Новые возможности профилактической терапии статинами в процессе реабилитации больных ишемической болезнью сердца с умеренными клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности: эффективность использования розувастатина и эзетимиба Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Новые возможности профилактической терапии статинами в процессе реабилитации больных ишемической болезнью сердца с умеренными клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности: эффективность использования розувастатина и эзетимиба

Тарасов Н. И.1, Синькова М. Н.1, Исаков Л. К.1, Лебедева Н. Б.1, Шилов В. А.2, Тепляков А. Т.3

1ГБОУ ВПО "Кемеровская государственная медицинская академия" Минздрава России. Кемерово; 2ФКУЗ "Медико-санитарная часть МВД РФ по Кемеровской области". Кемерово; 3ФГБНУ "Научно-исследовательский институт кардиологии". Томск, Россия

Цель. Изучить эффективность комбинации розувастатина и эзете-миба у больных с умеренными клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности.

Материал и методы. В исследование включены амбулаторные пациенты (п=70) >40 лет с клиникой умеренной хронической сердечной недостаточности (функциональный класс по ЫУНА II), сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, признаками каротидного атеросклероза и гиперхолестеринемией. Пациенты рандомизиро-ваны в 2 группы, по 35 человек в каждой. В I группе лечение проводилось розувастатином в дозе 20 мг/сут. в сочетании с приемом фиксированной дозы эзетимиба 20 мг/сут., во II — с использованием только розувастатина в дозе 20 мг/сут. В течение года наблюдения оценивались первичные конечные точки — смерть, инфаркт миокарда, инсульт, количество госпитализаций, и вторичные конечные точки — процент достигших целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), изменение показателей липидограммы, С-реактивного белка (СРБ), толщины интимы-медия внутренней сонной артерии._

Результаты. Значимое снижение уровня ХС ЛНП, по сравнению с исходным, произошло в обеих группах к концу первого мес. от начала лечения и сохранялось до окончания исследования. Наиболее выраженное снижение ХС ЛНП (медиана >50%) произошло в I группе к 12 мес. исследования. При этом, начиная с 3 мес.

приема препаратов, наблюдали снижение уровня ХС ЛНП на >45%. Во II группе данный показатель не превышал 40%. Уменьшение значений СРБ отмечены через 12 мес. лечения только у пациентов I группы: медиана исходного значения 3,2 мг/л, медиана в конце исследования 2,2 мг/л, медиана изменения 31,25% (р=0,028). Госпитализации, обусловленные заболеваниями сердечно-сосудистой системы, составили для I группы 14,3%, для II группы 40% (р=0,032).

Заключение. Назначение комбинированной липидемической терапии розувастатином и эзетимибом в дозе 20 мг/сут. приводит к более выраженному снижению уровня ХС ЛНП в крови, уменьшению концентрации СРБ, количества госпитализаций, обусловленных заболеваниями сердечно-сосудистой системы по сравнению с изолированным назначением только розувастатина в дозе 20 мг/сут.

Ключевые слова: розувастатин, эзетемиб, хроническая сердечная недостаточность.

Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2016; 15(3): 20-24 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2016-3-20-24

Поступила 09/06-2015 Принята к публикации 03/08-2015

New opportunities for preventive therapy with statins during CHD patients' rehabilitation, with clinical signs of moderate CHF effectiveness of rosuvastatin and ezetimibe

Tarasov N. I.1, Sinkova M. N.1, Isakov L. K.1, Lebedeva N. B.1, Shilov V. A.2, Teplyakov A. T.3

1Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health. Kemerovo; 2Medical-Sanitary Institution of IAM RF for Kemerovskaya Region. Kemerovo; 3Scientific-Research Institute of Cardiology. Tomsk, Russia

