2-й тип ■ 3-й тип
Исходно После лечения Исходно После лечения Группа А1 Группа А2
ходному состоянию), КДД (р=0,03 в группе А1 и р=0,02 в группе А2 по отношению к исходному состоянию), увеличение ИСИР (р=0,01 в группе А1 и р=0,03 в группе А2 по отношению к исходному состоянию), что сопровождалось нормализацией структурно-функциональных взаимоотношений в сердце: увеличением ФВ/МСс (р=0,01 в группе А1 и р=0,04 в группе А2 по отношению к исходному состоянию) и ФВ /МСд (р=0,02 в группе А1 и р=0,02 в группе А2 по отношению к исходному состоянию) (см. табл. 3).
Потенцируя эффекты ИАПФ, статины в группе А2 вызывали более значимое снижение КДД (на 4% при сравнении с группой А1, р=0,04) и увеличение ИСИР (на 8% при сравнении с группой А1, р=0,03). Полученные нами данные о влиянии статинов на ММЛЖ и жесткость миокарда (КДД) согласуются с данными других исследователей. Так, ХЬ1ао (2004 г.) и S.Delbosc (2002 г.) выявили, что за счет блокирования синтеза мевалоновой кислоты статины уменьшают интенсивность процессов фиброза и гипертрофии миокарда [16]. В рандомизированном 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с гипер-липидемией правастатин снижал ММЛЖ на 13% [17].
При анализе распределения типов ремоделирова-ния ЛЖ выявлено, что в группах А1 и А2 исходно пациентов с 1-м типом РС не было, что закономерно при наличии ХСН. В результате лечения в группе А2 (ИАПФ и статин) выявлено 2% пациентов с 1-м типом РС (р=0,08). В 2 группах произошло статистически значимое уменьшение числа лиц с 3-м типом РС (на 83% в группе А1 и на 90% в группе А2; р<0,001 в 2 случаях), в большей степени в группе А2 (р=0,04), а также уменьшение прироста больных со 2-м типом ремоделирования ЛЖ (на 83% в группе лечения ИАПФ и диетотерапией, на 88% в группе лечения ИАПФ и ста-тином; р<0,001 в 2 случаях) (рис. 2).
Антигипертензивный эффект в группах Б1 и Б2 также оказался сравним (табл. 4). Во всех случаях была достигнута коррекция липидного спектра.
В 2 группах через 6 мес терапии было выявлено снижение МСс (р=0,04 в группе Б1 и р=0,01 в группе Б2 по отношению к исходному состоянию), ИСИР (р=0,02 в группе Б1 и р=0,01 в группе Б2 по отноше-
Таблица 3. Динамика структурно-функциональных пБРАметров у пациентов групп А, и А2 (АГ с ИБС и ХСН, получающих ИАПФ, на фоне диетотерапии и лечения статинами)
Показатель Группа А, исходно, п=22 Группа А, после лечения, п=22 Группа А2 исходно, п=28 Группа А2 после лечения, п=28 Р
САД, мм рт. ст. 137,2±8,24 124,72±7,22 139,62±9,17 100,24±10,66 1-4>0,05
ДАД, мм рт. ст. 95,25±7,74 74,21 ±6,55 92,37±8,07 70,24±9,54 1-4>0,05
ОХС, ммоль/л 7,4±0,33 5,11 ±0,13 6,46±0,31 4,17±0,11 1-2=0,03 3-4=0,02 1-4>0,05
ЛПНП, ммоль/л 4,02±0,13 2,09±0,06 4,64±0,63 2,06±0,16 1-2=0,02 3-4=0,01 1-4>0,05
ЛПВП, ммоль/л 0,91±0,19 1,21 ±0,19 0,94±0,24 1,32±0,13 1-2=0,03 3-4=0,01 1-4>0,05
ТГ, моль/л 2,21±0,14 1,19±0,14 2,24±0,12 1,37±0,01 1-4>0,05
