CC BY
94
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Новые возможности современной базальной инсулинотерапии в лечении пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2: от результатов клинических исследований к реальной практике
А.С. Аметов, Н.А. Черникова
ФГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Необходимо подчеркнуть, что среди существующих методов лечения сахарного диабета (СД) инсулино-терапия имеет особое значение. При СД типа 2 с течением времени на фоне сохраняющейся гипергликемии продукция инсулина р-клетками начинает снижаться, сигнализируя о развитии относительной инсулино-вой недостаточности. При СД типа 1 на фоне абсолютного инсулинодефицита введение инсулина является единственно возможным средством лечения данной категории больных. Получение аналогов человеческих инсулинов с помощью современных высокотехнологичных генно-инженерных методов качественно улучшило возможности управления СД. Базальные аналоги инсулина имеют более ровный профиль, большую длительность действия, чем традиционные пролонгированные инсулины, доказанную эффективность и безопасность. Тем не менее не все проблемы базальной инсулинотерапии решены. Появление новых базальных инсулинов может улучшить существующую терапию благодаря более продолжительному и стабильному действию при одной инъекции, меньшему риску гипогликемий и меньшей прибавке массы тела на фоне обеспечения должного уровня гликемического контроля.
Ключевые слова:
инсулин, сахарный диабет, клиническая практика, базальные аналоги человеческого инсулина, гларгин U-100, гларгин U-300, EDITION 1, 2, 3, 4
New feature of modern basal insulin therapy in the treatment of patients with diabetes mellitus type 1 and type 2 from the results of clinical trials to real clinical practice
A.S. Ametov, N.A. Chernikova
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
It should be emphasized that among the existing methods of treatment of diabetes mellitus insulin therapy is of particular importance. Long duration type 2 diabetes with persistent hyperglycemia lead to decline products p-cell insulin, thus signaling the development of relative insulin deficiency. In type 1 diabetes on a background of absolute insulin deficiency, insulin is the only possible method of treating this group of patients. Obtaining human insulin analog with modern genetic engineering techniques to improve the quality of diabetes management. Basal insulin analogs have a smoother profile, a longer duration of action than traditional basal insulins, proven efficacy and safety. The appearance of new basal insulin may improve existing therapy due to a prolonged and sustained action at one injection, comparable glycemic control, less risk of hypoglycemia and less weight gain.
Keywords:
insulin, diabetes mellitus, clinical practice, basal insulin analogs, glargine U-100, glargine U-300, EDITION 1, 2, 3, 4
С
егодня в мире насчитывается уже 415 млн пациентов с установленным диагнозом «сахарный диабет» (СД) (рис. 1) [1]. На долю СД типа 2 (СД2) приходится от
85 до 90% всех выявляемых случаев заболевания, СД типа 1 (СД1) зарегистрирован у ~10% пациентов. Только в России СД болеют более 10 млн человек. Клинические последствия
заболевания, ведущие к ранней инвалидизации и высокой смертности пациентов, хорошо известны - это поздние сосудистые осложнения диабета. СД является ведущей причиной развития терминальной почечной недостаточности, потери зрения у людей работоспособного возраста и нетравматической ампутации нижних конечностей. Кроме того, СД1 и СД2 относятся к заболеваниям с высоким сердечно-сосудистым риском.
Распространенность сахарного диабета в мире
Хроническая гипергликемия как ведущий фактор развития поздних осложнений заболевания требует оптимального лечения с достижением целевых метаболических показателей с момента дебюта СД. Однако на практике достичь и длительно поддерживать нормальный уровень глюкозы крови достаточно сложно. Серьезность этой острейшей медико-социальной проблемы усугубляется не только стремительным ростом числа больных СД, но и неудовлетворительным уровнем гликемического контроля: большинство пациентов в разных странах мира, в том числе в России, не достигают рекомендованных терапевтических целей. Основная причина этой печальной ситуации заключается в том числе в клинической инерции врачей, занимающихся лечением СД, и плохой мотивацией самих пациентов. Показательно отношение к СД2. Мало кто из специалистов учитывает тот факт, что у большинства пациентов с СД2 даже на фоне избыточной массы тела огромное значение имеет прогрессирующее снижение количества функционирующих р-клеток, что можно объяснить их постоянно прогрессирующей дисфункцией. В связи с этим у многих пациентов с СД2 лечение пероральными сахароснижающи-ми препаратами (ПССП) не позволяет достичь или поддерживать адекватный гликемический контроль. Известно, что при СД2 существуют 3 широко признанные патофизиологические характеристики, на степень выраженности которых следует обращать внимание, когда речь идет о достижении нормогликемии [2]:
■ инсулинорезистентность (ИР);
■ инсулинодефицит;
■ нарушение действия инсулина.
Необходимо подчеркнуть, что среди существующих методов лечения СД2 добавление к терапии инсулина патогенетически обосновано. С течением времени, если ИР и гипергликемия продолжают сосуществовать, продукция инсулина р-клетками начинает снижаться, сигнализируя о развитии относительной инсулиновой недостаточности. Принять решение о назначении инсулинотерапии больным СД2 непросто. В этой связи хочется вспомнить высказывание европейских экспертов по формированию политики в области СД (1989 г.): «Лечение инсулином должно начинаться не слишком рано и не слишком поздно. Не слишком рано потому, что дефицит секреции инсулина может быть вторичным по отношению к ИР и в связи с повышением риска развития гипогликемий, а также из-за опасения прибавки массы тела [3, 4]. Не слишком поздно - чтобы достичь оптимального гликемического контроля».