Aim. To study the efficacy of rosuvastatin and ezetimibe combination in patients with moderate clinical signs of chronic heart failure. Material and methods. We incllded outpatients (n=70) >40 y. o. with clinical picture of moderate heart failure (functional class by NYHA II), with comorbid diabetes 2 type, carotid atherosclerosis and hypercholesterolemia. Patients were randomized to 2 groups, 35 persons in each. In the 1st group threatment was performed with rosuvastatin 20 mg daily, with ezetimibe 20 mg daily, in

the 2nd — only rosuvastatin 20 mg daily. During one year of study we collected primary endpoints: death, myocardial infarction, stroke, hospitalizations; and secondary endpoints: the amount of those reached target level of low density lipoproteides cholesterol (LDL), changes of lipidogram, C-reactive protein (CRP), intima-media thickness of internal carotid artery.. Results. Significant decrease of LDL comparing to baseline, occured in both groups by the end of the first month and remained until the

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author):

Тел.: +7 (903) 048-73-31

e-mail: margov@inbox.ru; isakovy@inbox.ru

[Тарасов Н. И. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой, Синькова М. Н.* — к.м.н., ассистент кафедры, Исаков Л. К. — к.м.н., ассистент кафедры, Лебедева Н. Б. — д.м.н., профессор кафедры, Шилов В. А. — к.м.н., начальник МСЧ, Тепляков А. Т. — д.м.н., профессор, академик РАЕН, руководитель отделения сердечной недостаточности].

end of study. The most significant LDL decrease (mediana >50%) occured in 1st group by 12 months of the study. Also, since the 3 month, we observed the decrease of LDL more than 45%. In the 2nd group this parameter was not more than 40%. The decrease of CRP by 12 months of the study was found only in the 1st group: mediana of baseline value 3,2 mg/L, end of study mediana 2,2 mg/L, mediana of changes 31,25% (p=0,028). Hospitalizations related to cardiovascular diseases were at level 14,3% in 1 group, and 40% in the 2nd st (p=0,032).

Conclusion. Prescription of combination hypolipidemic therapy by rosuvastatin and ezetimibe at dose 20 mg/daily leads to more prominent decrease of LDL in blood, decrease of CRP, number of hospitalizations for cardiovascular diseases comparing to single use of rosuvastatin 20 mg/daily.

Key words: rosuvastatin, ezetimibe, chronic heart failure.

Cardiovascular Therapy and Prevention, 2016; 15(3): 20-24 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2016-3-20-24

АГ — артериальная гипертензия, ВСА — внутренняя сонная артерия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ВСА — внутренняя сонная артерия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЛНП — липро-теиды низкой плотности, ЛВП — липопротеиды высокой плотности, СА — сонная артерия, СД-2 — сахарный диабет 2 типа, СРБ — С-реактивный белок, ТГ — триглицериды, ТИМ — толщина интима-медиа, ФК — функциональный класс, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ХС — холестерин.

Введение

Важнейшим аспектом медикаментозного лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) является применение лекарственных препаратов, понижающих содержание липидов крови. Основными средствами, снижающими уровни холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛНП), являются ингибиторы ГМГ-КоА редук-тазы — статины [1-3].

Предотвращение сердечно-сосудистых осложнений, снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, увеличение продолжительности жизни является основной целью лечения статинами. Они оказывают выраженный гипохолестеринемический эффект, безопасны при длительном применении и хорошо переносятся большинством больных. Рациональное применение статинов в клинической практике позволяет на 25-45% снизить частоту различных сердечно-сосудистых осложнений, включая смертельные исходы, связанные в первую очередь с коронарной патологией.

В России сохраняется довольно низкий уровень назначения статинов не только у больных высокого риска, но и у пациентов с ИБС и другими заболеваниями, обусловленными атеросклерозом. Это связано с различными причинами [4]:

♦ плохой приверженностью терапии — отсутствие разъяснительной работы со стороны врача и неосведомленностью пациентов о пользе и целесообразности липидоснижающей терапии;

♦ стремлением к курсовому лечению стати-нами, что принципиально неверно, т.к. такая терапия должна проводиться у больных постоянно;

♦ назначением низких, зачастую малоэффективных доз препарата, что связано с опасением врачей (в большинстве случаев необоснованным) получить побочные эффекты.

