CC BY
29Клинический опыт
DOI: 10.24412/2076-4189-2023-12839
Новые возможности контроля артериального давления и снижения риска осложнений. Клинический пример пациента с артериальной гипертонией, дислипидемией и сахарным диабетом
Л.О. Минушкина
В статье представлен клинический пример применения новой лекарственной формы - политаблетки амлодипина, аторвастатина и периндоприла - у больного сахарным диабетом 2-го типа. Рассмотрены вопросы оценки риска осложнений, стратегии лечения. Обсуждается эффективность указанной комбинации лекарственных препаратов в отношении снижения артериального давления, достижения целевых уровней липидов крови и возможности по улучшению прогноза больных.
Ключевые слова: политаблетка, сахарный диабет, риск, артериальное давление, целевой уровень липидов.
В настоящее время всё большее внимание уделяется проблемам первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Развитие тяжелых сердечно-сосудистых событий в молодом возрасте остается одной из важнейших социально значимых проблем. Пациентам, перенесшим инфаркт миокарда или инсульт, требуется выполнение высокотехнологичных вмешательств, длительное проведение активной антитромботической и гиполи-пидемической терапии, часто они нуждаются в длительной реабилитации. Всё это обусловливает актуальность раннего начала профилактической терапии и борьбы с факторами риска осложнений. К таким факторам риска относятся прежде всего артериальная гипертония (АГ), дис-липидемия и сахарный диабет. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2021 г. по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, в клинической практике должна использоваться персонифицированная стратегия профилактики в зависимости от возраста пациента, наличия сопутствующей патологии, прежде всего сахарного диабета, а также на основании индивидуализированной оценки риска по обновленной шкале SCORE2 (Systematic COronary Risk Evaluation - систематическая оценка коронарного риска) [1]. Практически для всех групп больных основу профилактической стратегии составляет достижение целевых уровней артериального давления
Лариса Олеговна Минушкина - докт. мед. наук, профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ ДПО "Центральная государственная медицинская академия" Управления делами Президента РФ, Москва. Контактная информация: minushkina@mail.ru
(АД) и холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). При этом ключевую роль в достижении целей терапии играет приверженность пациентов лечению. Одним из приемов, обеспечивающих увеличение приверженности лечению и, как следствие, повышение его эффективности, является использование новых лекарственных форм препаратов - многофункциональных политаблеток (полипилл). Такие препараты, как правило, включают в себя субстанции с разным фармакодинамическим действием - антигипер-тензивным, гиполипидемическим, антиагрегантным. В исследовании SECURE было отмечено, что использование полипилл способствует также существенному улучшению прогноза пациентов [2].
Ниже представлено клиническое наблюдение пациента, демонстрирующее повышение эффективности терапии после назначения политаблетки.
Клиническое наблюдение
Пациент С., 49 лет, рост 192 см, масса тела 117 кг, индекс массы тела 31,74 кг/м2, не курит.
Наблюдается у эндокринолога в течение 2 лет по поводу сахарного диабета 2-го типа без осложнений. Проводится терапия: глимепирид 4 мг утром до еды и 2 мг перед ужином, вилдаглиптин + метформин 50/1000 мг по 1 таблетке 2 раза в день, дапаглифлозин 10 мг/сут. Диету не соблюдает, сахароснижающие препараты принимает с пропусками, физическая активность низкая. При домашнем самоконтроле гликемия натощак 8-10 ммоль/л. Уровень гликиро-ванного гемоглобина нецелевой, 9,3%.
При осмотре эндокринологом выявлено повышение АД до 155/90 мм рт. ст. Пациент направлен на консультацию к кардиологу.
(а) АД (мм рт. ст.)
190
Пульс (уд./мин)
190
150
20 09:00
(б) АД (мм рт. ст.)
190
150
13:00
100
20 09:00
100
21:00
01:00
05:00
09:00
Пульс (уд./мин>
190
150
100
13:00 17:00 21:00 01:00 05:00
Данные СМАД пациента С. от 15-16.09.2022 (а) и от 26-27.10.2022 (б).
09:00
Консультирован кардиологом 15.09.2022. Общий осмотр: состояние удовлетворительное; отеков нет; дыхание через нос свободное. Аускультативно: дыхание везикулярное, хрипов нет. Сердечно-сосудистая система: тоны звучные, ритм правильный; частота сердечных сокращений (ЧСС) 88 в 1 мин; АД слева 150/90 мм рт. ст., справа -150/90 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный, печень не пальпируется. Пальценосовая проба четкая, девиации языка нет.
