CC BY
310
Новые возможности лечения болезни Паркинсона с использованием комбинированного препарата Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон)
И.А. Иванова-Смоленская, Е.В. Полевая, В.Л. Голубев, А.А. Пилипович, Е.А. Катунина, С.Н. Иллариошкин
Болезнь Паркинсона - одно из наиболее распространенных нейро-дегенеративных заболеваний человека, встречающееся преимущественно у пациентов старшего возраста (1 -2% в популяции лиц старше 65 лет) и представляющее собой яркий пример современных возможностей фармакотерапии, основанных на раскрытии ключевых патобиохимических механизмов поражения мозга [1, 8, 14]. На протяжении вот уже 40 лет общая стратегия терапии болезни Паркинсона связана, главным образом, с различными формами дофаминерги-ческой стимуляции, необходимость которой обусловлена дегенерацией
Ирина Анатольевна Иванова-Смоленская - профессор, руководитель нейрогенетического отделения Научного центра неврологии РАМН.
Елена Валерьевна Полевая -
канд. мед. наук, врач нейрогенети-ческого отделения Научного центра неврологии РАМН.
Валерий Леонидович Голубев -профессор, зав. каф. неврологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова.
Анна Александровна Пилипович -канд. мед. наук, ассистент каф. неврологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова.
Елена Анатольевна Катунина -
докт. мед. наук, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ лечебного факультета РГМУ. Сергей Николаевич Иллариош-
кин - профессор, зам. директора по научной работе Научного центра неврологии РАМН.
дофамин-продуцирующих пигментированных нейронов черной субстанции среднего мозга [2, 7, 8].
Использование препаратов лево-допы - метаболического предшественника дофамина - привело к существенному патоморфозу болезни Паркинсона, улучшению качества жизни и увеличению выживаемости пациентов. Однако первоначально стабильный эффект леводопы (которая обычно применяется в сочетании с ингибитором периферической дофа-декарбо-ксилазы для уменьшения выраженности периферических побочных эффектов) сохраняется лишь на протяжении 2-4 лет. В дальнейшем у больных развиваются закономерные изменения реакции на стандартную леводопа-те-рапию - суточные флуктуации симптомов и дискинезии [1, 3, 4, 8, 9].
Флуктуации представляют собой изменения выраженности клинической симптоматики паркинсонизма, которые могут быть предсказуемыми (по отношению к приему леводопы) и непредсказуемыми.
Предсказуемые флуктуации включают в себя:
• феномен “изнашивания” (“истощения”) дозы - укорочение длительности действия леводопы с постепенным возобновлением симптоматики к моменту приема следующей дозы;
• феномен “включения-выключения” -резкие чередования состояний активности (действие леводопы) и обездвиженности.
Следует подчеркнуть, что понятия “изнашивание” и “выключение” относятся не только к двигательным симптомам болезни Паркинсона, но также к сенсорным (парестезии, боли), вегетативным (гипергидроз, учащенное мочеиспускание, повышение артериального давления), психическим и эмоционально-волевым (тревожность, панические атаки и т.п.) проявлениям заболевания. При адекватной оценке развивающихся флуктуаций с применением наиболее строгих критериев, учитывающих всю совокупность моторных и немоторных проявлений, в большинстве случаев можно установить первые признаки “изнашивания” дозы уже на 1-2-м году леводопа-терапии [18, 19].
Непредсказуемые флуктуации могут проявляться эффектом “пропуска дозы” - периодическими эпизодами отсутствия эффекта той или иной принятой дозы леводопа-препарата, а также феноменом “йо-йоинг” - быстрыми и случайными переходами от гиперактивности к обездвиженности и обратно (вне связи с приемом препарата).
Дискинезии, наряду с флуктуациями, относятся к наиболее типичным осложнениям приема леводопы [4, 11]. Чаще всего наблюдаются диски-незии “пика дозы” в виде хореиформ-ных генерализованных гиперкинезов на высоте действия леводопы. Напротив, дискинезия (обычно дистония) периода “выключения” имеет место
при истощении эффекта препарата, в том числе в ночные часы. Реже может наблюдаться двухфазная дискинезия в виде хореоатетоза, дистонии или хо-реобаллизма, возникающая в начале и в конце периода “включения”.