ММЛЖ/ППТ, г/м2 168,13 (139,79; 201,6) 151,32 (144,78; 160,87) 161,32 (144,78; 179,87) 148,89 (137,5; 153,98) 1-2=0,04 3-4=0,03
ММЛЖ/рост27, г/м27 86,67 (69,36; 96,79) 83,47 (72,94; 87,71) 83,47 (72,94; 87,71) 87,19 (80,68; 100,92) 1-4>0,05
МСс, дин/см2 191,48 (169,35; 235,32) 146,59 (133,55; 171,52) 186,59 (133,55; 171,52) 1-2=0,04 3-4=0,03
МСд, дин/см2 143,66 (136,17; 182,43) 158,42 (139,44; 175,66) 148,42 (139,44; 175,66) 169,25 (132,56; 187,08) 1-4>0,05
КДД, мм рт. ст. 16,54 (13,01; 20,4) 12,35 (9,78; 19,14) 17,25 (9,78; 20,46) 8,76 (6,78; 15,34) 1-2=0,03 2-4=0,02 2-4=0,04
КДНС, дин/см2 21,51 (16,26; 34,42) 21,67 (16,14; 22,98) 28,67 (16,14; 32,98) 17,87 (15,57; 20,84) 1-4>0,05
ИСИР, ед. 53,91 (33,81; 76) 66 (59,73; 89,06) 56 (59,73; 69,06) 79,94 (51,85; 100,13) 1-2=0,01 3-4=0,03 2-4=0,03
ИДИР, ед. 286,06 (221,29; 392) 298,39 (264,53; 489,41) 298,39 (264,53; 489,41) 281,46 (260,4; 474,86) 1-4>0,05
ОТС, ед. 0,38 (0,31; 0,4) 0,33 (0,3; 0,41) 0,38 (0,3; 0,45) 0,34 (0,29; 0,39) 1-4>0,05
КДОИ, мл/м2 77,1 (62,09; 108,46) 101,32 (90,04; 119,7) 101,32 (90,04; 119,7) 106,35 (80,71; 121,7) 1-4>0,05
ФВ/МСс, ед. 0,21 (0,11; 0,38) 0,34 (0,27; 0,35) 0,24 (0,27; 0,35) 0,37 (0,25; 0,35) 1-2=0,01 3-4=0,04
ФВ/МСд, ед. 0,19 (0,17; 0,41) 0,29 (0,26; 0,35) 0,29 (0,26; 0,35) 0,31 (0,24; 0,47) 1-2=0,02 3-4=0,02
4). Положительное влияние статинов на систолическую функцию ЛЖ изучалось и ранее. Так, на фоне терапии церивастатином отмечено значительное улучшение систолической и диастолической функции ЛЖ после экспериментального инфаркта миокарда [18]. В модели ХСН ишемического генеза назначение флува-статина в ранние сроки после инфаркта приводило к увеличению выживаемости [19]. Флувастатин не только замедлял развитие дилатации ЛЖ, но и снижал КДД, а также увеличивал ФВ ЛЖ.
При анализе распределения вариантов РС было выявлено, что пациентов с 1-м типом РС не обнаружено ни до, ни после лечения в группах Б1 и Б2. Прирост доли лиц со 2-м типом РС (на 20% в группе Б1 и на 17,6% в группе Б2, р=0,03 в обоих случаях) и 3-м типом РС (на 20% в группе Б1, 17,6% в группе Б2, р=0,04 в обоих случаях) статистически значимо не различался в группах лечения БРА II и диетотерапии и БРА II в комбинации со статином (на р>0,05 в 2 случаях) (рис. 3).
Таким образом, в 2 случаях комбинированного лечения блокаторами РААС и статинами показано независимое влияние гиполипидемических средств на РС и синергизм эффектов с блокаторами РААС (в виде снижения МС, показателей стресс-объем, ММЛЖ и увеличения показателей ФВ/МС). Полученные нами данные об улучшении систолической функции ЛЖ (в виде снижения миокардиального стресса и прироста ИСИР) согласуются с результатами иных исследований. Так, в открытом проспективном 12-
Рис. 3. Распределение типов РС у пациентов с АГ и ИБС с ХСН в группах Б, (БРА II и диетотерапия) и Б2 (БРА II и статин).
