CC BY
25
см а см см
св
и
см а см
Новые возможности терапии распространенного уротелиального рака: комбинация атезолизумаба
с химиотерапией
Б.Я. Алексеев, И.М. Шевчук
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; кафедра онкологии Медицинского института непрерывного образования ФГБОУВО «Московский государственный и университет пищевых производств»; Россия, 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11
<= Контакты: Ирина Мусаевна Шевчук imshevchuk@mail.ru
Введение. Ингибитор PD-L1 атезолизумаб показал эффективность в лечении распространенных форм уротелиального рака как в 1-й линии при невозможности назначения цисплатина (при наличии экспрессии PD-L1 >5 % на иммунокомпетентных клетей ках) и любой платиносодержащей химиотерапии (независимо от экспрессии PD-L1), так и при прогрессировании заболевания на фоне химиотерапии, а также у пациентов с быстрым прогрессированием заболевания в течение 12 мес после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. В статье приведены результаты исследования III фазы IMvigor130, в котором сравнивали комбинацию атезолизумаба и химиотерапии на основе платины с химиотерапией и с монотерапией атезолизумабом в 1-й линии лечения больных распространенным уротелиальным раком.
Материалы и методы. В рамках многоцентрового рандомизированного исследования IIIфазы, в котором принял участие 221 центр в 35 странах, ранее не леченным пациентам в возрасте 18 лет и старше с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком были случайным образом назначены атезолизумаб + химиотерапия на основе платины (группа А), атезолизумаб в монотерапии (группа В), плацебо + химиотерапия на основе платины (группа С). Пациенты получали 21-дневные циклы гемцитабина (1000мг/м2 площади поверхности тела, внутривенно в 1-й и 8-й дни каждого цикла) + либо карбоплатин (площадь под кривой 4,5 мг/мл/мин, внутривенно), либо цисплатин (70 мг/м2, внутривенно) в 1-й день каждого цикла с атезолизумабом (1200 мг, внутривенно, в 1-й день каждого цикла) или с плацебо. Пациенты группы В получали 1200 мг атезолизумаба, вводимого внутривенно в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Первичными конечными точками эффективности лечения были оцененные непосредственно исследователями согласно критериям оценки ответа солидных опухолей версии 1.1 (ВЕСШТ 1.1) выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) (группа А против группы С), а также ОВ (группа В против группы С) с необходимостью проверки в центральной лаборатории, если ОВ была выше в группе А, чем в группе С. Испытание зарегистрировано на ресурсе ClinicalTrials.gov - ЖТ02807636.
Результаты. В период с 15 июля 2016 г. по 20 июля 2018 г. в исследование были включены 1213 пациентов. Случайным образом 451 (37 %) пациент распределен в группу А, 362 (30 %) - в группу В, 400 (33 %) - в группу С. Медиана наблюдения составила 11,8 мес (интерквартильный размах 6,1—17,2) для всех больных. Во время окончательного анализа ВБП и промежуточного анализа ОВ (31 мая 2019 г.) медиана ВБП в популяции больных, продолжающих лечение, составила 8,2 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 6,5—8,3) в группе А и 6,3 мес (95 % ДИ 6,2—7,0) в группе С (стратифицированное отношение рисков 0,82; 95 % ДИ 0,70-0,96; р = 0,007). Медиана ОВ составила 16,0 мес (95 % ДИ 13,9-18,9) в группе А и 13,4 мес (95 % ДИ 12,0-15,2) в группе С (0,03; 95 % ДИ 0,69-1,00; р = 0,027). Медиана ОВ составила 15,7 мес (95 % ДИ 13,1-17,8) в группе В и 13,1 мес (95 % ДИ 11,7-15,1) в группе С (1,02; 95 % ДИ 0,83-1,24). Нежелательные явления, которые привели к отмене какого-либо из препаратов, зарегистрированы у 156 (34 %) пациентов в группе А, у 22 (6 %) в группе В, у 132 (34 %) в группе С. Нежелательные явления, которые привели к прекращению приема атезолизумаба или плацебо, наблюдались у 50 (11 %) пациентов в группе А, у 21 (6 %) в группе В, у 27 (7 %) в группе С.
Заключение. Добавление атезолизумаба к химиотерапии на основе платины в качестве терапии распространенного уротелиального рака в 1-й линии увеличивает ВБП пациентов с метастатическим уротелиальным раком. Профиль безопасности комбинации соответствовал описанному ранее для отдельных препаратов. Полученные результаты демонстрируют возможность применения атезолизумаба в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в качестве перспективного варианта лечения пациентов с распространенным уротелиальным раком в 1-й линии.
Ключевые слова: уротелиальный рак, ингибиторы иммунных контрольных точек, химиотерапия, атезолизумаб
Для цитирования: Алексеев Б.Я., Шевчук И.М. Новые возможности терапии распространенного уротелиального рака: комбинация атезолизумаба с химиотерапией. Онкоурология 2020;16(2):104-17.
DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-2-104-117 (ф
ВУ 4.0
New treatment options for advanced urothelial cancer: a combination of atesolizumab with chemotherapy
B. Ya. Alekseev, I.M. Shevchuk
National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia; Department of Oncology, Medical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food Production;
cv a cv
u <
u
11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080, Russia cv
Background. Atez.oliz.umab can induce sustained responses in metastatic urothelial carcinoma. We report the results of IMvigor130, a phase 53 III trial that compared atezolizumab with or without platinum-based chemotherapy versus placebo plus platinum-based chemotherapy in first- 2 line metastatic urothelial carcinoma. §
Materials and methods. In this multicentre, phase III, randomised trial, untreated patients aged 18 years or older with locally advanced ^ or metastatic urothelial carcinoma, from 221 sites in 35 countries, were randomly assigned to receive atez.oliz.umab plus platinum-based £ chemotherapy (group A), atezolizumab monotherapy (group B), or placebo plus platinum-based chemotherapy (group C). Patients received 21-day cycles of gemcitabine (1000 mg/ml body surface area, administered intravenously on days 1 and 8 of each cycle), plus either carbo-platin (area under the curve of 4.5 mg/mL per min administered intravenously) or cisplatin (70 mg/ml body surface area administered intravenously) on day 1 of each cycle with either atezolizumab (1200 mg administered intravenously on day 1 of each cycle) or placebo. Group B patients received 1200 mg atezolizumab, administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle. The co-primary efficacy endpoints for the intention-to-treat population were investigator-assessed Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1 progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) (group A vs group C) and OS (group B vs group C), which was to be formally tested only if OS was positive for group A versus group C. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02807636.