Считается, что риск развития флуктуаций и дискинезий зависит от длительности лечения леводопой и суммарной кумулятивной дозы лево-допы, принятой пациентом на протяжении заболевания [3, 8].
Патофизиологическая трактовка флуктуаций и дискинезий достаточно сложна и всё еще до конца не ясна, однако данные многочисленных исследований и имеющийся клинический опыт позволяют сформулировать некоторые ключевые механизмы развития этих леводопа-ассоциирован-ных феноменов.
Во-первых, следует отметить короткую продолжительность действия традиционной леводопы (период по-лужизни около 90 мин) и связанную с этим важнейшую роль естественных “буферных” свойств дофаминергичес-ких нейронов, которые первоначально способны накапливать большое количество везикулярного дофамина, синтезированного из поступившей лево-допы, и постепенно в тоническом режиме выделять его из пресинаптичес-ких окончаний [8, 14]. Однако терапия леводопой не предотвращает дальнейшего прогрессирования нейроде-генеративного процесса, вследствие чего нарастающее сокращение числа стриарных дофаминовых терминалей неизбежно сопровождается уменьшением их способности “удерживать” дофамин. В результате нейромедиатор начинает высвобождаться в синаптическую щель дробно, по мере поступления леводопы в мозг, а концентрация дофамина в полосатом теле становится отражением концентрации леводопы в крови.
Во-вторых, хроническая дофами-нергическая недостаточность лежит в основе формирования денервацион-ной гиперчувствительности стриар-ных дофаминовых рецепторов (диски-незии “пика дозы”), а пульсирующая стимуляция сопровождается дополни-
тельно извращением профиля чувствительности рецепторов и периодически возникающими “блоками” мембранного потенциала [4, 11, 14].
В-третьих, показано, что дискретная пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к пластическим изменениям экспрессии некоторых опиоидных генов (пре-проэн-кефалины А и В), продукты которых являются ко-трансмиттерами стриар-ных ГАМК-ергических проекционных нейронов [12, 21]. Нарушение активации этих нейронов, контролирующих динамические взаимодействия наружного и внутреннего сегментов бледного шара с черной субстанцией, приводит, в свою очередь, к дестабилизации всей системы базальных ганглиев и значительным изменениям паттерна разрядов различных популяций нейронов [15].
Следует добавить, что развитию осложнений хронической леводопа-те-рапии способствуют и факторы периферической фармакокинетики. Так, хорошо известно снижение биодоступности леводопы в результате нарушения перистальтики желудочно-кишечного тракта, конкуренции с пищевыми аминокислотами при преодолении гастроинтестинального и гематоэнцефаличе-ского барьеров и др. [1, 4, 8].
Таким образом, основные проблемы, связанные с хроническим, долговременным применением леводопы, обусловлены нефизиологическим пульсирующим режимом стимуляции стриарных постсинаптических дофаминовых рецепторов в условиях прогрессирующей гибели дофаминерги-ческих нейронов среднего мозга. Отметим при этом, что реакция на лево-допу сохраняется на всем протяжении болезни Паркинсона (возникающие ограничения касаются лишь стабильности достигаемого эффекта), а многолетние предположения о возможном токсическом эффекте леводопы не нашли своего клинического подтверждения [13]. Более того, согласно современным представлениям, неоправданно отсроченное назначение ле-водопы может нивелировать имеющийся терапевтический потенциал за-
местительной терапии и, тем самым, оказать неблагоприятное влияние на прогноз болезни и качество жизни.
С учетом вышесказанного предложено несколько стратегий повышения стабильности эффекта леводопы в поздней стадии болезни Паркинсона:
• применение агонистов дофаминовых рецепторов в виде оральных форм, накожного пластыря (ротиго-тин) или подкожного введения (апо-морфин);
• воздействие на фармакокинетику леводопы - улучшение ее абсорбции в кишечнике и последующего транспорта (нормализация перистальтики желудочно-кишечного тракта, гипопротеиновая диета);
• манипуляции с дозой, временем и кратностью приема леводопы (более дробное и частое применение препарата и т.д.);
• применение особых лекарственных форм леводопы - препаратов пролонгированного действия (мадопар ГСС, синемет СЯ и их аналоги) либо, по показаниям, быстрорастворимых форм;
• видоизменение системного пути введения леводопы (интрадуоде-нальное введениелеводопы с помощью специальной помпы и гелевой системы - препарат дуодопа);
• дополнительное ингибирование периферического метаболизма лево-допы и пролонгация ее терапевтического эффекта с помощью ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) - энтакапона и толкапона.