2015 г.: ~415 млн больных СД в мире
а 44,3 млн
II США и Канада
А59,8 млн
Т Европа
а 35,4 млн
II Ближний Восток
29,6 млн
IT Южная Америка
14,2 млн
II Африка
. 78,3 млн
Ä Юго-Восточная
тг,
Азия
. 153,2 млн
^ Тихоокеанский регион
Из всех случаев >90% I ~50% не знают, что больны СД типа 2 СД (175 млн)
Рис. 1. Распространенность сахарного диабета (СД) в мире
5-9% больных относятся к группе LADA 9-16% имеют АТ к глутаматдекарбоксилазе 3,8-4,8% имеют АТ к островковым клеткам
Пациенты с избыточной Пациенты без избыточной Пациенты
массой тела и СД типа 2:
• ИР
• Дефицит секреции инсулина
массы тела с СД
и СД типа 2 (LADA): типа 1:
• Может быть больший • Дефицит
дефицит инсулина, инулина чем ИР
Рис. 2. Портреты пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 1 и 2, LADA
Вследствие того, что СД1 - это заболевание с развитием абсолютного дефицита инсулина, его введение является единственно возможным средством лечения данной категории больных. Общепризнанной стратегией лечения больных СД1 является интенсифицированная инсулинотерапия, под которой подразумевается режим многократных инъекций инсулина, имитирующий физиологическую секрецию инсулина ß-клетками.
Распространенность латентного аутоимунного диабета взрослых (LADA) достаточно велика. Среди пациентов с СД2 старше 35-40 лет она достигает 10%, а в возрастной категории младше 35 лет возрастает до 25% [5]. Общие принципы лечения LADA не отличаются от терапии СД1. На рис. 2 представлены современные портреты пациентов с СД1, СД2 и LADA.
Преимущества сахароснижаюшей терапии с добавлением базального аналога человеческого инсулина суточного действия
Большой интерес клиницистов направлен на исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности
применения базальных инсулинов. Пожизненная заместительная терапия базальными и прандиальными инсулинами является основным условием для пациентов с СД1 и показана многим пациентам с LADA. В современной литературе широко обсуждается вопрос старта инсулинотерапии при СД2. По данным российской части международного исследования Credit [6], в качестве старта инсулинотерапии используются различные схемы: только базальный инсулин - у 66,2% (n=355) пациентов, базальный инсулин + инсулин короткого действия - у 17,9%, двухфазный инсулин - у 14,4%, только инсулин короткого действия - у1,1%, другие схемы - у 0,4%. Самым распространенным началом инсулинотерапии является комбинированный вариант, включающий базальный инсулин и ПССП. Наиболее вероятный механизм контроля гликемии при комбинированной терапии инсулин/ПССП -подавление продукции глюкозы печенью днем и ночью. Несмотря на то что назначение базального инсулина является единственно возможным вариантом ведения пациентов (СД1, LADA) или патофизиологически обусловленным вариантом интенсификации терапии (СД2), все еще существует ряд серьезных недостатков, которые ограничивают проведение адекватной инсулинотерапии. Давно сформулировано и хорошо известно ключевое правило успешной терапии ба-зальным инсулином - титрация до цели. Однако это правило не всегда соблюдается - одним из самых важных факторов является страх развития гипогликемии в ответ на необходимое увеличение дозы базального инсулина. Серьезным барьером при назначении инсулина пациентам с СД2 является наличие у них избыточной массы тела или ожирения в связи с высоким риском дальнейшего увеличения массы тела. Улучшить метаболический контроль без прироста массы тела - сложная задача в управлении заболеванием.
Получение с помощью современных высокотехнологичных генно-инженерных методов аналогов человеческих инсулинов стало существенным достижением в возможности управления СД, так как снизило риски возникновения указанных осложнений инсулинотерапии за счет улучшенного профиля, наиболее приближенного к профилю действия эндогенного инсулина в здоровом организме. С появлением аналогов инсулина дополнительным важным свойством стала возможность однократного в течение суток введения базального инсулина, что, без сомнений, положительно повлияло на улучшение приверженности пациентов к лечению. Несмотря на огромный прорыв, который произошел благодаря появлению в арсенале эндокринологов аналогов человеческого инсулина, мы продолжаем сталкиваться с осложнениями инсулинотерапии: гипогликемическими состояниями, ятрогенной прибавкой массы тела, что приводит к низкой приверженности к получаемой терапии и, как следствие, отсутствию должного гликемического контроля. В связи с этим дальнейшее совершенствование базальных инсу-линов является естественным, необходимым и клинически оправданным процессом.
Принципиально важными современными характеристиками базального инсулина являются:
■ 24-часовой беспиковый профиль активности;
■ ограничение липолиза и повышенной продукции глюкозы печенью;
■ возможность быстрой и легкой титрации инсулина для достижения целевой гликемии натощак;
■ воспроизводимость действия инсулина [7];
■ низкий риск гипогликемий;
■ отсутствие влияния или незначительное влияние на массу тела.