120 100 *
80 34 78,4
60 74
40 96
20 26
0 21,6
*р<0,05
Ы 1-й тип и 2-й тип
ц 3-й тип
Исходно После лечения Исходно После лечения Группа Группа Б2
нию к исходному состоянию) и увеличение показателей ФВ/МСс (р=0,01 в группе Б1 и р=0,04 в группе Б2 по отношению к исходному состоянию) и ФВ/МСд (р=0,02 в группе Б1 и р=0,02 в группе Б2 по сравнению с исходным состоянием).
В группе Б2 отмечено статистически значимое снижение ОТС (р=0,02 по отношению к исходному состоянию). Синергизм действия статинов и БРА II проявился в том, что снижение МСс произошло в большей степени в группе Б2 (на 16% в группе Б1, на 26% в группе Б2, р=0,02 по отношению к группе Б1). Увеличение ИСИР также в большей степени отмечено в группе Б2 (на 6% в группе Б1, на 23% в группе Б2, р=0,04) (см. табл.
Рис. 4. Сравнение влияния комбинированной терапии в группах А и Б2 на МСс.
МСс
250 -
_р^0,03
Исходно После лечения Исходно После лечения
Рис. 5. Распределение типов РС у пациентов с АГ и ИБС с ХСН (группы А и Б2) в результате лечения.
120
100
х 80
S 60
о
40 2
*р<0,05
00
96 78,4
39 U -LI ■
11 1 21,6
Группа Б1
Группа Б2
недельном исследовании флувастатина у 40 пациентов с ХСН (20 с ИБС и 20 с дилатационной кардио-миопатией - ДКМП) было отмечено значительное улучшение клинического состояния и уменьшение среднего функционального класса ХСН (с 2,25±0,5 до 1,8±0,6, р=0,003 в группе ИБС и с 2,05±0,4 до 1,б5±0,6, р=0,005 в группе ДКМП). Клиническое улучшение сопровождалось ростом ФВ ЛЖ (с 29±4% до 31±5%, р=0,001 в группе ИБС и с 30±5 до 33±5%, р=0,01 в группе ДКМП).
Таким образом, при включении статинов в терапию пациентов с дебютом ХСН выявлено их положительное влияние на характер РС, которое проявляется преимущественно в снижении степени гипертрофии ЛЖ (уменьшение ММЛЖ/ППТ, ОТС), жесткости ЛЖ (снижение КДД) и улучшении систолической функции (увеличение ИСИР, ФВ/МСс,д и уменьшение мио-кардиального стресса). Данный эффект можно рассматривать как дополнительное кардиопротектив-ное действие статинов.
Для оценки возможности кардиопротективного эффекта комбинаций блокаторов РААС и статинов сравнивались результаты обследования групп А2 и Б2. Выявлено, что комбинация БРА II со статином вызывала большее снижение МСс (р=0,03), чем лечение ИАПФ и статином (рис. 4). Комбинация же ИАПФ и статина более эффективно влияла на жесткость ЛЖ: так, снижение КДД было отмечено только в группах А1 и А2, причем в группе комбинированного лечения со статином на 4% больше (р=0,04 при сравнении с группой А1). В группах Б12 статистически значимого снижения КДД не выявлено (р=0,02 при сравнении с группой А2).