Три последних указанных подхода знаменуют собой реализацию на практике концепции постоянной до-фаминергической стимуляции, которая в настоящее время считается ключевой в преодолении существующих ограничений хронического применения леводопа-содержащих препаратов [20].
Ингибиторы КОМТ были широко внедрены в клиническую практику на рубеже 1980-1990-х годов. Данные препараты не оказывают самостоятельного противопаркинсонического эффекта - они были синтезированы для стабилизации концентрации
Периферические ткани
Центральная нервная система
|_-дофа
|_-дофа
(комт)—• -н-(^к) | (комт) {ддк)
З-О-метилдофа I Дофамин ІПІ З-О-метилдофа I Дофамин
о.
0
-О
а
со
ю
*
0 С13 т
с;
03
§
1 0 О I-
со
5
.©
КОМТ)
3,4-дигидроксифенил- 3-метокси-ацетиловая кислота тирамин
(комі)----► НМАМ)
Гомованилиновая кислота
Рис. 1. Периферический и центральный метаболизм леводопы (1_-дофа). КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза, ДДК - дофа-декарбоксилаза, МАО-Б -моноаминоксидаза Б.
леводопы в головном мозге. Реализация этой задачи осуществляется за счет торможения катехол-О-метил-трансферазы - фермента, способствующего метилированию леводопы в периферических и центральных тканях (рис. 1). Наиболее известны два представителя данного класса - энтакапон и толкапон. Энтакапон оказывает только периферический эффект, тогда как толкапон в силу своей способности проникать через гематоэнцефаличес-кий барьер обладает как периферическим, так и центральным действием. Толкапон, однако, характеризуется выраженной гепатотоксичностью, что существенно ограничивает его клиническое применение.
Энтакапон применяется с каждым приемом леводопы, 200 мг на прием (до 2000 мг в сутки, т.е. до 10 приемов препарата). Энтакапон увеличивает биодоступность леводопы и удлиняет период ее полужизни на 50-80%, что подтверждается данными позитрон-но-эмиссионной томографии мозга, свидетельствующими об удлинении периода накопления флуородопы в нигростриарных синапсах под воздействием энтакапона [17]. Этому соответствуют и результаты проведенных клинических (в том числе двойных слепых рандомизированных) исследований энтакапона: авторами отмечено увеличение длительности действия леводопы (до 80%), увеличение
суммарной длительности периода “включения” на протяжении суток (до 2 ч), снижение суммарного периода “выключения” (до 1,5 ч) [6, 10, 16]. На фоне применения энтакапона уменьшается также тяжесть паркин-сонического синдрома и улучшается повседневная активность больных [6, 17], что позволяет во многих случаях снизить дозу леводопы на 15-20%. Немаловажно отметить, что наступление эффекта стандартной леводопы при добавлении энтакапона остается прежним, поэтому обычно больные достаточно легко переносят назначение препарата.
В связи с доказанным фактом улучшения фармакокинетики леводопы под воздействием ингибиторов КОМТ (существенное снижение размаха колебаний концентрации леводопы в крови) и современными представлениями о патогенезе флуктуаций и дис-кинезий при болезни Паркинсона в последнее время ставится вопрос о ней-ропротективном потенциале ингибиторов КОМТ при их более раннем назначении у больных, имеющих стабильный ответ на леводопу [20]. Предполагается, что раннее назначение препаратов леводопы в комбинации с энтакапоном может обеспечить более физиологическую стимуляцию дофа-минергических рецепторов и отсрочить наступление стандартных осложнений леводопа-терапии.