Results. Between July 15, 2016, and July 20, 2018, were enrolled 1213patients. 451 (37 %) were randomly assigned to group A, 362 (30 %) to group B, and 400 (33 %) to group C. Median follow-up for survival was 11.8 months (interquartile range 6.1—17.2 months) for all patients. At the time of final PFS analysis and interim OS analysis (May 31, 2019), median PFS in the intention-to-treat population was 8.2 months (95 % confidence interval (CI) 6.5—8.3) in group A and 6.3 months (95 % CI 6.2—7.0) in group C (stratified hazard ratio 0.82; 95 % CI 0.70-0.96; one-sided p = 0.007). Median OS was 16.0 months (95 % CI 13.9-18.9) in group A and 13.4 months (95 % CI 12,0-15.2) in group C (0.83; 95 % CI 0.69-1.00; one-sided p =0.027). Median OS was 15.7 months (95 % CI 13.1-17.8) for group B and 13.1 months (95 % CI 11.7-15.1) for group C (1.02; 95 % CI 0.83-1.24). Adverse events that led to withdrawal of any agent occurred in 156 (34 %) patients in group A, 22 (6 %) patients in group B, and 132 (34 %) patients in group C. 50 (11 %) patients in group A, 21 (6 %) patients in group B, and 27 (7 %) patients in group C had adverse events that led to discontinuation of atezolizumab or placebo. Conclusion. Addition of atezolizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment prolonged PFS in patients with metastatic urothelial carcinoma. The safety profile of the combination was consistent with that observed with the individual agents. These results support the use of atezolizumab plus platinumbased chemotherapy as a potential first-line treatment option for metastatic urothelial carcinoma.
Key words: urothelial carcinoma, checkpoint inhibitors, chemotherapy, atezolizumab
For citation: Alekseev B.Ya., Shevchuk I.M. New treatment options for advanced urothelial cancer: a combination of atesolizumab with chemotherapy. Onkourologiya = Cancer Urology 2020;16(2):104-17. (In Russ.).
cv a
JN
СЧ
Введение
Химиотерапия (ХТ) на основе цисплатина стала стандартом 1-й линии лечения метастатического уро-телиального рака в 1980-х годах, когда была показана возможность достижения длительных ремиссий примерно у 10 % пациентов [1]. Несмотря на это, как про -демонстрировали результаты многочисленных исследований, эффективность цитостатической ХТ у больных уротелиальным раком оставалась невысокой [1, 2]. Кроме этого, около 50 % пациентов с метастатическим уротелиальным раком имеют противопоказания к применению цисплатина из-за плохого соматического статуса, сопутствующих заболеваний или нарушения функции почек [3, 4]. Эти пациенты, как правило, получают менее эффективные схемы на основе карбо-платина [4].
Ингибиторы контрольных точек иммунитета являются первым новым классом препаратов, показавшим большую эффективность в 1-й линии терапии пациентов с метастатическим уротелиальным раком
с противопоказанием к применению цисплатина и во 2-й линии у пациентов с прогрессированием заболевания на фоне ХТ на основе платины [5—12]. Комбинированные схемы, сочетающие ХТ на основе платины и ингибиторы PD-L1 и PD-1, привлекательны по нескольким причинам. Платиносодержащие агенты могут вызывать иммуномодулирующие эффекты, тем самым усиливая эффекты от сопутствующей блокады PD-L1 и PD-1 [13, 14]. Данная комбинация также может быть полезной ввиду отсутствия клинической перекрестной резистентности между этими терапевтическими классами, поскольку доступность ингибиторов контрольных точек иммунитета после терапии 1-й линии минимальна [15, 16].
1М^ог130 — глобальное, многоцентровое, рандомизированное исследование III фазы, в котором оценивалась эффективность атезолизумаба в монорежиме или в сочетании с ХТ на основе платины по сравнению с комбинацией плацебо и ХТ на основе платины в 1-й линии лечения пациентов с метастатическим уротелиальным раком.
cv a
JN «V
CS
U
u
cv a
JN CJ
Материалы и методы
Дизайн исследования. Исследование проводили в 221 центре в 35 странах. В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше с местно-распро-страненным или метастатическим уротелиальным раком, ранее не получавших системную терапию по поводу метастатической болезни (адъювантная или неоадъювантная терапия были разрешены, если окончились более 12 мес назад). На выбор исследователя больные получали ХТ на основе платины (цисплатин или карбоплатин с гемцитабином) и должны были иметь измеряемые очаги опухолевого поражения в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей версии 1.1 (ИЕСКТ1.1), соматический статус, соответствующий ECOG 2 или менее, а также адекватные гематологические и биохимические показатели.
Согласно протоколу противопоказания к назначению цисплатина определяли по критериям Гальско-го [17], хотя окончательное решение об использовании цисплатина или карбоплатина было на усмотрение исследователя: почечная недостаточность (определяется по расчетному исходному клиренсу креатинина (по формуле Кокрофта—Голта <60 мл/мин) при скрининге пациента или в 1-й день 1-го цикла), снижение слуха, периферическая нейропатия (информация из истории болезни) и соматический статус ECOG 2 и меньше.
Для включения больного в исследование также необходимо было наличие репрезентативного образца опухоли для проспективной оценки экспрессии PD-L1 на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках в центральной лаборатории (рис. 1).
Рандомизация и заслепление. Больные были рандо-мизированы случайным образом (1:1:1) на 3 группы:
атезолизумаб + ХТ на основе платины (группа А), ате-золизумаб в монотерапии (группа B), плацебо + ХТ (группа С). До рандомизации исследователи уточнили, какой химиопрепарат (цисплатин или карбоплатин) пациенты будут получать, если он будет распределен случайным образом в группу А или группу С. Рандомизация была стратифицирована по уровню экспрессии PD-L1 на иммунных клетках (IC0 (<1 %) против IC1 (>1 и <5 %) против IC2/3 (>5 %)), оценке факторов риска Байорина, включая индекс Карновского <80 % против >80 %, наличию висцеральных метастазов (0 против 1 против 2 и/или пациенты с метастазами в печень) и выбору исследователя в отношении химиотерапевти-ческого агента (цисплатин или карбоплатин) (см. рис. 1).