В Российской Федерации в настоящее время используются 3 базальных аналога инсулина: гларгин (Лантус, применяется с 2003 г.), детемир (Левемир, применяется с 2004 г.), деглудек (Тресиба, применяется с 2013 г.). Они имеют более ровный профиль, большую длительность действия, чем традиционные пролонгированные инсулины, доказанную эффективность и безопасность. Большие международные и собственные исследования аналогов, проведенные у пациентов с СД1 и СД2, показали, что с их помощью удается улучшить показатели углеводного обмена с одновременным снижением риска гипогликемий, что чрезвычайно важно для всех пациентов, повысить качество их жизни, уменьшить ограничения в питании, создать более гибкий режим жизни, к тому же они меньше влияют на массу тела [8].
Исходя из этого заслуживают внимания данные, полученные в ходе исследования, направленного именно на оценку динамики массы тела у пациентов с СД2, получающих инсулин [9]. В течение 36 нед были обследованы 72 пациента. 32 пациента получали терапию инсулином гларгин в комбинации с глимепиридом или глимепиридом с метфор-мином, а 40 пациентов - инсулин гларгин однократно в течение суток и аналог человеческого инсулина лизпро перед основными приемами пищи. У 32 пациентов, ранее получавших терапию ПССП, масса тела уменьшилась по сравнению с начальной, а у 40 пациентов, ранее получавших инсули-нотерапию, повышение массы тела не было статистически значимым. В другом исследовании с участием 90 пациентов подросткового возраста с СД1, получающих гларгин, было доказано значимое снижение вариабельности гликемии, исследованное в условиях CGMS (Continiouse glucose monitoring study) [10]. Данные суточного мониторирова-ния 30 пациентов в возрасте от 4 до 18 лет, проведенные через 6-8 нед после перевода на инсулин гларгин с инсулинов НПХ и Ленте, продемонстрировали значимое снижение частоты бессимптомных гипогликемий без увеличения уровня HbA1c.
В мае 2016 г. в России к применению был одобрен новый базальный инсулин длительного действия для лечения СД1 и СД2 у взрослых. Инсулин гларгин U-300 (торговое название Туджео) представляет собой инновацию на основе инсулина гларгин. Новая форма разработана для обеспечения еще более плавного профиля активности препарата, удлинения его действия и обеспечения более стойкого поддержания концентрации глюкозы крови. Несмотря на то что препараты Туджео и Лантус содержат одно и то же активное вещество -инсулин гларгин, его концентрация в единице объема препарата Туджео в 3 раза больше [11], поэтому для одного и того же количества единиц инсулина гларгин вводимый объем инсулина Туджео составляет 1/3 часть. Объем депонированного преципитата зависит от концентрации инъекционного раствора, однако количество единиц введенного инсулина
Для жизни с СД 1 и 2 типа*
•••
••••••
•••
Туджео
инсулин гларгин 00 ЕД/мл
Уверенность на новом уровне!
Стабильный предсказуемый контроль гликемии 24 часа и более13
Меньший риск гипогликемии
по сравнению с Лантусом®2 4 6
(g| Долгосрочная сердечно-сосудистая * безопасность гларгина1'5
ПОСЛЕДНЕЕ ПОКОЛЕНИЕ БАЗАЛЬНОГО ИНСУЛИНА
•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••а
ОТ ПРОИЗВОДИТЕЛЯ ЛАНТУСА
Инсулин гларгин 100 ЕД/мл
Только для специалистов здравоохранения. Перед назначением ознакомьтесь с полной инструкцией по применению препарата.
* Лечение сахарного диабета у взрослых. СД 1 типа: сахарный диабет 1-го типа; СД 2 типа: сахарный диабет 2-го типа.
1. Инструкция по применению Туджео СолоСтар*. 2. Yki-Jarvinen Н. et al. Diabetes Care 2014; 37:3235-3243.3. Becker R. H. et al. Diabetes Care 2015; 38 (4): 637-643.4. Ritzel R. et al. Diabetes Obes. Metab. 2015; 17: 859-867.5. Gerstein H. C. et al. New Eng. J. Med. 2012; 3667:319-328.6. Home P. et al. Diabetes Care 2015; 38:2217-2225.
КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ лекарственного препарата для медицинского применения Туджео СолоСтар*. Регистрационный номер: ЛП-003653. Торговое название препарата: Туджео СолоСтар*. Международное непатентованное название: инсулин гларгин. Фармакодинамика: инсулин гларгин является аналогом человеческого инсулина, полученным методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli (штаммы Kl 2), и имеет низкую растворимость в нейтральной среде. Действие препарата Туджео СолоСтар*-более 24 часов (до 36 часов). Лекарственная форма: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор для подкожного введения. Состав: 1 мл раствора содержит инсулин гларгин 300 ЕД (10,91 мг),атакже вспомогательные вещества: метакрезол (м-крезол)-2,70 мг, цинка хлорид-0,19 мг (соответствует 0,09 м г цинка), глицерол (85 %)-20мг, натрия гидроксид-до рН4Д хлористоводородная кислота-до pH 4,0, вода для инъекций - до 1,0 мл. Показание к применению: сахарный диабету взрослых, требующий лечения инсулином. Способ применения и дозы: препарат Туджео СолоСтар* следует вводить подкожно 1 раз в сутки в любое время дня, пред почтительно в одно и то же время в подкожно-жировую клетчатку живота, плеч или бедер, чередуя места инъекции. Любые изменения дозы инсулина должны проводиться с осторожностью и только под медицинским наблюдением. У всех пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить мониторинг концентрации глюкозы В крови. Препарат Туджео СолоСтар* нельзя смешишь с каким-либо другим инсулином и разводить, он не предназначен для внутривенного введения и для введения с помощью инсулиновой помпы. Срок использования препарата в одноразовой шприц-ручке Туджео СолоСтар* после первого применения-4 недели. Противопоказания: повышенная чувствительность к инсулину гларгин или к любому из вспомогательных веществ препарата; возраст до 18 лет. Особые указания. У пациентов с нарушением функции почек, тяжелой печеночной недостаточностью и у пожилых пациентов потребность в инсулине может быть уменьшена. При интеркуррентных заболеваниях требуется более интенсивный контроль концентрации глюкозы в крови. Если инсулин был заморожен, его использовать нельзя, а шприц-ручку следует утилизировать. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Лекарственные средства, которые могут увеличить гипогликемическое действие инсулина и склонность к развитию гипогликемии: ПССП, ингибиторы АПФ, салицилаты, дизопирамид:фибраты,флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы, пентоксифиллин, пропоксифен, сульфаниламидные антибиотики. Лекарственные средства, которые могут ослабить гипогликемическое действие инсулина: глю ко корти косте ро иды, да назол,диазоксид, диуретики, сим патом и мети ки; глюкагон,изониазид, производные фенотиазина, соматотропный гормон, гормоны щитовидной железы, эстрогены и гестагены, ингибиторы протеаз и атипичные нейролептики. При применении пиоглитазона в комбинации с инсулином сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Беременность и период грудного вскармливания. Не проводилось рандомизированных контролируемых клинических исследований по применению препарата Туджео СолоСтар* у беременных женщин. В случае необходимости может быть рассмотрен вопрос о применении препарата Туджео СолоСтар* при беременности. Побочные действия: гипогликемия, наиболее часто встречающаяся нежелательная реакция при инсулинотера пи и, может возникнуть, если доза инсулина оказывается слишком высокой по сравнению с потребностью в нем. В месте инъекций может развиваться липодистрофия, а также местные аллергические реакции. Другие нечастые, редкие и очень редкие побочные явления см. в полной инструкции по медицинскому применению препарата. Передозировка: передозировка инсулина может приводить к тяжелой и иногда длительной и угрожающей жизни больного гипогликемии. Эпизоды гипогликемии средней тяжести обычно купируются путем приема внутрь быстроусваиваемых углеводов. Эпизоды более тяжелой гипогликемии, проявляющиеся комой, судорогами или неврологическими расстройствами, могут быть купированы внутримышечным или подкожным введением глюкагона или внутривенным введением концентрированного раствора декстрозы. Фармакотерапевтическая группа: гипогликемическое средство-а нал о г инсулина длительного действия. Код ATX: А10АЕ04. Срок годности: 2,5 года.
Схема 1
Когорта 1 Гларгин U-300 0,4 ЕД/кг
Гларгин U-300 0,4 ЕД/кг (n = 18)
Гларгин U-100 0,4 ЕД/кг
Когорта 1 Гларгин U-300 0,6 ЕД/кг
Гларгин U-300 0,6 ЕД/кг (n=12)
Гларгин U-100 0,4 ЕД/кг
Схема 2
Вымывание (5-19 дней)
Гларгин U-100 0,4 ЕД/кг
Гларгин U-300 0,4 ЕД/кг
Гларгин U-100 0,4 ЕД/кг
Гларгин U-300 0,6 ЕД/кг
1-й день 8-й день 10-й день 1-й день
Рис. 3. Дизайн исследования Becker и соавт. [12]
8-й день 10-й день
.Û
Время, ч
— Гларгин U-300 0,4 ЕД/кг ( л=16) — Гларгин U-100 0,4 ЕД/кг (n=17)
Рис. 4. Кривые фармакокинетики и фармакодинамики инсулинов гларгин U-100 и U-300
остается постоянным. Таким образом, гларгин U-300 (Туджео) образует преципитат меньшего объема, чем гларгин U-100 (Лантус). Ввиду того что скорость высвобождения молекул инсулина гларгин из депо пропорциональна площади поверхности депо препарата, меньший объем преципитата гларгина U-300 обеспечивает более медленное поступление в системный кровоток инсулина по сравнению с таковым при введении гларгина U-100, который имеет больший объем преципитата. В результате этого применение гларгина U-300 сопровождается более постепенным высвобождением инсулина и, соответственно, более равномерным и длительным периодом активности.
Профиль действия инсулина Туджео изучали в рамках исследований с применением клэмпового метода у пациентов с СД1 и СД2.