В начале 2000-х годов компанией “Орион Фарма” был внедрен в клиническую практику новый комбинированный препарат леводопы - Сталево, представляющий собой комбинацию леводопы, карбидопы и энтакапона. Несомненными преимуществами данного препарата являются удобство приема (одна таблетка вместо двух) и наличие трех различных дозировок -Сталево-50, Сталево-100 и Стале-во-150 (содержание леводопы и кар-бидопы 50 : 12,5, 100 : 25 и 150 : 37,5 соответственно). В каждой таблетке содержание энтакапона является фиксированным - 200 мг, таблетки не могут дробиться при приеме. Основным показанием к назначению Сталево является наличие предсказуемых лево-допа-ассоциированных флуктуаций симптоматики паркинсонизма, хотя препарат может приниматься и при стабильном предшествующем эффекте леводопы, а также в качестве впервые назначенного леводопа-содержа-щего средства. Основные принципы перевода больных с традиционных ле-водопа-препаратов на Сталево сформулированы в ряде публикаций [5, 6]. Отметим, что перевод со стандартного препарата (мадопар, наком) на Сталево может проходить одномоментно с предшествующего дня на следующий, а рекомендуемая дозировка леводопы в составе Сталево должна быть либо эквивалентной стандартному препарату, либо на 5-10% ниже. Допускается комбинация Сталево с дополнительным количеством лево-допы в составе стандартного препарата - в случае необходимости приема разовой дозы 200 мг и выше, кратность приема леводопы в большинстве случаев остается прежней или снижается на 1-2 приема.
В нашей стране имеется предварительный опыт применения препарата Сталево при болезни Паркинсона у 15 пациентов с феноменом “истощения” дозы, показавший редукцию моторных флуктуаций, снижение показателей выраженности двигательных нарушений в периоде “выключения”, общее улучшение двигательной и повседневной активности
пациентов, а также хорошую переносимость препарата [6]. Нами проведено более широкое мультицентро-вое открытое исследование эффективности Сталево у больных болезнью Паркинсона, осложненной предсказуемыми двигательными флуктуациями (исследование START).
Материал и методы исследования
В исследование были включены 42 больных (27 мужчин и 15 женщин) с болезнью Паркинсона, имеющих клинические признаки двигательных флуктуаций, связанных с приемом ле-водопы. Наличие феноменов “истощения” дозы, “включения-выключения” и моторных флуктуаций оценивалось клинически на основании осмотра и по результатам заполнения пациентом унифицированного вопросника, оценивающего колебания моторики, а также на основании заполнения дневника пациента с почасовой оценкой состояния на протяжении суток (“включение”, “выключение”, наличие или отсутствие флуктуаций). В исследование не включались больные со стадией заболевания свыше 3 по функциональной шкале Hoehn-Yahr, а также пациенты, принимающие высокую дозу леводопы (свыше 750 мг в сутки), имеющие высокую кратность приема леводопы (свыше 5 раз в сутки), принимавшие ингибиторы КОМТ в последние 3 мес либо использующие более одной дозы в сутки препаратов леводопы контролируемого (замедленного) действия. Наличие ежедневных непредсказуемых флуктуаций, выраженных дискинезий, клинически значимых отклонений рутинных анализов либо изменений со стороны внутренних органов также служило противопоказанием для включения больных в исследование. Возраст больных, включенных в исследование, составил от 40 до 78 лет (средний возраст - 60,5 ± 9,6 лет), длительность заболевания - от 2 до 23 лет (средняя длительность - 8,8 ± 3,4 года). Доза леводопы, принимаемая пациентами на момент начала исследования, составила в среднем 495 ± 75,6 мг
Перевод пациентов с традиционных препаратов леводопы на Сталево осуществлялся в соответствии со стандартными рекомендациями [5, 6] исходя из наличия дозировок Стале-во-100 и Сталево-150. Оценка эффективности препарата осуществлялась на основании:
• !!-!У частей Унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона (1ГОЯ8) - повседневная активность, двигательные нарушения, осложнения лечения;
• вопросника колебаний моторики;
• дневника пациента;
• анализа изменений суточной дозы леводопы.
Указанная комплексная оценка состояния больных проводилась исходно, в конце 2-й и 6-й недель лечения препаратом Сталево (дневник пациента заполнялся до начала курса лечения и по его окончании). Был предусмотрен также телефонный контакт между врачом и пациентом на 3-й день от начала приема больным Сталево.