В результате лечения в группах А2 (ИАПФ и статин) и Б2 (БРА II и статин) произошло перераспределение типов РС. Так, в группе А2 пациентов со 2-м типом РС
| www.con-med.ru | ТОМ 2 | № 4 | КАРДИОСОМАТИКА
5 мг/10 мг/20 мг таблетки, покрытые оболочкой
Левитра® — для уверенности в быстром достижении эффекта независимо от возраста, степени тяжести и причины эректильной дисфункции1-1
Краткая информация по медицинскому применению препарата Левитра* Лекарственная форма:таблетки, покрытые оболочкой. Состав: ЛЕВИТРА" 5 мг, 10 мг и 20 мг. Каждая таблетка содержит 5 мг, 10 мгили 20 мг Варденафила. Показания к применению: эректильная дисфункция. Противопоказания:
гиперчувствительность к любому компоненту препарата; одновременное применение с нитратами или донаторами оксида азота и с ингибиторами протеаз ВИЧ. Препарат не показан для применения у женщин, новорожденных и детей. С осторожностью: у пациентов с врожденным удлинением интервала QT; анатомической деформацией полового члена; заболеваниями, предрасполагающими к приапизму; тяжелым нарушением функции печени; заболеванием почек в терминальной стадии; артериальной гипотензией; перенесенным инсультом и инфарктом миокарда; нестабильной стенокардией; наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки; склонностью к кровотечениям; обострением язвенной болезни; аортальным и субаортальным стенозом. Побочное действие: головокружение, головная боль, «приливы» (ощущение жара, покраснение кожи лица, «горячие вспышки»), застойная гиперемия слизистой оболочки носа, диспепсия, тошнота. Подробная информация содержится в инструкции по применению препарата. Актуальная версия инструкции от 12.02.2009. Регистрационный номер П № 015037/01
1. Ziegler D., et al. Efficacy and safety of flexible-dose vardenafil in men with type 1 diabetes and erectile dysfunction. J Sex Med. 2006 Sep; 3(5):883-91.
2. van Ahlen H., et al. Safety and efficacy of vardenafil, a selective phosphodiesterase 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction and arterial hypertension treated wtth multiple antihypertensives. J Sex Med. 2005 Nov;2(6):856-64.
Телефон доверия по вопросам мужского здоровья: 8-800-200-10-15
www.mensland.ru
Bayer Healthcare зао «байер»
LRU.GM.08.2010.0031
107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2 Тел.: 8 (495) 231-12-00, факс: 8 (495) 231-12-02
1 -и тип
Таблица 4. Динамика структурно-функциональных параметров у пациентов групп Б, и Б2 (АГ с ИБС и ХСН, получавших БРА II на фоне диетотерапии и лечения статинами)
Показатель Группа Б, исходно, n=26 Группа Б, после лечения, n=26 Группа Б2 исходно, n=33 Группа Б2 после лечения, n=33 Р
САД, мм рт. ст. 139,55±8,22 122,57±8,31 137,27±8,22 106,26±11,32 1-4>0,05
ДАД, мм рт. ст. 94,6±7,35 70,81 ±7,64 91,01 ±6,25 77,09±9,98 1-4>0,05
ОХС, ммоль/л 6,04±0,33 5,01 ±0,44 6,18±0,26 4,07±0,43 1-2=0,03 3-4=0,02 1-4>0,05
ЛПНП, ммоль/л 4,12±0,21 2,19±0,41 4,21±0,14 2,36±0,26 1-2=0,02 3-4=0,01 1-4>0,05
ЛПВП, ммоль/л 0,9±0,17 1,01 ±0,09 0,87±0,17 1 ±0,12 1-2=0,03 3-4=0,01 1-4>0,05
ТГ, моль/л 2,21±0,14 1,19±0,14 2,24±0,12 1,37±0,01 1-4>0,05
ММЛЖ/ППТ, г/м2 165,03 (131,41; 192,69) 169,55 (141,47; 193,16) 165,03 (128,63; 196,32) 149,71 (134,24; 167,92) 1-4>0,05
ММЛЖ/рост 27, г/м27 79,32 (59,76; 94,77) 78,26 (66,46; 84,36) 80,7 (59,07; 99,15) 75,86 (66,46; 83,17) 1-4>0,05
МСс, дин/см2 189,17 (146,81; 225) 152,23 (143,12; 168,02) 177,32 (146,81; 205) 122,45 (115,89; 151,52) 1-2=0,04 3-4=0,01 2-4=0,02
МСд, дин/см2 155,71 (135,51; 181,27) 168,55 (155,74; 206,15) 159,73 (134,64; 181,27) 161,22 (151,69; 173,54) 1-4>0,05
КДД, мм рт. ст. 13,01 (10,38; 17,51) 12,22 (9,08; 16,51) 15,91 (10,38; 21,72) 13,88 (9,74; 16,65) 1-4>0,05