Материал и методы

В открытое проспективное исследование включены амбулаторные пациенты (п=70) обоего пола >40 лет с клиникой умеренной хронической сердечной недостаточности (ХСН) — функциональный класс (ФК) по NYHA II, сопутствующим сахарным диабетом 2 типа (СД-2), призна-

ками каротидного атеросклероза — толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) >0,9 мм и/или наличие атеросклеро-тической бляшки, гиперхолистеринемией — уровень ЛНП натощак от 160 мг/дл до 260 мг/дл, и не получавшие гипо-липидемические препараты в ближайшие 4 нед.

Всем пациентам, включенным в исследование, было рекомендовано изменение образа жизни, в т.ч. отказ от курения, увеличение физической активности, соблюдение гипохолестериновой диеты. Через 1 мес. методом простой рандомизации пациентов распределили на 2 группы, по 35 человек в каждой. В I группе лечение проводилось розува-статином в дозе 20 мг/сут. в сочетании с приемом фиксированной дозы эзетимиба 20 мг/сут., в II — с использованием только розувастатина в дозе 20 мг/сут. На момент включения в исследование все пациенты статистически значимо не различались по возрасту, полу, основным факторам риска, исходному уровню липидов, С-реактивного белка (СРБ) и медикаментозной терапии. Средний возраст пациентов составил 61,8±8 лет в I группе и 59,1±7,9 лет во II группе; >50% в обеих группах составляли мужчины. В анамнезе артериальная гипертония (АГ) имела место у >90% больных обеих групп, ранее перенесенный инфаркт миокарда у 17,1% и 11,4% (р=0,308) групп больных, соответственно, острое нарушение мозгового кровообращения у 8,6% и 5,7% (р=1,000) больных, соответственно, курили >45% больных в обеих группах. Среднее значение ТИМ составила 1,03±0,27 мм в I группе и 1,12±0,34 мм во II группе (р=0,224). Максимальный процент стенозирования сонных артерий (СА) в исследуемых группах не превышал 40%.

Среднее значение: общего ХС у пациентов обеих групп на момент включения в исследование составляло 245,1±38,7 мг/дл, ЛНП 155,2±38,5 мг/дл, липопротеидов высокой плотности (ЛВП) 58,9±13,1 мг/дл, триглицеридов (ТГ) 142,9±74,8 мг/дл и статистически значимо не различалось у пациентов обеих групп. При этом в каждой группе были больные с исходно низким уровнем ЛНП (<100 мг/ дл), лица со значением ЛНП <75 мг/дл отсутствовали.

Продолжительность исследования составила 12 мес. Плановые визиты осуществлялись через 1, 3, 6 и 12 мес. от начала приема препаратов.

Оценивали конечные точки.

Первичная конечная точка:

— частота развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий: смерть, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, в сроке наблюдения до 12 мес.;

— общее количество и время развития от начала лечения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий к 12 мес. наблюдения;

Таблица 1

Динамика средних значение ЛНП в плазме крови (мг/дл)

Группы Исходно 1 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес. р 12 мес.

I группа 148,5±32,3 98,8+38,8* 81,5±23,6* 79,2±23,1 71,2+22,1 0,039

II группа 152,6+18,7 105,8+22,3* 95,7+29,7* 92,5+24,6* 92,8+31,1*

Примечание: данные представлены как M±SD, * — р<0,05 для различий между группами, * — р<0,05 для различий с предыдущим значением.

^ 1 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес.

□ Группа 1, n=35

□ Группа 2, n=35

Рис. 1 Медианы изменения уровня ЛНП по сравнению с исходным значением.