Методы. Пациенты получали 21-дневные циклы гемцитабина (1000 мг/м2 поверхности тела, внутривенно в 1-й и 8-й дни каждого цикла), а также карбопла-тина (площадь под кривой 4,5 мг/мл/мин, внутривенно) или цисплатина (70 мг/м2, внутривенно) в 1-й день каждого цикла с атезолизумабом (1200 мг, внутривенно в 1-й день каждого цикла) или с плацебо. Пациенты группы B получали 1200 мг атезолизумаба внутривенно в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Пациентам разрешалось продолжить терапию атезолизумабом в качестве монотерапии после завершения ХТ. Лечение проводили до регистрации прогрессирования заболевания согласно критериям RECIST 1.1 или до неприемлемой токсичности, в случае развития которой было разрешено расслепление для менеджмента нежелательных явлений (НЯ). При регистрации прогресси-рования заболевания, если больным была рекомендована 2-я линия лекарственной терапии с применением ингибиторов контрольных точек или планировалось
Комбинированная первичная конечная точка: ВБП и ОВ по оценке исследователя (группа A против группы C в ITT-популяции) и ОВ (группа B против группы C в ITT-популяции) /
Combined primary endpoint: PFS and OS assessed by the researcher (group A versus group C in the ITT population) and OS (group B versus group C in ITT population)
Ключевые вторичные конечные точки эффективности: ЧОО и длительность ответа, ВБП и ОВ по оценке исследователя (группа B против группы C; подгруппа PD-L1 IC2/3) / Key secondary efficacy endpoints: ORR and response duration, PFS and OS as assessed by the researcher (group B versus group C; subgroup PD-LIIC2/3)
Факторы стратификации: статус PD-L1 (IC0 против IC1 против IC2/3); оценка факторов риска Байорина, в том числе индекс Карновского <80 % против >80 % и наличие висцеральных метастазов (0 против 1 против 2 или пациенты с метастазами в печень); выбор химиотерапии исследователем на основе препаратов платины (гемцитабин + карбоплатин или гемцитабин + цисплатин) / Stratification factors: PD-LI status (IC0 vs ICI vs IC2/3); assessing Bajorin risk factors, including the Karnowski index <80 % versus >80 % and the presence of visceral metastases (0 versus 1 versus 2 or patients with liver metastases); researcher choosing platinum-based chemotherapy (gemcitabine + carboplatin or gemcitabine + cisplatin)
Рис. 1. Дизайн исследования. ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость; ЧОО — частота объективного ответа Fig. 1. Study design. PFS — progression-free survival; OS — overall survival; ORR — objective response rate
участие пациента в последующем клиническом исследовании, также разрешалось расслепление исследования. Тем не менее эти больные находились под наблюдением в отношении оценки показателей общей выживаемости (ОВ).
Контрольные обследования выполняли перед началом терапии и каждые 9 нед проводимого лечения (каждые 12 нед после 54 нед лечения) до прогрессиро-вания заболевания согласно критериям RECIST 1.1 или до развития неприемлемой токсичности, смерти, прекращения исследования, отзыва согласия.
Первичными конечными точками эффективности лечения были оценка выживаемости без прогрессиро-вания (ВБП) и ОВ (согласно критериям RECIST 1.1) (группа А против группы С), а также ОВ (группа В против группы С).
Дополнительным первичным результатом стала оценка безопасности, включая частоту, характер и тяжесть НЯ или развитие побочных эффектов, представляющих особый интерес и связанных с аутоиммунными явлениями. Вторичными конечными точками были частота объективного ответа (согласно критериям RECIST 1.1); длительность ответа; ВБП по оценке центрального радиологического комитета (согласно критериям RECIST 1.1), ВБП по оценке исследователя (согласно критериям ЯЕСКТ 1.1), специфичные для группы В (монотерапия атезолизумабом) по сравнению с группой С (пациенты, получавшие плацебо + плати-носодержащую ХТ); ОВ в течение 1 года; ВБП в течение 1 года; время до ухудшения качества жизни пациентов, оцененное с помощью опросников QLQ-C30 по версии Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) (см. рис. 1).
Статистический анализ. Исследование первоначально планировалось с разделением пациентов на 2 группы терапии (карбоплатин + гемцитабин с атезолизумабом или без него — группы А и С).
Поправка к протоколу (для пациентов с противопоказанием к цисплатину) добавила открытую группу монотерапии атезолизумабом (группа В), которая изменила рандомизацию до 1:1:1. Были расширены критерии отбора, чтобы также включить пациентов, подходящих для цисплатинсодержащей терапии. Это изменение протокола было реализовано после 21 сентября 2016 г., когда набор продолжался. В настоящее время исследование состоит из 2 этапов: пациенты, включенные в исследование до поправки (этап 1), и пациенты, набранные после (этап 2). В окончательный анализ включены обе группы больных. Показатели ВБП и ОВ сравнивали между пробными группами с использованием стратифицированного логарифмического критерия.
Результаты
В период с 15 июля 2016 г. по 20 июля 2018 г. в исследование были включены 1213 пациентов. Случайным
образом 451 (37 %) больной распределен в группу А, 362 (30 %) в группу В и 400 (33 %) в группу С (рис. 2).
Медиана наблюдения составила 11,8 (6,1—17,2) мес для всех пациентов. Большинство исходных характеристик были одинаковыми в группах (табл. 1). Доля пациентов, имеющих противопоказания для назначения цисплатина, в группе А, В и С составила 58, 53 и 56 % соответственно. Карбоплатин получали 314 (70 %) пациентов в группе А и 264 (66 %) в группе С. Среди пациентов, подходящих для лечения цисплатином, получали карбоплатин по выбору исследователя 75 (40 %) больных в группе А, 70 (39 %) в группе С. Среди всех 535 пациентов в группах с отсутствием противопоказаний для назначения цисплатина в соответствии с критериями Гальского выбор исследователя был в пользу карбоплатина у 213 (40 %) пациентов, а 86 (13 %) из 677 больных был назначен цисплатин, несмотря на наличие противопоказаний. Число пациентов, получающих лечение в рамках настоящего протокола на момент анализа данных (31 мая 2019 г.), показано на рис. 2.
Последующую противоопухолевую терапию получили 118 (26 %) пациентов в группе А, 144 (40 %) в группе В, 164 (41 %) в группе С. Имели прогрессирование заболевания или умерли на момент анализа данных 334 (74 %) пациента в группе А и 326 (82 %) в группе С. Медиана ВБП составила 8,2 мес (95 % доверительный интервал ДИ 6,5—8,3) в группе А и 6,3 мес (95 % ДИ 6,2—7,0) в группе С (стратифицированное отношение рисков (ОР) 0,82; 95 % ДИ 0,70-0,96; р = 0,007) (рис. 3).
На момент промежуточного анализа 235 (52 %) пациентов в группе А и 228 (57 %) в группе С умерли. Медиана ОВ составила 16,0 мес (95 % ДИ 13,9-18,9) в группе А и 13,4 мес (95 % ДИ 12,0-15,2) в группе С (ОР 0,83; 95 % ДИ 0,69-1,00; р = 0,027) (рис. 4).