Результаты и обсуждение
Из 42 больных, вошедших в исследование, 41 пациент закончил полный 6-недельный курс лечения препаратом Сталево. В результате проведенного лечения (рис. 2) был выявлен отчетливый положительный эффект Сталево, проявлявшийся достоверным снижением суммарных балльных показателей тяжести двигательных нарушений по !!-!У частям шкалы 1ГОЯ8 (на 15%) и, раздельно, по !! и !!! частям шкалы 1ГОЯ8 - на 12,6 и 10,9% соответственно. Не выявлено достоверных различий между балльными исходными и конечными показателями по !У части шкалы (осложнения
лечения), хотя при этом отмечена тенденция к уменьшению числа баллов после окончания терапии.
При анализе динамики отдельных симптомов (групп симптомов) болезни Паркинсона (рис. 3), оцениваемых как общая сумма баллов соответствующих пунктов раздела !!! шкалы Ц^ЯЗ, нами на фоне лечения препаратом отмечено уменьшение выраженности тремора покоя, мышечной
Баллы
■ До лечения
■ На фоне лечения
иРОРБ, Часть II, Часть III, части повсе- дви-II + III + IV дневная гательные активность функции
Рис. 2. Общая динамика двигательных функций и повседневной активности на фоне лечения препаратом Сталево.
ригидности, гипокинезии и лишь минимально постуральных нарушений (показатель Р^). Статистически значимыми при этом (р < 0,05) были лишь изменения мышечного тонуса и гипокинезии. Отметим, что улучшение показателей по разделу “гипокинезия”и (в меньшей степени) по разделу “мышечная ригидность” было достаточно отчетливым уже к промежуточному осмотру в конце 2-й недели лечения препаратом Сталево и достигало своего максимума к окончанию 6-недельного курсатерапии.
У 37 из 42 больных (88,1%) применение Сталево сопровождалось четким увеличением продолжительности действия леводопы, в том числе у 23 больных - сглаживанием или полным исчезновением феномена “истощения” дозы и у 14 - укорочением периодов “выключения” (рис. 4). Продолжительность периода “выключения” на протяжении суток снизилась в среднем на 1,4 ч (25,0%), при этом длительность периода “включения”, сопровождающегося дискинезиями, также уменьшилась на 0,4 ч при достигнутом снижении общей суточной дозы лево-допы в среднем на 9,8%. Длительность периода “включения” (без дискинезий) возросла на 1,2 ч (15,2%).
15
12
Баллы
■ До лечения
■ На фоне лечения
[ш
я
Тремор Мышечная Гипокинезия Постуральные покоя ригидность нарушения
(показатель РЮО)
Рис. 3. Динамика основных двигательных симптомов на фоне лечения препаратом Сталево.
Важно подчеркнуть, что одномоментный переход с традиционных препаратов леводопы на Сталево происходил без каких-либо сложностей, а эффект удлинения действия очередной дозы препарата отмечался буквально с первого дня. Лишь в одном случае отмечалась непереносимость Сталево (тошнота, предобморочные состояния с падением артериального давления), потребовавшая отмены препарата; еще у 4 больных имело место усиление дискинезий “пика дозы” (в двух случаях не потребовавшее ка-
ких-либо вмешательств, а в двух других - купированное снижением дозировки препарата). Отметим, что возможность усиления дискинезий относится к числу ожидаемых осложнений приема Сталево (наличие выраженных дискинезий “пика дозы” считается относительным противопоказанием к назначению препарата), поэтому у соответствующих пациентов при переходе с любого препарата леводопы на Сталево требуется особенно внимательный пересчет дозы, ориентированный на небольшое снижение об-
щей суточной дозировки леводопы (но не более чем на 10-15%).
Таким образом, у абсолютного большинства больных болезнью Паркинсона Сталево характеризуется хорошей переносимостью. Всё вышеуказанное существенно расширяет возможности использования Сталево в амбулаторной практике.