В двойном слепом рандомизированном исследовании Becker и соавт. [12] с участием 30 пациентов с СД1 сравнивали фармакокинетические характеристики инсулинов Лантус и Туджео в двух группах. Пациенты каждой группы получали инсулин Лантус или Туджео в суточной дозе 0,4 ЕД на 1 кг массы тела в течение 7 дней, на 8-й день терапии про-
водили клэмповое исследование. После этого был предусмотрен перекрест терапии с последующим 7-дневным приемом инсулина и повторным проведением клэмпа (рис. 3).
Согласно результатам этого исследования, при подкожном введении инсулина гларгин U-300 его фармакокинетиче-ский и фармакодинамический профили были более ровными и пролонгированными, чем таковые у инсулина гларгин U-100, вследствие более медленного высвобождения инсулина гларгин U-300 из подкожного депо (рис. 4).
Для определения того, в какой мере эти свойства будут выражаться в клинических преимуществах, была начата программа клинических исследований 3а фазы EDITION, которая состояла из 6 исследований (2 из которых, EDITION JP1 и JP2, - с участием японских пациентов), объединенных схожим дизайном. Все исследования являлись прямыми сравнительными, в качестве препарата сравнения выступал инсулин гларгин U-100. Принципом всех исследований программы клинических исследований EDITION было «лечение до цели», поэтому титрация осуществлялась до достижения уровня глюкозы плазмы натощак 4,4-5,5 ммоль/л [13].
Первичной конечной точкой для всех исследований являлась неменьшая эффективность Туджео по сравнению с Лантусом (margin 0,4%). Главная вторичная конечная точка для исследований СД2 - доля (в %) участников, имеющих хотя бы 1 эпизод подтвержденной (<3,9 ммоль/л) или тяжелой ночной (00:00-05:59 ч) гипогликемии с 9-й недели до 6-го месяца лечения. Остальные конечные точки представлены в табл. 1.
Главной вторичной конечной точкой для исследований СД1 являлась доля (в %) пациентов, достигших HbA1c 7,0% через 6 мес лечения. Популяции включенных пациентов были очень разнообразными. Ниже представлен обзор результатов исследований EDITION 1, 2 и 3 (СД2) и EDITION 4 (СД1).
Первое исследование данной программы EDITION 1 [14] продемонстрировало, что у пациентов с СД на базис-болюс-ной инсулинотерапии применение базального инсулина гларгин U-300 приводило к такому же улучшению глике-мического контроля, как и применение инсулина гларгин U-100. При этом применение инсулина гларгин U-300 сопровождалось снижением относительного риска развития ночных подтвержденных или тяжелых гипогликемий на 21% по
Таблица 1. Конечные точки программы исследований ЕР!Т!ОМ 1, 2, 3
Динамика уровня ИЬЛ1с за 6 мес (не меньшая эффективность в снижении ИЬЛ1с)
Главная вторичная конечная точка эффективности
Доля (%) участников, имеющих хотя бы 1 эпизод подтвержденной (<3,9 ммоль/л) или тяжелой ночной (00:00-05:59 ч) гипогликемии с 9-й недели до 6-го месяца
Другие вторичные конечные точки эффективности
Количество гипогликемий на 1 пациента в год Изменение уровня ГПН при самоконтроле
Доля (%) участников с HbA1c <7% и <6,5% или ГПН <5,6 и <6,7 ммоль/л Изменение базальной и общей суточной дозы инсулина Динамика массы тела
Гипогликемии
По типу: тяжелая, подтвержденная, симптоматическая, бессимптомная, общая
По уровню: <3,9, <3,0 ммоль/л
Тяжелая или подтвержденная гипогликемия:
подтвержденная (симптоматическая или бессимптомная) + тяжелая
Безопасность и переносимость
Примечание. ГПН - глюкоза плазмы натощак.
сравнению с применением инсулина гларгин U-100 [ОР 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ) - 0,67-0,93, p=0,0045] без увеличения общей частоты развития гипогликемии или эпизодов дневной гипогликемии. Сопоставимое уменьшение частоты эпизодов гипогликемии наблюдалось как в течение первых 8 нед (фаза титрации), так и в течение всего 6-месячного периода исследуемой терапии.
Подробнее остановимся на исследовании EDITION 2 [15]. Пациентов на терапии базальным инсулином в сочетании с ПССП рандомизировали на получение гларгина U-300 или гларгина U-100 1 раз в сутки на протяжении 6 мес. В табл. 2 приведена исходная характеристика пациентов, включенных в исследование.
Основные результаты
У рандомизированных в группы терапии участников (п=811) средний уровень HbA1c составил 8,24% (0,82), а средний индекс массы тела (ИМТ) - 34,8 кг/м2 [15]. В обеих группах через 6 мес после начала терапии наблюдалось сопоставимое улучшение гликемического контроля; среднеквадратичное среднее (СО) уменьшения уровня HbA1c от исходного составило 0,57% (0,09) в группе инсулина гларгин U-300 и 0,56% (0,09) в группе инсулина гларгин U-100 (средняя разница -0,01%; 95% ДИ: -0,14-0,12), при этом средняя суточная доза инсулина гларгин U-300 была на 10% выше. В группе инсулина гларгин U-300 с 9-й недели исследования до 6-го месяца было зарегистрировано меньше эпизодов ночной подтвержденной (<3,9 ммоль/л) или тяжелой гипогликемии (ОР 0,77; 95% ДИ 0,61-0,99; р=0,038), так же как и в первые 8 нед исследуемой терапии. За весь 6-месячный период получения исследуемой терапии также было зарегистрировано меньше эпизодов ночной гипогликемии и эпизодов гипогликемии в любое время суток. Увеличение массы тела было меньшим в группе терапии инсулином гларгин U-300 по сравнению с группой пациентов, получающих инсулин гларгин U-100 (р=0,015) (рис. 5). Не выявлено различий в профилях безопасности между двумя группами лечения.