Умерли 191 (53 %) пациент в группе В и 198 (55 %) в группе С. Медиана ОВ составила 15,7 мес (95 % ДИ 13,1-17,8) в группе В и 13,1 мес (95 % ДИ 11,7-15,1) в группе С (ОР 1,02; 95 % ДИ 0,83-1,24) (рис. 5).
Медиана ОВ не была достигнута (95 % ДИ 17,7 -не достигнута) для подгруппы ГС2/3 в группе В
против 17,8 мес (95 % ДИ 10,0 - не достигнута) в группе С (ОР 0,68; 95 % ДИ 0,43-1,08). Медиана ОВ для подгруппы ГС0/1 составила 13,5 мес (95 %
ДИ 11,1-16,4) в группе В против 12,9 мес (95 % ДИ 11,3-15,0) в группе С (ОР 1,07; 95 % ДИ 0,86-1,33) (рис. 6).
Частота объективного ответа составила 47 % (95 % ДИ 43-52) в группе А, 23 % (95 % ДИ 19-28) в группе В и 44 % (95 % ДИ 39-49) в группе С. Полная регрессия была зарегистрирована у 56 (13 %) пациентов в группе А, у 22 (6 %) в группе В, у 27 (7 %) в группе С. Длительность ответа составила 8,5 мес (95 % ДИ 7,2-10,4) в группе А, не была достигнута в группе В (15,9 - не достигнута) и 7,6 мес (95 % ДИ 6,3-8,5) в группе С
см а см см
св
и
е* и
см а см
см
cv а сч
CV
ев
u
в* U
CV а
jn
сч
Рис. 2. Число пациентов в исследовании IMvigor130 Fig. 2. Number of patients in the IMvigor130 study
Таблица 1. Характеристики пациентов (1989 пациентов, данные которых доступны для анализа) Table 1. Patients' characteristics (data of1989patients available for the analysis)
Характеристика Группа A (n = 451) Group A (n = 451) Группа В (n = 362) Group B (n = 362) Группа С (n = 400) Group C (n = 400)
Медиана возраста (диапазон), лет Median age (range), years 69 (62-75) 67 (62-74) 67 (61-73)
Возрастная группа, n (%): Age group, n (%): <65 лет under 65 >65 лет over 65 153 (34) 298 (66) 142 (39) 220 (61) 153 (38) 247 (62)
Пол, n (%): Gender, n (%): женский female мужской male 113 (25) 338 (75) 82 (23) 280 (77) 102 (26) 298 (75)
Продолжение табл. 1 Continuation of table 1
Характеристика
Characteristic
Раса/национальность, n (%): Race/nationality, n (%):
Группа A (n = 451)
roi
европеоидная 346 (77) 260 (72) 304 (76)
caucasian
европеоидная или негроидная 6 (1) 1 (<1) 1 (<1)
caucasian or negroid
монголоидная 90 (20) 94 (26) 85 (21)
mongoloid
американские индейцы и жители аляски 4 (1) 2 (1) 3 (1)
native americans and alaskans
гавайцы 0 1 (<1) 0
hawaiians
многорасовые 0 1 (<1) 0
multiracial
неизвестно 5 (1) 3 (1) 7 (2)
unknown
Табакокурение, n (%):
Tobacco smoking, n (%):
никогда 150 (33) 134 (37) 157(39)
never
текущий 76 (17) 51(14) 69 (17)
current
бывший 225 (50) 177 (49) 174(44)
former
Локализация первичной опухоли, n (%):
Primary tumor localization, n (%):
мочевой пузырь 312 (69) 265 (73) 293 (73)
bladder
уретра 10 (2) 6 (2) 5 (1)
urethra
почечная лоханка 64 (14) 53 (15) 58 (15)
renal pelvis 36 (10)
мочеточник 59 (13) 42 (11)
ureter
другое 2 (<1) 0 1 (<1)
other
отсутствует 4 (1) 2 (1) 1 (<1)
absent
Опухолевый процесс, n (%):
Tumor, n (%):
местно-распространенный 51 (11)* 43 (12) 34 (9)
locally prevalent
метастатический 401 (89)* 319 (88) 366 (92)
metastatic
Локализация метастазов, n (%):
Metastases localization, n (%):
только лимфатические узлы 80 (18) 70 (19) 67 (17)
lymph nodes only
висцеральные метастазы 259 (57) 201 (56) 239 (60)
visceral metastases
печень 95 (21) 85 (23) 91 (23)
liver
Соматический статус по шкале ECOG, n (%):
ECOG somatic status, n (%):
0 182 (40) 157 (43) 173 (43)
1 209 (46) 174 (48) 187 (47)
2 60 (13) 31 (9) 40 (10)
CS
u <
u
cv a
JN
СЧ
Окончание табл. 1 End of table 1
cv a
JN CV
CS
U
u
cv a
JN
СЧ
Характеристика Группа A (n = 451) Group A (n — 451) Группа В (n = 362) Gmiin R (n = 362) Группа С (n — 400) Group C (n — 400)
GlOUp R (/i — 362)
Уровень гемоглобина <100 г/л, n (%) Hemoglobin level <100 g/l, n (%) 53(12) 38 (11) 53 (13)
Факторы риска Байорина, n (%): Bajorin risk factors, n (%): 0 1 2 176 (39) 169 (37) 106 (24) 151(42) 134 (37) 77 (21) 162 (41) 149(37) 89 (22)
Периоперационная химиотерапия, n (%): Perioperative chemotherapy, n (%): 54 (12) 43 (12) 64 (16)
Экспрессия PD-L1, n (%): PD-L1 expression, n (%): IC2/3 IC1 IC0 108 (24) 195 (43) 148 (33) 88 (24) 160 (44) 114(31) 91 (23) 179 (45) 130 (33)
Противопоказания к цисплатину, n (%): Contraindications to cisplatin, n (%): почечная недостаточность renal failure потеря слуха >25 dB hearing loss >25 dB периферическая нейропатия grade >2 peripheral neuropathy grade >2 соматический статус по шкале ECOG 2 ECOG somatic status equal 2 263 (58) 222 (49) 16 (4) 6 (1) 60 (13) 192 (53) 172 (48) 11 (3) 2 (1) 31 (9) 222 (56) 202 (51) 8 (2) 3 (1) 40 (10)
Выбор исследователя, n (%): Researcher's choice, n (%): карбоплатин carboplatin цисплатин cisplatin 314(70) 137 (30) 227 (63) 135 (37) 264 (66) 136(34)
*У 1 больного из группы А определялся местно-распространенный опухолевый процесс с отдаленными метастазами. *One patient from group A had locally advanced tumor with distant metastases.