КДНС, дин/см2 16,71 (12,84; 24,44) 19,71 (12,84; 28,44) 18,27 (13,92; 24,45) 21,43 (14,86; 25,3) 1-4>0,05
ИСИР, ед. 51,45 (47,25; 73,42) 67,31 (64,04; 70,54) 55,9 (52; 77,85) 78,46 (65,17; 72,59) 1-2=0,0 3-4=0,01 2-4=0,04
ИДИР, ед. 323,25 (242,36; 394,18) 300,69 (264,67; 424,45) 323,25 (269,23; 413,51) 264,67 (220,55; 302,25) 1-4>0,05
ОТС, ед. 0,37 (0,32; 0,42) 0,31 (0,29; 0,34) 0,43 (0,3; 0,43) 0,32 (0,26; 0,37) 3-4=0,02
КДОИ, мл/м2 87,13 (65,87; 102,34) 105,92 (92,12; 119,23) 78,02 (61,67; 93,76) 96,96 (72,79; 108,34) 1-4>0,05
ФВ/МСс, ед. 0,22 (0,18; 0,38) 0,34 (0,31; 0,39) 0,27 (0,2; 0,36) 0,39 (0,36; 0,41) 1-2=0,01 3-4=0,04
ФВ/МСд, ед. 0,27 (0,22; 0,45) 0,31 (0,24; 0,45) 0,32 (0,23; 0,4) 0,41 (0,29; 0,52) 1-2=0,02 3-4=0,02
оказалось значимо больше (их доля увеличилась в группе ИАПФ и статина на 88%, в группе БРА II и ста-тина - на 18%,р=0,01) и уменьшение пациентов с 3-м типом РС было статистически значимо больше в группе А2 (их доля уменьшилась на 90% в группе ИАПФ и статина и на 17,6% в группе БРА II и статина, р=0,01) (рис. 5).
Выводы
Тактика гиполипидемической терапии при ХСН может быть обусловлена в числе прочих показаний полученными данными о влиянии статинов на ремо-делирование ЛЖ при АГ с дебютом ХСН. При лечении статинами на фоне терапии блокаторами РААС во всех исследованных группах выявлено снижение МСс, увеличение ИСИР и ФВ/МСс,д.
Комбинация ИАПФ со статинами имеет более значимый эффект на перераспределение типов ре-моделирования ЛЖ в пользу адаптивных. В результате данного варианта лечения обнаружено большее числоо лиц с адаптивным типом ремоделирования ЛЖ (при комбинации с ИАПФ на 71% больше по сравнению с комбинацией с БРА II, р=0,01).
Комбинированная терапия статинами и блокато-рами РААС имеет ряд особенностей. Комбинация БРА II и статина способствует более значимому снижению миокардиального стресса у больных АГ и ИБС с начальными проявлениями ХСН (на 6% по сравне-
нию с группой А^р=0,03), а комбинация с ИАПФ более значимо влияет на жесткость ЛЖ (р=0,02 при сравнении с группой Б2).
Литература
1. Аронов ДМ. Профилактика и лечение атеросклероза. М.: Триада-Х, 2000.
2. DupuisJ, TardifJC, Cernacek P. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes: the RECIFE (reduction of cholesterol in ischemia andfunction of the endothelium) trial. Circulation 1999; 99 (11): 322 7-33.
3. Crisby M. Modulation of the inflammatory process by statins. Timely Top Med Cardiovasc Dis 2005; 1 (9): 3.
4. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study Br MedJ2000; 321:1440-45. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study
(4S)/Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994; 344:1383-96. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian cardiac Outcomes Trial-LipidLoweringArm (ASCOT-LLA): A multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-58.
7. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischae-mic Disease (LIPID) Study Group. N EnglJ Med 1998; 339:1349-57.
8. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D. Comparison of candesartan, ena-
lapril, and their combination in congestive heartfailure: Randomized Evaluation of strategies for Left Ventricular Dysfunction (RE-SOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation 1999; 100:1056-64.
9. HarstP, Voors AA, van Gilst WH et al. Statins in the treatment of chronic heartfailure: A systematic review. PLoSMed2006; 3 (8): 1403-13.
10. Rauchhaus M, Clark AL, Doehner W et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol2003; 43:1933-40.
11. Gao L, Wang W, Li YL et al. Simvastatin therapy normalizes sympathetic neural control in experimental heart failure: roles of angiotensin II type 1 receptors andNAD(P)Hoxidase. Circulation 2005; 112 (12): 1763-70.
12. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации. Сборник. Под. ред. РГ.Оганова. 2-е изд.М.: Силицея-Полиграф, 2009; с. 292-332.
13. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Национальные клинические рекомендации. Сб. под. ред. Р.Г.Оганова. 2-е изд. М.: Силицея-Полиграф, 2009; с. 332-86.
14. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Журн. Сердечная Недостаточность. 2010; 11 (1): 3-62.
15- Рогоза АЛ. Суточное мониторирование артериального давления. Сердце. 2002; 1 (5): 240-42.
16. Liao JK. Statin therapy for cardiac hypertrophy and heart failure. J InvestigMed2004; 52:248-53.
17- Lee TM, Chou TF, Tsai CH. Association of pravastatin and left ventricular mass in hypercholesterolemicpatients: role of 8-isoprosta-glandinf2alpha formation. J CardiovascPharmacol2002; 40 (6): 868-74.
18. BauersachsJ, Galuppo P, Fraccarollo D, ChristM et al. Improvement of left ventricular remodeling andfunction by hydroxymethyl-glutaryl coenzyme a reductase inhibition with cerivastatin in rats with heart failure after myocardial infarction. Circulation 2001; 104:982-5.
19- Hayashidani S, TsutsuiH Shiomi T et al. Fluvastatin, a 3 -hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction. Circulation2002; 105:868-73.
Фармакоэкономика Арифон ретард: частное и глобальное
С.В.Недогода
ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ
Резюме. Фармакоэкономический анализ применения Арифона ретард по результатам российского исследования ОРИГИНАЛ и международного исследования HYVET позволяет сделать однозначный вывод о фар-макоэкономической обоснованности применения препарата и его преимуществах перед генериками по показателю экономии средств (уменьшение числа назначений других лекарств, затрат на работу медперсонала, числа визитов к врачу и длительности госпитализации). Терапия Арифоном ретард также оказывается экономически приемлемой по показателю DALY (Disability-adjusted life year), оценивающему суммарное «бремя болезни» (линейная сумма потенциальных лет жизни, потраченных из-за преждевременной смерти и нетрудоспособности).
Ключевые слова: Арифон ретард, артериальная гипертензия, DALY.
Pharmacoeconomics of Arifon retard: the particular and the global
S.V.Nedogoda
Volgograd State Medical University, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
Summary. The pharmacoeconomic analysis of the use of Arifon retard from the results of the ORIGINAL trial and the international HYVET study leads to the unambiguous conclusion that there is a pharmacoeconomic rationale for the use of the drug and its advantages over generics in money saving (a reduction in the number of prescriptions of other drugs, the cost of medical staff work, in the number of visits to physician offices, and the duration of hospitalization). Arifon retard therapy turns out to be also economically acceptable in disability-adjusted life year (DALY) that is a measure of overall disease burden (the linear sum of the number of potential life years lost due to early death or disability).
Key words: Arifon retard, arterial hypertension, DALY.
Сведения об авторе
Недогода Сергей Владимирович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии и эндокринологии ГОУ ВПО ФУВ ВолгГМУ Минздравсоцразвития РФ
В настоящее время проблема выбора оптимального препарата для лечения любой патологии, в том числе и артериальной гипертензии (АГ), базируется на данных доказательной медицины и финансовых затратах, связанных с его применением [1, 2, 7, 8]. Имеется достаточно много публикаций по фармакоэкономической оценке антигипертензив-ной терапии (АГТ), в том числе основанной на Ари-фоне ретард [12], однако лишь немногие из них по-
священы именно российской популяции пациентов [4-6, 9]. Окончание программы ОРИГИНАЛ (Оценка эффективности пеРевода с Индапамидов ГенерИков На Арифон ретард у пациентов с артериаЛьной ги-пертензией) как раз и позволяет сделать соответствующие выводы.
В ходе программы ОРИГИНАЛ проводилась замена генерического индапамида на Арифон ретард в дозе 1,5 мг (1 таблетка) утром в виде монотерапии или до-