-75-1-

□ Группа 1, n=35

□ Группа 2, n=35

Рис. 2 Доля больных с ЛНП <100 мг/дл (р>0,05).

— количество госпитализаций в стационар к 12 мес. наблюдений — общее количество госпитализаций, госпитализации связанные с церереброваскулярными событиями, госпитализации не связанные с цереброваскулярными событиями, госпитализация по поводу декомпенсации ХСН.

Вторичная конечная точка:

— процент пациентов, достигших уровень ЛНП <100 мг/дл к 3, 6 и 12 мес. от начала приема препаратов;

— изменение от исходного уровня ЛНП в сроке наблюдения 1, 3, 6 и 12 мес. от начала приема препаратов;

— изменение от исходного уровня ЛВП, ТГ в сроке наблюдения 3, 6 и 12 мес. от начала приема препаратов;

— изменение от исходного уровня СРБ к 6 и 12 мес. наблюдения;

— динамика ТИМ внутренней СА (ВСА) к 12 мес. наблюдения.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Результаты

Динамика уровня ЛНП и ТГ плазмы крови в ходе исследования. В таблице 1 представлены данные об изменениях уровня ЛНП в ходе исследования. Статистически значимое снижение уровня ЛНП, по сравнению с исходным, произошло в обеих группах к концу первого мес. от начала лечения, и сохранялось до окончания исследования.

Статистически значимое снижение ЛНП в обеих группах произошло уже к концу первого мес. приема препаратов, различия по уровню ЛНП между исследуемыми группами были выявлены к концу третьего мес., и наблюдались до окончания исследования. Во II группе уровень ЛНП статистически значимо снизился через 1 мес. после начала приема препарата и в дальнейшем существенно не отличался на протяжении всего периода наблюдения. В I группе наблюдалось выраженное снижение уровня ЛНП в течение 3 мес. приема препаратов, однако в дальнейшем средние значения показателя существенно не отличались. Статистически значимое преимущество комбинированной терапии было получено к концу 3 мес. наблюдения и сохранялось до окончания исследования.

Наиболее выраженное снижение ЛНП (медиана >50%) произошло в I группе к 12 мес. исследования (рисунок 1). При этом, начиная с 3 мес. приема препаратов, наблюдалось снижение уровня ЛНП на >45%. Во II группе данный показатель не превышал 40% за весь период наблюдения.

Доля пациентов, достигших уровня ЛНП <100 мг/дл, представлена на рисунке 2. При использовании комбинированной гиполипидемической терапии, доля пациентов, достигших целевого значения этого критерия, была выше, чем во II группе и составила к концу 12 мес. 77,1% vs 57,1%, соответственно (р>0,05), но в то же время статистически значимого различия по данному показателю достигнуто не было.

Данные об уровнях ЛВП и ТГ в ходе исследования представлены в таблице 2. В сроке 3, 6 и 12 мес.

Таблица 2

Динамика средних значений ЛВП и ТГ в плазме крови (мг/дл)

Группы Исходно 3 мес. 6 мес. 12 мес. % 12 мес. р 12 мес.

ЛВП

I группа 57,5±21,1 58,1±15,3 57,8+23,1 59,5+16,3 +3,5 0,646

II группа 58,4±11,3 57,2±18,3 58,9+31,1 57,9+12,5 -0,9

ТГ

I группа 142,0±71,3 121,3±45,1 117,7+32,4 119,5+38,7 -15,8 0,532

II группа 125,3±36,6 117,6±24,5 112,3+29,7 114,2+31,5 -8,9

Примечания: данные представлены как M±SD, * — p<0,05 для различий между группами, * — p<0,05 для различий с предыдущим значением.

Динамика уровня СРБ в плазме крови (мг/л) Таблица 3

Группы Исходно 6 мес. р 6 мес. 12 мес. А % 12 мес. р 12 мес.