(табл. 2, рис. 7). В группе С 79 (20 %) пациентов получали иммунотерапию в качестве терапии 2-й линии после завершения участия в настоящем исследовании по сравнению с 21 (5 %) и 9 (2 %) пациентами в группах А и В.
Оценку безопасности провели у 453 пациентов в группе А, у 354 в группе В, у 390 в группе С (табл. 3). Любые НЯ, связанные с применением исследуемых препаратов, зарегистрированы у 434 (96 %) пациентов в группе А, у 211 (60 %) в группе В, у 373 (96 %) в группе С. НЯ III или IV степени токсичности отмечены у 367 (81 %) пациентов в группе А, у 54 (15 %) в группе В, у 315 (81 %) в группе С (см. табл. 3).
Среди НЯ III и IV степеней токсичности чаще наблюдались нейтропения, анемия, тромбоцитопения, независимо от применения атезолизумаба. Серьезные НЯ приведены в табл. 3. НЯ, представляющие особый интерес в отношении атезолизумаба и имевшие,
возможно, аутоиммунный генез развившейся реакции, имели 227 (50 %) пациентов в группе А, 132 (37 %) в группе В, 135 (35 %) в группе С. НЯ, представляющие особый интерес, требующие использования системных кортикостероидов, зарегистрированы у 55 (12 %) пациентов в группе А, у 29 (8 %) в группе В, у 22 (6 %) в группе С. НЯ III или IV степени токсичности, представляющие особый интерес, наблюдались в 34 (8 %) случаях в группе А, в 29 (8 %) в группе В, в 17 (4 %) в группе С. Фатальные НЯ зафиксированы у 29 (6 %) больных в группе А, у 28 (8 %) в группе В, у 20 (5 %) в группе С (см. табл. 3).
Смерть пациентов от развившихся НЯ зарегистрирована в 9 (2 %) случаях в группе А, в 3 (1 %) в группе В, в 4 (1 %) в группе С. НЯ, приведшие к смерти, зафиксированы у 6 больных (по 1 случаю печеночной недостаточности в группах А и В, 1 случай интерстициаль-ной болезни легких в группе В, по 1 случаю гепатита
6,3 мес (95 % ДИ 6,2-7,0) /
6.3 months (95 % CI 6.2-7.0)
0 3
Число пациентов в группе риска /
Number of patients at risk
Группа А / Group A 451 345
Группа С / Group C 400 317
282 246
Явления ВБП, n (%)/PFS, n (%) Стратифицированное отношение рисков (95 % ДИ)/ Stratified risk ratio (95 % CI)
8,2 мес (95 % ДИ 6,5-8,3) / 8.2 months (95 % CI 6.5-8.3)
■¡рКЕЕВИ
Group A (n = 451) Group C (n = 400)
334 (74) 326 (82)
0,82 (0,70-0,96) p = 0,007 (односторонний)/р = 0.007 (single sided)
15 18 Месяцы / Months
160 116
111
73
74 40
42 18
22 11
24 27 30
10 4 2 Н/о / N/a
4 Н/о / N/a Н/о / N/a Н/о / N/a
cv a
JN CV
CS
U
u
cv a
JN
СЧ
Рис. 3. Итоговая выживаемость без прогрессирования (ВБП) (группа А против группы С). Дата прекращения сбора данных 31 мая 2019 г.; медиана периода последующего наблюдения в отношении выживаемости 11,8мес (все пациенты). ДИ — доверительный интервал; н/о — не поддается оценке
Fig. 3. Final progression-free survival (PFS) (group A vs. group C). Data collection terminated on May 31, 2019; median follow-up survival equals 11.8 months (allpatients). CI — confidence interval; n/a — not assessable
100 90 80 70 60 50 401 30 20 10 0
6
9
12
21
33
100
90
80
70
% 60
OS,
% 50
В, О 40
30
20
10
0
Явления ОВ*, n (%) / OS*, n (%) Стратифицированное отношение рисков (95 % ДИ)/ Stratified risk ratio (95 % CI)
Group C (n = 400)
235 (52) 228 (57)
0,83 (0,69-1,00) p = 0,027 (односторонний)** / p = 0.027 (single sided)*
13,4 мес (95 % ДИ 12,0-15,2) / 13.4 months (95 % CI 12.0-15.2)
16,0 мес (95 % ДИ 13,9-18,9) / 16.0months (95 % CI 13.9-18.9)
0 3 6 9 12 15 18 Месяцы / Months 21 24 27 30 33
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk
Группа А / Group A 451 408 360 301 229 163 117 72 36 16 3 Н/о / N/a
Группа С / Group C 400 359 308 255 182 123 79 49 25 8 Н/о / N/a Н/о / N/a
Рис. 4. Промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) (группа А против группы С). Дата прекращения сбора данных 31 мая 2019 г.; медиана периода последующего наблюдения в отношении выживаемости 11,8мес (все пациенты). *5 % пациентов из группы A и 20 % пациентов из группы C перешли на иммунотерапию, не предусмотренную протоколом. **Не пересекали промежуточную границу эффективности в 0,007по затратной альфа-функции О'Брайена—Флеминга. ДИ — доверительный интервал; н/о — не поддается оценке
Fig. 4. Interim analysis of overall survival (OS) (group A vs. group C). Data collection terminated on May 31, 2019; median follow-up survival equals 11.8 months (all patients). *5 % of patients from group A and 20 % of patients from group C switched to immunotherapy not included in the protocol. **Didn't cross 0.007O'Brien—Fleming alpha spending function boundary. CI — confidence interval; n/a — not assessable
cv а сч
CV
ев
u
в* U
CV а
jn
сч
100
90
80
70
% 60
S,
O 50
%
В, О 40
30
20
10
0
Число пациентов в группе риска /
Number of patients at risk
Группа B / Group B Группа С / Group C
360 359
Группа B (n = 360)/ Group B (n = 360)
Group C (n = 359)
15 18 21 Месяцы / Months
285 322
245 274
216 224
173 158
120 103
72 62
42 35
24
16 15
27
30
Н/о / N/a Н/о / N/a Н/о / N/a 3 Н/о / N/a Н/о / N/a
Рис. 5. Промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) на фоне монотерапии (группа В против группы С). Дата прекращения сбора данных 31 мая 2019 г.; медиана периода последующего наблюдения в отношении выживаемости 11,8 мес (все пациенты). *Сравниваются только пациенты, параллельно включенные в группу В. ДИ — доверительный интервал; н/о — не поддается оценке
Fig. 5. Interim analysis of overall survival (OS) when using monotherapy (group B vs. group C). Data collection terminated on May 31, 2019; median follow-up survival equals 11.8 months (allpatients). *Only patients concurrently included in group B are compared. CI — confidence interval; n/a — not assessable