Наш опыт подтверждает результаты исследований ряда авторов, продемонстрировавших существенные преимущества Сталево над другими лево-допа-содержащими препаратами с точки зрения эффективного контроля суточных флуктуаций симптоматики паркинсонизма [5, 6]. Не вызывает сомнений, что именно с использованием Сталево в ближайшие годы будет связана наиболее реальная возможность осуществления стратегии постоянной дофаминергической стимуляции у пациентов с болезнью Паркинсона [20]. На настоящем этапе весьма интересным и актуальным является вопрос о потенциально важной роли Сталево на ранней стадии болезни Паркинсона, при первом назначении леводопы конкретному больному: целью назначения препарата в данном случае будет являться нейропротекция и профилактика (отсрочивание) появления флуктуаций клинической симптоматики. Это потребует серьезных сравнительных и
Общая длительность активного бодрствования 16,7 ч
(а)
До
лечения
16,1 ч
■ “Включение” без дискинезий
□ “Включение” с дискинезиями
■ “Выключение”
(б)
■ Уменьшение выраженности феномена “истощения” - 62,5%
□ Отсутствие эффекта - 4,2%
■ Исчезновение феномена “истощения” - 33,3%
Рис. 4. Эффект Сталево в отношении двигательных флуктуаций. а - изменение выраженности синдрома “включения-выключения” на фоне лечения (18 больных). б - изменение выраженности феномена “истощения” дозы на фоне лечения (24 больных).
долговременных исследований характера прогрессирования болезни Паркинсона в группах больных, с самого начала получавших Сталево либо стандартные формы леводопы. Дополнительной, пока не до конца решенной задачей здесь станет внедрение в исследовательскую и клиническую практику надежных маркеров прогрессирования нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона, и успех на этом пути будет связан в первую очередь с развитием ряда новейших нейровизуализационных и нейрофизиологических технологий.
Список литературы
1. Голубев В.Л. и др. Болезнь Паркинсона
и синдром паркинсонизма. М., 1999.
2. Иллариошкин С.Н. // Рус. мед. журн. 2004. № 10. С. 604.
3. Левин О.С. I/ Атмосфера. Нервные болезни. 2005. № 1. С. 10.
4. Нодель М.Р, Яхно Н.Н.// Неврол. журн. 2007. № 2. С. 26.
5. Сталево: Монография по препарату. М., 2006.
6. Федорова Н.В. и др. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2006. № 9. С. 39.
7. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М., 1997.
8. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению I Под ред. Штока В.Н. и др. М., 2002.
9. Ahlskog J., Muenter M. // Mov. Dis. 2001. V 16. P. 448.
10. Brooks D.J., Sagar H. J. // Neurol. Neuro-surg. Psychiatry. 2003. V. 74. P. 1071.
11. Brotchie J. et al. I/ J. Neural Transm. 2004. V. 22. P. 601.
12. Henry B. et al. // Exp. Neurol. 2003. V. 183. P. 458.
13. Koller W.C., Tse W. // Neurology. 2004. V. 62. Suppl. 1. P. S1.
14. Olanow C.W. // Ann. Rev. Med. 2004. V. 55. P. 41.
15. Papa S.M. et al. // Ann. Neurol. 1999. V. 46. P. 732.
16. Poewe W.H. et al. // Acta Neurol. Scand. 2002. V. 105. P. 245.
17. Ruottinen H.M. et al. // Proc. of the XIII Int. Congress on Parkinson’s Disease. Vancouver, 1999.
18. Stacy M. // New Horizons in Levodopa Therapy. Glasgow, 2006. P. 19.
19. Stacy M. et al. // Mov. Dis. 2005. V. 20. P. 726.
20. Stocchi F., Olanow C.W. // Neurology. 2004. V. 62. P. 23.
21. Tel B.C. et al. // Neuroscience. 2002. V. 115. P. 1047. S
АТМОСФЕРА
НЕРВНЫЕ БОЛ f
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Нервные болезни”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 80 руб., на один номер - 40 руб.
Подписной индекс 81610.
Лечебное дело
Z.Z007
ВМИНМСШ mtlDt D11IH PMV
Продолжается подписка на журнал “Лечебное дело” — периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 100 руб., на один номер - 50 руб.
Подписной индекс 81166.
АТМОСФЕРА
'Яг ///< »/»//<•/■>•
||).1ьчоно.юг11я и и нрго.югня
ГI