I группа 3,2 (2,0; 7,0) 3,3 (1,8; 6,0) 0,541 2,2 (1,3; 4,7)* -31,25 0,036

II группа 3,6 (1,6; 5,2) 3,4 (2,1; 4,1) 3,1 (2,3; 5,2) -13,89

Примечание: указаны медианы (в скобках 25 и 75 перцентили распределения показателя), * — р<0,05 для различий с предыдущим значением.

Динамика ТИМ СА Таблица 4

Группы лечения Правая СА, мм Левая СА, мм

Исходно Через 12 мес. р Исходно Через 12 мес. р

I группа 1,03±0,27 1,01+0,25 0,68 1,13+0,29 1,12 +0,34 0,89

II группа 1,12±0,34 1,18+0,29 0,23 1,27+0,34 1,29+0,23 0,77

Примечание: данные представлены как M±SD.

Таблица 5 Динамика ТИМ СА у больных, достигших целевого значения ЛНП <100 мг/дл

Группы лечения Правая СА (мм) Левая СА (мм)

Исходно Через 12 мес. р Исходно Через 12 мес. р

I группа 1,07±0,28 1,06+0,29 0,80 1,17+0,31 1,15+0,32 0,79

II группа 1,08±0,30 1,06+0,39 0,57 1,21+0,32 1,15+0,35 0,27

Примечание: данные представлены как M±SD.

Таблица 6 Неблагоприятные цереброваскулярные события на момент окончания исследования

Показатель I группа, n=35 II группа, n=35 Р

Неблагоприятные сердечно-сосудистыхе события, % (n) 14,3 (5) 20,0 (7) 0,751

ИМ, % (n) 8,6 (3) 14,3 (5) 0,707

Инсульт, % (n) 2,9 (1) - 1,000

Смерть, % (n) 2,9 (1) 5,7 (2) 1,000

Примечания: данные представлены как M±SD, ИМ — инфаркт миокарда.

не было получено статистически значимого увеличения концентрации ХС ЛВП в плазме крови как внутри групп, так и при сравнении исследуемых групп между собой. К концу 12 мес. наблюдения произошло уменьшение концентрации ТГ крови в I группе комбинированной терапии на 15,8%, во II группе на 8,9%. Но, указанные изменения были статистически незначимы, как при сравнении с исходным значением уровня ТГ так и при сравнении групп между собой на момент окончания исследования.

Динамика уровня СРБ в ходе исследования. Данные об уровнях СРБ в крови на 6 и 12 мес. исследо-

вания представлены в таблице 3. Статистически значимые изменения, уменьшение значений показателя от исходного значения, отмечены только через 12 мес. лечения у пациентов, получавших комбинированную терапию — медиана исходного значения 3,2 мг/л, медиана в конце исследования 2,2 мг/л, медиана изменения 31,25% (р=0,028). К концу 12 мес. приема препаратов уровень СРБ в крови был выше в группе больных, получавших монотерапию.

Динамика ТИМ ВСА. Результаты о динамике ТИМ ВСА представлены в таблице 4. Как показали полученные результаты, ни один из режимов гипо-

«

1,00

£ й Я й

о н

0,99

! 0,98 • 3 R S & £9 8 0,97

В

jf ES 0,96

8 0,95

ОШ 0,667 (95% ДИ 0,189-2,345), p=0,751

' О--н

- л.—L

>..... —

>.....

...... ......i

i i

01

6 7 8 9 Месяцы

О Complete — Розувастатин + Эзетемиб (n=35) + Censored — Розувастатин (n=35)

Рис. 3 Кривые выживаемости без развития неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений в сроке до 12 мес.

30

10 11 12 13 14

20

В 10

£

¿3

Все случаи СС случаи Дек-я ХСН Не СС случаи

□ I Группа, п=35

□ II Группа, п=35

Рис. 4 Все случаи госпитализации пациентов за 12 мес. наблюдения.

0

липидемической терапии не сопровождался уменьшением ТИМ СА.