100
90
80
% 70
S, 60
O
% 50
В, 40
О
30
20
10
0
12,9 мес ■ l 4h<_
(95 % ДИ 11,3-15,0) / I l
12.9months (95 % CI j 13,5 мес (95 % ДИ 11,1-16,4) f
11.3-15.0) \ 13.5 months (95% C111.1-16.4) ■
Группа B/
ents Group B
Группа С /
Group C
12 15 18 21 Месяцы / Months
24 27 30 33
272 210 175 152 124 85 48 28 11
274 246 212 173 116 73 41 21 10
Н/о / Н/о / Н/о /
N/a N/a N/a
Н/о / Н/о /
17,8 мес (95 % ДИ 10,0-н/о) / 17.8 months (95 % CI 10.0-n/a)
Н/о (95 % ДИ 17,7-н/о) / N/a (95 % CI 17.7-n/a)
0
3
N/a N/a
88 75 85 76
6 9 12 15 18 21 24 27 Месяцы / Months
70 64 49 35 62 51 42 30
24 21
14 14
30 33
Н/о / Н/о / Н/о /
N/a N/a N/a
1 Н/о / Н/о /
1 N/a N/a
Явления ОВ, n (%) / OS, n (%) Стратифицированное отношение рисков (95 % ДИ)/ Stratified risk ratio (95 % CI)
Группа B (n = 272)/ Группа С (n = 274) /
Group B (n = 272) Group C (n = 274)
158 (58) 156 (57)
1,07 (0,86-1,33)
Явления ОВ, n (%) / OS, n (%) Стратифицированное отношение рисков (95 % ДИ)/ Stratified risk ratio (95 % CI)
Группа B (n = 88)/ Группа С (n = 85) /
Group B (n = 88) Group C (n = 85)
33 (38) 42 (49)
0,68 (0,43-1,08)
Рис. 6. Промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) (группа В против группы С) в зависимости от экспрессии PD-L1: а — IC0/1; б — IC2/3. Дата прекращения сбора данньа 31 мая 2019г.; медиана периода последующего наблюдения в отношении выживаемости 11,8мес (все пациенты). ДИ — доверительный интервал; н/о — не поддается оценке
Fig. 6. Interim analysis of overall survival (OS) (group B versus group C) depending on PD-L1 expression: a — IC0/1; б — IC2/3. Data collection terminated on May 31, 2019; median follow-up survival equals 11.8 months (all patients). CI — confidence interval; n/a — not assessable
0
3
6
9
12
33
б
a
0
3
6
9
Таблица 2. Частота объективного ответа, длительность ответа Table 2. Objective response rate, response duration
Характеристика Группа A (n = 447) Group A (n = 447) Группа B (n = 359) Group B (n = 359) Группа C (n = 397) Group C (n = 397)
Объективный ответ, n (%): 212 (47) 82 (23) 174 (44)
Objective response, n (%):
полная ремиссия 56 (13) 22 (6) 27 (7)
complete remission
частичная ремиссия 156 (35) 60 (17) 147 (37)
partial remission
стабилизация 132 (30) 91 (25) 139 (35)
stabilization
прогрессирование 54 (12) 134 (37) 53 (13)
progression
Медиана длительности ремиссии (диапазон), мес Median remission duration (range), months 8,5 (7,2-10,4) НД (15,9-НД) NR (15,9-NR) 7,6 (6,3-8,5)
cv a
JN CV
CS
U
u
Примечание. НД — не достигнута. Note. NR — not reached.
Частичный ответ / Partial answer
Полный ответ / Full answer
60 -\
50 -
40 -
30 -
20 -
10 -
47
23
cv a
JN
СЧ
44
Медиана длительности ответа** (95 % ДИ), мес / Median response duration** (95 % CI), months
Группа А / Group A 8,5 (7,2-10,4)
Группа В / Group B Н/о (15,9- н/о) / N/a (15.9-n/a)
Группа С / Group C 7,6 (6,3-8,5)
Рис. 7. Подтвержденные частота объективного ответа и длительность ответа. Дата прекращения сбора данных 31 мая 2019 г.; медиана периода последующего наблюдения в отношении выживаемости 11,8 мес (все пациенты). *Пациенты, у которьа оценивали объективный ответ: n = 447в группе А, n = 397в группе С, n = 359 в группе В. **n = 212 в группе А, n = 174 в группе С, n = 82 в группе В. ДИ — доверительный интервал; н/о — не поддается оценке
Fig. 7. Confirmed objective response rate and response duration. Data collection terminated on May 31, 2019; median follow-up survival equals 11.8 months (allpatients). *Patients whose objective response was evaluated: n = 447in group A, n = 397in group C, n = 359 in group B. **n = 212 in group A, n = 174 in group C, n = 82 in group B. CI — confidence interval; n/a — not assessable
в группах А и С, 1 случай пневмонита в группе А). НЯ, приведшие к отмене лекарственной терапии, встретились у 156 (34 %) пациентов в группе А, у 22 (6 %) в группе В, у 132 (34 %) в группе С. Побочные эффекты, которые привели к прекращению применения атезолизумаба или плацебо, имели 50 (11 %) пациентов
в группе А, 21 (6 %) в группе В, 27 (7 %) в группе С (см. табл. 3).
Обсуждение
В исследовании IMvigor130 к настоящему времени проведен окончательный анализ ВБП и промежуточный
0
Таблица 3. Информация о безопасности, n (%) Table 3. Data on safety, n (%)
Нежелательное явление Группа A (n = 453) Группа B (n = 354) Группа C (n = 390)
Смерть Death 236(52) 190(54) 223 (57)
Всего Total 451 (>99) 329 (93) 386 (99)
III—IV степеней тяжести Grade III-IV 383 (85) 148 (42) 334 (86)
V степени тяжести Grade V 29 (6) 28 (8) 20 (5)
Серьезные: Serious: всего total связанные с лечением related to treatment 234(52) 144 (32) 152 (43) 44 (12) 191 (49) 101 (26)
Приведшие к отмене лечения: Leading to treatment withdrawal with: атезолизумабом / плацебо atesolizumab /placebo цисплатином cisplatin карбоплатином carboplatin гемцитабином gemcitabine 156(34) 50 (11) 53 (12) 90 (20) 117 (26) 22 (6) 21 (6) 0 1 (<1)* 1 (<1)* 132(34) 27 (7) 52 (13) 79 (20) 100 (26)
Приведшие к снижению дозы или прерыванию лечения Leading to dose reduction or treatment interruption 63 (80) 112(32) 304 (78)
Представляющие особый интерес: Of particular interest: всего total III—IV степеней тяжести III-IV grade V степени тяжести V grade 227 (50) 34 (8) 3 (1) 132 (37) 29 (8) 2 (1) 135(35) 17 (4) 1 (<1)
cv а сч
CV
ев
u
СХ U
CV а
jn
сч
*Один пациент был случайным образом рандомизирован в группу А и получил атезолизумаб, но в день начала химиотерапии у него отмечена гипертермия, и гемцитабин с карбоплатином были отменены. Поскольку химиотерапию больному не проводили, этот пациент был включен в группу B для анализа безопасности.