Несмотря на отличия в режимах терапии, результаты исследований EDITION 1 (базальный + прандиальный инсулин) и EDITION 2 (базальный инсулин + ПССП) согласуются между собой. В обоих исследованиях продемонстрировано сопоставимое по выраженности улучшение гликемического контроля при терапии инсулином гларгин U-300 по сравнению с терапией инсулином гларгин U-100 со сходным снижением уровня HbA1c наряду с более низким риском развития гипогликемий на протяжении всех периодов исследования, в том числе гипогликемий отдельных категорий, по сравнению с таковым при терапии инсулином гларгин U-100.
Следует отметить, что в обоих исследованиях наблюдалось увеличение дозы инсулина на протяжении периода терапии, особенно в первые 8 нед после назначения при наиболее активном периоде титрации [14, 15]. Несколько большее повышение дозы инсулина наблюдалось в группе инсулина гларгин U-300, чем в группе инсулина гларгин U-100; к 6-му месяцу терапии в исследовании EDITION 2 суточная доза инсулина была на 10% выше в группе инсулина гларгин
12 п
а
£ 10-
е ^
Ё 8-а
Î 6-и м
I 4! 2-
m о о 5
0
0 4 8 12 16 20 24 28 Время, нед
---Гларгин U-100 — Гларгин U-300
Рис. 5. Число эпизодов гипогликемий у пациентов, получающих базальный инсулин гларгин U-100 vs U-300
Таблица 2. Исходная характеристика рандомизированных пациентов
I Показатель I Гларгин U-300 (n=404) Гларгин U-100 (n=407) 1
Возраст, годы 57,9 (9,1) 58,5 (9,2)
Пол (мужчин), п (%) 187 (46,3) 185 (45.5)
Раса, п (%)
Европеоидная 378 (93,6) 383 (94,1)
Негроидная 20 (5,0) 16 (3,9)
Азиатская 3 (0,7) 7 (1,7)
Другая 3 (0,7) 1 (0,2)
Масса тела, кг 98,7 (22,3) 98,0 (20,8)
ИМТ, кг/м2 34,8 (6,6) 34,8 (6,1)
Длительность сахарного диабета, годы 12,7 (7,1) 12,% (7,0)
Продолжительность терапии базальными инсулинами, годы 3,78 (3,73) 3,83 (3,34)
Предшествующая доза базального инсулина
ЕД/кг/сут 0,66 (0,22) 0,68 (0,25)
ЕД/сут 64,07 (25,59) 65,69 (26,14)
Предшествующий базальный инсулин, п (%)
Инсулин гларгин 301 (74,9) 332 (82,8)
Инсулин НПХ 101 (25,1) 69 (17,2)
Предшествующая кратность инъекций базального инсулина
1 раз в сутки 315 (78,4) 322 (80,1)
2 раза в сутки 83 (20,6) 76 (18,9)
Более 2 раз в сутки 4 (1,0) 4 (1,0)
Получали инсулин гларгин до рандомизации, п (%) 304 (75,2) 337 (82,8)
Терапия ПССП*, п (%)
Бигуаниды 383 (94,8) 381 (93,6)
Ингибиторы дипептидилпептидазы 31 (7,7) 51 (12,5)
Производные сульфонилмочевины 8 (2,0) 2 (0,5)
Тиазолидиндионы 6 (1,5) 14 (3,4)
Комбинированная терапия ПССП 5 (1,2) 10 (2,5)
Другими 11 (2,7) 16 (3,9)
Уровень ИЬД1с
% 8,26 (0,86) 8,22 (0,77)
ммоль/моль 66,8 (9,4) 66,3 (8,4)
Примечание. Данные представлены в виде среднеквадратичных средних (СО), если не указано другое. * - терапия ПССП продолжалась в неизменной дозе на протяжении всего периода получения исследуемой терапии, за исключением производных суль-фонилмочевины, прием которых, в соответствии с протоколом исследования, должен был быть прекращен за 2 мес до рандомизации.
U-300, чем в группе инсулина гларгин U-100. Эта разница обусловлена более низкой 24-часовой экспозицией инсулина гларгин U-300 по сравнению с инсулином гларгин U-100, которая была продемонстрирована в исследованиях фар-макокинетики и фармакодинамики в условиях равновесной фармакокинетики [12]. Это указывает на несколько меньшую биодоступность инсулина гларгин U-300 вследствие более длительного нахождения препарата в подкожной клетчатке и, соответственно, более выраженной деструкции препарата тканевыми пептидазами.