Дополнительно был выполнен анализ динамики ТИМ у больных, достигших целевого значения ЛНП <100 мг/дл, где также не было получено статистически значимых различий в обеих группах (таблица 5).

Частота развития неблагоприятных сердечнососудистых событий. Общее количество неблагоприятных сердечно-сосудистых событий к 12 мес. исследования у пациентов I и II группы представлены в таблице 6. На момент окончания исследования группы статистически значимо не отличались как по общему количеству неблагоприятных цереб-роваскулярных событий — 14,3% и 20,0%, соответственно (р=0,751), так и по их составляющим, таким как летальные исходы — 2,9% и 5,7%, соответственно (р=1,000), инфаркты миокарда — 8,6% и 14,3%, соответственно (р=0,707), инсульты — 2,9% и 5,7%, соответственно (р=1,000).

Кривые выживаемости пациентов обеих групп без развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий Каплана-Майера в сроке наблюдения до 12 мес. представлены на рисунке 3.

Случаи госпитализаций пациентов к 12 мес. наблюдения. Все случаи госпитализации пациентов за 12 мес. наблюдения представлены на рисунке 4. В обеих группах преобладали госпитализации, обусловленные заболеваниями сердечно-сосудистой системы, и составили для группы комбинированной терапии 14,3%, для группы изолированной гиполипидемической терапии 40% (р=0,032).

Литература

1. Aronov DM, Lupanov VP. Atherosclerosis and coronary heart disease. 2nd ed. M. Triada-X 2009. Russian (Аронов Д. М., Лупанов В. П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. 2-е изд., перераб. М.: Триада-Х, 2009. 248 с).

2. Bubnova MG. New possibilities in the treatment of patients at high cardiovascular risk. Rosuvastatin and prospects for its use in clinical practice. Cardiovascular Therapy and Prevention 2007; 6(6): 75-82. Russian (Бубнова М. Г. Новые возможности в лечении пациента высокого сердечно-сосудистого риска. Розувастатин и перспективы его применения к клинической практике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6(6): 75-82).

Госпитализации, обусловленные декомпенсацией ХСН, составили 5,7% и 14,4%, но статистически значимой разницы получено не было (р=0,699). Госпитализации, вызванные иными причинами, составили не более 8,6% в обеих группах, и были представлены: заболеваниями опорно-двигательного аппарата, бронхо-легочной патологией, заболеваниями репродуктивной системы у женщин, в одном случае госпитализация была обусловлена полученной травмой.

Заключение

Таким образом, проведенное исследование показало, что в группе больных >40 лет с клиникой умеренной ХСН и сопутствующим СД-2 назначение комбинированной липидемической терапии розувастатином+эзетимибом в дозе 20 мг/сут. приводит к следующим положительным эффектам по сравнению с изолированным назначением только розувастатина в дозе 20 мг/сут. в сроке наблюдения до 12 мес.:

— снижению уровня в крови ЛНП;

— уменьшению концентрации СРБ;

— уменьшению количества госпитализаций, обусловленных заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

В то же время, добавление эзетимиба к розува-статину не позволяет добиться регресса каротид-ного атеросклероза статистически значимого снижения количества неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

3. Marcevich SJu, Kutishenko NP. Primary prevention of cardiovascular disease: the role of statins. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2009; 4: 80-84. Russian (Марцевич С. Ю., Кутишенко Н.П. Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений: роль статинов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2009; 4: 80-4).

4. Boytsov SA, Susekov AV, Aronov DM. Topical issues of statin therapy in clinical practice. Meeting of the Board of Experts. Atherosclerosis and Dyslipidemia 2011; 1: 65-6. Russian (Бойцов С. А., Сусеков А. В., Аронов Д. М. и др. Актуальные вопросы терапии статинами в клинической практике. Совещание совета экспертов. Атеросклероз и дислипидемии 2011; 1: 65-6).