*One patient was randomized to group A and received atesolizumab, the day chemotherapy started, he had hyperthermia which led to gemcitabine and carboplatin withdrawal. Since the patient did not receive chemotherapy, he was included in group B for safety analysis.
анализ ОВ комбинации атезолизумаба с ХТ в 1-й линии лечения больных распространенным уротелиальным раком. Это первое исследование, в котором изучался комбинированный режим терапии с применением ингибиторов контрольных точек иммунитета, а также первое исследование, включавшее как пациентов с возможностью лечения цисплатином, так и больных, которым цисплатин противопоказан. Добавление атезолизу-маба к ХТ на основе платины привело к значительному увеличению ВБП. Также было отмечено увеличение
частоты полных ремиссий почти в 2 раза. Кроме этого, несмотря на то, что планируемый уровень статистически значимого различия пока не достигнут, у пациентов группы комбинированной терапии было продемонстрировано преимущество по показателю ОВ. Безусловно, данные по ОВ предварительные и требуется дальнейшее наблюдение для их подтверждения. Согласно имеющимся данным и результатам предыдущих исследований применения атезолизумаба с ХТ [18—20] сообщений о новых побочных эффектах
не поступало. Профиль безопасности комбинации соответствовал таковому для каждого терапевтического агента в отдельности. Эти данные подтверждают преимущество от добавления атезолизумаба к стандартной ХТ на основе платины в 1-й линии терапии метастатического уротелиального рака.
В течение нескольких десятилетий «золотым стандартом» лечения больных метастатическим уротели-альным раком оставалась ХТ на основе цисплатина. Тем не менее многие пациенты имеют противопоказания для применения этого агента и получают менее эффективные схемы на основе карбоплатина. Изначально и в исследование IMvigor130 планировалось включить только пациентов с возможностью применения карбоплатина и противопоказанием к циспла-тину.
На основании обновленных данных об эффективности атезолизумаба в 1-й линии терапии при метастатическом уротелиальном раке дизайн исследования был изменен. Появилась отдельная группа больных, применяющих атезолизумаб в монорежиме, и расширена популяция пациентов, получающих ХТ, за счет больных, походящих для цисплатинсодержащей терапии [21, 22]. Были показаны увеличение показателя ВБП и тенденция к увеличению ОВ при добавлении атезолизумаба к ХТ на основе препаратов платины в ключевых подгруппах пациентов, хотя большая эффективность комбинации наблюдалась в подгруппе пациентов, получавших цисплатин, по сравнению с теми, кто принимал карбоплатин.
Безусловно, для лучшего понимания потенциального взаимодействия атезолизумаба с химиотерапев-тическими агентами необходимы более длительные сроки наблюдения.
Тем не менее в исследовании существуют потенциальные ограничения. В группе лечения с использованием ХТ на основе платины 145 (40 %) из 365 пациентов с возможностью применения цисплатина получили карбоплатин, и 53 (11 %) из 485 больных с наличием противопоказаний к цисплатину получили этот препарат. Нюансы реального использования цис-платина, вероятно, выходят за рамки установленных критериев неприемлемости цисплатина. Кроме этого, возможность применения цисплатина является динамичной и пациенты, получающие препарат в начале лечения, могут иметь противопоказания впоследствии. На основании ретроспективного анализа данных крупных онкологических центров около 26 % больных, не имеющих противопоказаний к цисплатину, получают карбоплатин [3]. Результаты предыдущих исследований показывают, что возможности пациентов с метастатическим уротелиальным раком получить 2-ю линию лекарственного лечения ограничены [23], что делает подход с применением комбинированной терапии в 1-й линии еще более актуальным.
На основании исследования II фазы при положительной экспрессии PD-L1 монотерапия атезолизума-бом в 2017 г. получила ускоренное одобрение Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для 1-й линии лечения пациентов с метастатическим уротелиальным раком, имеющих противопоказания к назначению ци-сплатина. В результате предварительного анализа данных ГОМС о выживаемости в исследовании Ш^ог130 дальнейший набор пациентов с низкой экспрессией опухоли PD-L1 (1С0/1) в группу монотерапии атезо-лизумабом был прекращен [24]. Вследствие этого после получения аналогичных результатов при применении пембролизумаба в исследовании КЕУКОТЕ-361 в июне 2018 г. FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) определили применение ингибиторов PD-L1 и PD-1 при метастатическом уро-телиальном раке в 1-й линии больным с наличием противопоказаний к назначению цисплатина и высокой экспрессией PD-L1.
В запланированном промежуточном анализе сравнение ОВ пациентов, случайным образом отобранных для монотерапии атезолизумабом, и больных, получающих ХТ на основе платины, формально не проводилось. Кривые выживаемости в начале исследования указывали на преимущество ХТ, затем атезолизумаба и в конечном итоге вновь оказались пересекающимися в подгруппе PD-L1 1С0/1. Эта закономерность не была прослежена в подгруппе PD-L1 1С2/3, поскольку кривые выживаемости в пользу атезолизумаба оказались аналогичны реальным результатам, полученным в исследовании Ш^ог210 [25]. Другие клинические и биологические параметры, помимо экспрессии PD-L1, могут влиять на пользу от блокады иммунных контрольных точек; это наблюдение подкрепляется пересечением кривых выживания даже в подгруппе 1С0/1. Медиана продолжительности ответа в группе монотерапии в настоящий момент не достигнута с нижним пределом 95 % ДИ 15,9 мес. Средняя продолжительность ответа в группе комбинированного лечения была меньше по сравнению с таковой у пациентов, получавших только атезолизумаб. Этот факт, вероятно, объясняется тем, что на медиану длительности ответа в группе комбинированного лечения преимущественно влияли пациенты, имеющие ответ на ХТ, тогда как ремиссии в группе атезолизумаба были обусловлены иммунотерапией, которая обычно характеризуется более длительными ответами. Кроме этого, у пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, наблюдалось значительно меньше НЯ III или IV степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими ХТ. Эти результаты подчеркивают особенности комплексного ответа на монотерапию атезолизумабом по сравнению с ХТ на основе платины, определяют ограничения, основанные исключительно на ранних периодах
см а см см
св
и
е* и
см а см
см
cv а
JN CV
ев
u et
U
наблюдения за ОВ и подтверждают эффективность монотерапии атезолизумабом в 1-й линии у ряда пациентов с метастатической уротелиальной карциномой.