В ходе исследования было отмечено небольшое увеличение массы тела, значительно менее выраженное в группе инсулина гларгин U-300, чем в группе инсулина гларгин U-100. Эти результаты согласуются с данными исследования EDITION 1. Полученные результаты отражают высокую эффективность базальных инсулинов гларгин U-100 и U-300, демонстрируя преимущества инсулина гларгин U-300 в различных популяциях пациентов.
Исследование EDITION 3 включало инсулиннаивных пациентов с СД2 [17]. Участники рандомизировались в группы гларгин U-300 или гларгин U-100 1 раз в сутки в течение 6 мес с отменой препаратов сульфонилмоче-вины и глинидов.
Средний возраст рандомизированных участников (n=878) составлял 57,7 года, длительность диабета - 9,8 года, ИМТ - 33,0 кг/м2, уровень HbA1c - 8,54%. По данным исследования было получено снижение уровня HbA1c, эквивалентное для двух препаратов; таким образом, как и для всех исследований программы, была достигнута первичная конечная точка не меньшей эффективности по сравнению с гларгином U-100; среднее наименьших квадратов изменения от исходного составило 0,04% (95% ДИ 0,09-0,17). Меньше участников отмечали >1 явления подтвержденной (<3,9 ммоль/л) или тяжелой ночной гипогликемии (ОР 0,89; 95% ДИ 0,66-1,20) при использовании гларгина U-300 по сравнению с гларгином U-100; значительное снижение ри-
ска для данного определения гипогликемии наблюдалось в течение 6 мес терапии (ОР 0,76; 95% ДИ 0,59-0,99). Различий в нежелательных явлениях между группами терапии не отмечено.
Большой интерес представляет исследование EDITION 4, выполненное у пациентов с СД1, получающих базис-болюс-ную инсулинотерапию со средним уровнем HbA1c 8,1%, старше 18 лет [18]. Через 6 мес среднее изменение уровня HbA1c по сравнению с исходными показателями было сопоставимо в обеих группах [С0=-0,42 (0,98) vs -0,44 (0,72)]. Риск развития как минимум 1 случая подтвержденной или тяжелой ночной гипогликемии был сопоставим в обеих группах с начала исследования до 6-го месяца и с 9-й недели до 6-го месяца, в то время как с начала исследования до 8-й недели риск был ниже в группе гларгина U-300. Ре-
зультаты исследования EDITION 4 демонстрируют меньшее увеличение массы тела на фоне терапии гларгином U-300 по сравнению с гларгином U-100.
Результаты дополнительных субанализов, проведенных по результатам серии исследований EDITION, демонстрируют сопоставимый гликемический контроль при меньшей частоте гипогликемии и меньшей прибавке массы тела по сравнению с инсулином гларгин U-100 независимо от возраста, ИМТ, длительности СД, вида предшествующей сахароснижающей терапии.
Таким образом, новую форму инсулина гларгин, содержащую 300 ЕД в 1 мл (Туджео), можно рассматривать как альтернативу применяемым в настоящее время базальным ин-сулинам длительного действия, демонстрирующую важные клинические преимущества у пациентов с СД1 и СД2.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва Е-таН: [email protected]
Черникова Наталья Альбертовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-maiL: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes Atlas 7th Edition 2015 Update.
2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 254-287.
3. Goldberg R.B., Holman R., Drucker D.J. Clinical decisions. Management of type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. N 3. P. 293-297.
4. Davidson M.B. Early insulin therapy for type 2 diabetic patients: more cost than benefit // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. N 6. P. 222-224.
5. Naik R.G., Palmer J.P. Latent autoimmune diabetes in adults // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2003. Vol. 4. N 3. P. 233-241.
6. Анциферов М.Б. Инновационный комбинированный препарат Галвус Мет (вилдаглиптин + метформин) в лечении сахарного диабета типа 2 // Фарматека. 2009. № 17. С. 30-35.
7. Аметов А.С., Черникова Н.А., Анциферов М.Б. Базальная инсу-линотерапия: опыт клинической практики // Фарматека. 2013. № 16. C. 37-41.
8. Кураева Т.Л. Аналоги инсулина в достижении компенсации и улучшении качества жизни детей и подростков c сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. 2010. № 3. С. 147-152.
9. Schreiber S., Russman A. Improved metabo-lic control with a favorable weight profile in patients with type 2 diabetes treated with insulin glargin in clinical practice // Diabetes. 2002. Vol. 51 (Suppl. 2). 114. A464-P.
10. White N.H., Chase H.P., Arslanian S., Tamborlane W.V. 4030 Study Group. Comparison of glycemic variability associated with insulin glargine and intermediate-acting insulin when used as the basal component of multiple daily injections for adolescents with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2009. Vol 32. N 3. Р. 387-393.
11. Home P., et al. // Diabetes Care. 2015; 38: 2217-2225.
12. Becker R.H.A., Dahmen R., Bergmann K., et al. New insulin glargine 300 Units • mL-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Units • mL-1 // Diabetes Care. 2014. Vol. 38, N 4. P. 637-643.
13. Никонова Т.В. Конгресс ADA 2015 г. в Бостоне (США) - обзор основных тем // Сахарный диабет. 2015. Т.18. № 3. С. 110-113.
14. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I., et al. New insulin glargine300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtimeinsulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 10. P. 2755-2762.
15. Yki-Jarvinen H., Bergenstal R., Ziemen M., Wardecki M., et al. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 12. P. 3235-3243.
16. Aschner P., Chan J., Owens D.R., et al.; EASIE investigators. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2diabetesmellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 22622269.
17. Bolli G.B., Riddle M.C., Bergenstal R.M., Ziemen M., et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulinnaive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3) // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 4. P. 386-394.
18. Goldman J., White J.R. New insulin glargine 300 u/ml for the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus // Ann. Pharmacother. 2015. Vol. 49, N 10. P. 1153-1161.
REFERENCES
1. IDF Diabetes Atlas 7th Edition 2015 Update.
2. Ametov A.S. Type 2 diabetes mellitus. Problems and solutions. Moscow : GEOTAR-Media; 2011: 254-87. (in Russian)
3. Goldberg R.B., HoLman R., Drucker D.J. Clinical decisions. Management of type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; Vol. 358 (3): 293-7.
4. Davidson M.B. Early insulin therapy for type 2 diabetic patients: more cost than benefit. Diabetes Care. 2005; Vol. 28 (6): 222-4.
5. Naik R.G., Palmer J.P. Latent autoimmune diabetes in adults. Rev Endocr Metab Disord. 2003; Vol. 4 (3): 233-41.
6. Antsiferov M.B. Innovation combined drug gaLvus met (viLdagLiptin + metformin) in the therapy of type 2 diabetes meLLitus. Farmateka [Phar-mateca]. 2009; 17: 30-5. (in Russian)
7. Ametov A.S., Chernikova N.A., Antsiferov M.B. BasaL insulin therapy: experience in cLinicaL practice. Farmateka [Pharmateca]. 2013; 16: 37-41. (in Russian)
8. Kuraeva T.L. The roLe of insuLin anaLogs in the achievement of compensation and improvement of quaLity of Life in chiLdren and adoLescents with type 1 diabetes meLLitus. Sakharnyy diabet [Diabetes MeLLitus]. 2010. № 3. C. 147-152. (in Russian)
9. Schreiber S., Russman A. Improved metabo-Lic controL with a favorabLe weight profiLe in patients with type 2 diabetes treated with insuLin gLargin in cLinicaL practice. Diabetes. 2002; VoL. 51 (SuppL. 2): 114, A464-P.
10. White N.H., Chase H.P., ArsLanian S., TamborLane W.V. 4030 Study Group. Comparison of gLycemic variabiLity associated with insuLin gLargine and intermediate-acting insuLin when used as the basaL component of muLtipLe daiLy injections for adoLescents with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2009; VoL 32 (3): 387-93.
11. Home P., et aL. // Diabetes Care. 2015; 38: 2217-2225.
12. Becker R.H.A., Dahmen R., Bergmann K., et aL New insulin gLargine 300 Units • mL-1 provides a more even activity profiLe and prolonged gLycemic controL at steady state compared with insuLin gLargine 100 Units • mL-1. Diabetes Care. 2014; VoL. 38 (4): 637-643.
13. Nikonova T.V. ADA Congress 2015 in Boston (USA) - an overview of the main topics. Sakharnyy diabet [Diabetes MeLLitus]. 2015; VoL. 18 (3): 110-3. (in Russian)
14. RiddLe M.C., BoLLi G.B., Ziemen M., MuehLen-Bartmer I., et aL. New insuLin gLargine300 units/mL versus gLargine 100 units/mL in peopLe with type 2 diabetes using basaL and meaLtimeinsuLin: gLucose controL and hy-pogLycemia in a 6-month randomized controLLed triaL (EDITION 1). Diabetes Care. 2014; VoL. 37 (10): 2755-62.
15. Yki-Jarvinen H., BergenstaL R., Ziemen M., Wardecki M., et aL. New insuLin gLargine 300 units/mL versus gLargine 100 units/mL in peopLe with type 2 diabetes using oraL agents and basaL insuLin: gLucose controL and hypogLycemia in a 6-month randomized controLLed triaL (EDITION 2). Diabetes Care. 2014; VoL. 37 (12): 3235-43.
16. Aschner P., Chan J., Owens D.R., et aL.; EASIE investigators. InsuLin gLargine versus sitagLiptin in insuLin-naive patients with type 2 diabete-smeLLitus uncontroLLed on metformin (EASIE): a muLticentre, randomised open-LabeL triaL. Lancet. 2012; VoL. 379: 2262-9.
17. BoLLi G.B., RiddLe M.C., BergenstaL R.M., Ziemen M., et aL. New insuLin gLargine 300 U/mL compared with gLargine 100 U/mL in insuLin-naive peopLe with type 2 diabetes on oraL gLucose-Lowering drugs: a randomized controLLed triaL (EDITION 3). Diabetes Obes Metab. 2015; VoL. 17 (4): 386-94.
18. GoLdman J., White J.R. New insuLin gLargine 300 u/mL for the treatment of type 1 and type 2 diabetes meLLitus. Ann Pharmacother. 2015; VoL. 49 (10): 1153-61.