Заключение
Таким образом, результаты исследования 1М^ог130 показали, что добавление атезолизумаба к ХТ на основе платины ассоциировано со значительным увеличением ВБП, тенденцией к увеличению ОВ, увеличенной почти вдвое частоте полных ответов на фоне приемлемого профиля токсичности. Эффективность и безопасность мо-
нотерапии атезолизумабом в 1-й линии при метастатической уротелиальной карциноме, наблюдавшиеся в предыдущем исследовании II фазы у больных с противопоказанием к применению ХТ на основе платины, были пересмотрены в этом крупном рандомизированном исследовании. По-видимому, обнадеживающие результаты 1М^ог130 окажут влияние на существующую парадигму лечения пациентов с местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком в реальной клинической практике, дополнив новой эффективной опцией иммунотерапии и ХТ в комбинации.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
CV а
JN
СЧ
1. Loehrer P.J. Sr, Einhorn L.H., Elson P.J. et al. A randomized comparison
of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992;10(7):1066-73. DOI: 10.1200/jc0.1992.10.7.1066.
2. Von der Maase H., Sengelov L., Roberts J.T. et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23(21):4602-8. DOI: I0.1200/Jc0.2005.07.757.
3. Bamias A., Tzannis K., Harshman L.C. et al. Impact of contemporary patterns of chemotherapy utilization on survival in patients with advanced cancer
of the urinary tract: a retrospective international study of invasive/advanced cancer of the urothelium (RISC). Ann Oncol 2018;29(2):361-9. DOI: 10.1093/annonc/mdx692.
4. Galsky M.D., Chen G.J., Oh W.K. et al. Comparative effectiveness of cisplatin-based and carboplatin-based chemotherapy for treatment of advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol 2012;23(2):406-10.
DOI: 10.1093/annonc/mdr156.
5. Gartrell B.A., He T., Sharma J., Sonpavde G. Update of systemic immunotherapy for advanced urothelial carcinoma. Urol Oncol 2017;35(12):678-86.
DOI: 10.1016/j.urolonc.2017.09.021.
6. Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E. et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017;389(10064):67-76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2.
7. Balar A.V., Castellano D., O'Donnell P.H. et al. First-line pembrolizumab
in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic
urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18(11):1483-92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2.
8. Powles T., Duran I, van der Heijden M.S. et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018;391(10122):748-57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X.
9. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909-20.
DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4.
10. Massard C., Gordon M.S., Sharma S. et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol 2016;34(26):3119-25.
DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761.
11. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A. et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, singlearm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(3):312-22.
DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7.
12. Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A. et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol 2017;35(19):2117-24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795.
13. Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancerimmunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10.
DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.
14. Hato S.V., Khong A., de Vries I.J., Lesterhuis W.J. Molecular
pathways: the immunogenic effects of platinum-based chemotherapeutics. Clin Cancer Res 2014;20(11):281-37. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3141.
15. Palmer A.C., Sorger P.K. Combination cancer therapy can confer benefit via patient-to-patient variability without drug additivity or synergy. Cell 2017;171(7):1678-91.
DOI: 10.1016/j.cell.2017.11.009.
16. Flannery K., Boyd M., Black-Shinn J.
et al. Outcomes in patients with metastatic bladder cancer in the USA: a retrospective electronic medical record study. Future Oncol 2019;15(12):1323-34. DOI: 10.2217/fon-2018-0654.
17. Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J. et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol 2011;12(3):211-4.
DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70275-8.
18. Socinski M.A., Jotte R.M., Cappuzzo F. et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC.
N Engl J Med 2018;378(24):2288-301. DOI: 10.1056/NEJMoa1716948.
19. Schmid P., Adams S., Rugo H.S. et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel
in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018;379(22):2108-21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615.
20. Horn L., Mansfield A.S., Szczçsna A. et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;379(23):2220-9. DOI: 10.1056/NEJMoa1809064.
21. Sonpavde G., Galsky M.D., Vogelzang N.J. First-line systemic therapy trials
for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: should we stop separating cisplatin-eligible and -ineligible patients? J Clin Oncol 2010;28(25):e441-2. DOI: 10.1200/JCO.2010.29.1047.
22. Balar A.V., Dreicer R., Loriot Y. et al. Atezolizumab (atezo) in first-line cisplatin-ineligible or platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial cancer (mUC): long-term efficacy from
phase 2 study IMvigor210. J Clin Oncol 2018;36(15_suppl):4523. DOI: 10.1200/jc0.2018.36.15_ suppl.4523.
23. Galsky M.D., Pal S.K., Mortazavi A. et al. Randomized double-blind phase 2 study of maintenance pembrolizumab versus placebo after first-line chemotherapy in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC):
HCRN GU14-182. J Clin Oncol 2019;37:4504. 24. Suzman D.L., Agrawal S., Ning Y.M. et al. FDA approval summary: atezolizumab or pembrolizumab for the treatment of patients with advanced urothelial carcinoma ineligible for cisplatin-containing chemotherapy. Oncologist 2019;24(4):563-9.
DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0084.
25. Vander Velde N., Guerin A.,
Ionescu-Ittu R. et al. Comparative effectiveness of non-cisplatin first-line therapies for metastatic urothelial carcinoma: phase 2 IMvigor210 study versus US patients treated in the Veterans Health Administration. Eur Urol Oncol 2019;2(1):12-20. DOI: 10.1016/j.euo.2018.07.003.
cv a
<N
cv
CS
u <
u
Вклад авторов
Б.Я. Алексеев: разработка дизайна статьи, анализ полученных данных, написание текста рукописи; И.М. Шевчук: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи. Authors' contributions
B.Ya. Alekseev: developing the research design, analysis of the obtained data, article writing; I.M. Shevchuk: reviewing of publications of the article's theme, article writing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Б.Я. Алексеев / B.Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-3398-4128 И.М. Шевчук / I.M. Shevchuk: https://orcid.org/0000-0002-6877-0437
cv a
JN
СЧ
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России.
Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Compliance with patient rights and principles of bioethics
The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia. All patients gave written informed consent to participate in the study.
Статья поступила: 22.05.2020. Принята к публикации: 23.06.2020. Article submitted: 22.05.2020. Accepted for publication: 23.06.2020.