Электрокардиография: ритм синусовый; нормальное положение электрической оси сердца; ЧСС 78 в 1 мин; электрокардиограмма в пределах нормы.
Эхокардиография: индекс массы миокарда левого желудочка 110 г/м2 (норма до 115 г/м2). Глобальная сократительная функция левого желудочка сохранена. Нарушение диастолической функции левого желудочка I типа. Локальная сократимость не нарушена. Диаметр восходящего отдела аорты 3,4 см, дуги аорты - 3,0 см (норма). Умеренное уплотнение стенок аорты, фиброзного кольца и створок аортального клапана. Раскрытие створок достаточное. Аортальная регургитация не определяется. Уплотнение фиброзного кольца и створок митрального клапана.
Биохимический анализ крови: глюкоза сыворотки 8,4 ммоль/л, креатинин 104 мкмоль/л (скорость клубоч-
ковой фильтрации 71,3 мл/мин/1,73 м2), аспартатамино-трансфераза (АСТ) 29 ЕД/л, аланинаминотрансфера-за (АЛТ) 41 ЕД/л, общий ХС 5,79 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,1 ммоль/л, триглицериды 1,83 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,7 ммоль/л.
Ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий: комплекс интима-медиа общих сонных артерий утолщен: справа - 1,0 мм, слева - 1,3 мм, в области каротид-ной бифуркации справа по задней стенке - 1,2 мм, интима уплотнена. С-образная извитость внутренней сонной артерии слева (градиент скорости кровотока 48-98 см/с). В области каротидной бифуркации справа по переднебоковой стенке лоцируется средней эхоплотности атеросклероти-ческая бляшка, стенозирующая просвет сосуда на 20%.
Выполнено суточное мониторирование АД (СМАД) 15-16.09.2022 (рисунок, а). Заключение: зарегистрировано стабильное повышение АД в течение суток, в дневной и ночной периоды. Регистрировалось стойкое повышение гипертонической нагрузки от незначительной до выраженной систолической АГ и незначительной диастолической АГ. Среднесуточное АД 148/77 мм рт. ст., среднедневное АД 149/79 мм рт. ст., средненочное АД 146/75 мм рт. ст. Временной гипертонический индекс (норма до 25%) 97% для систолического АД, 43% для диастолического АД. Суточ-
с
Клинический опыт
J _
ный индекс 1% для систолического АД, 5% для диастоли-ческого АД. Циркадный ритм - нон-диппер (недостаточное снижение АД - 0-10%).
По результатам обследования установлен диагноз: гипертоническая болезнь I стадии, 1-й степени, риск 2 (умеренный); сахарный диабет 2-го типа.
Учитывая низкую приверженность пациента лечению, было принято решение о назначении терапии с использованием политаблетки Липертанс (Сервье) (амлодипин 5 мг, аторвастатин 10 мг, периндоприл 5 мг).
Через 1 мес: на момент осмотра кардиологом АД 130/80 мм рт. ст., ЧСС 72 в 1 мин.
Выполнено контрольное СМАД (рисунок, б) и контрольный биохимический анализ крови.
Данные СМАД от 26-27.10.2022: среднесуточное АД 132/71 мм рт. ст., среднедневное АД 138/76 мм рт. ст., средненочное АД 126/69 мм рт. ст. Временной гипертонический индекс (норма до 25%) 31% для систолического АД, 6% для диастолического АД. Суточный индекс 9% для систолического АД, 9% для диастолического АД. Циркадный ритм - нон-диппер (недостаточное снижение АД - 0-10%).
За время мониторирования зарегистрировано АД преимущественно в рамках нормальных значений.
Биохимический анализ крови от 26.10.2022: глюкоза сыворотки крови 7,13 ммоль/л, общий ХС 4,04 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,91 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,28 ммоль/л, триглице-риды 1,87 ммоль/л, мочевая кислота 357,0 мкмоль/л, АСТ 24,0 ЕД/л, АЛТ 26,0 ЕД/л, щелочная фосфатаза 219,0 ЕД/л, у-глутамилтранспептидаза 27 ЕД/л.
Таким образом, прием многофункциональной политаблетки привел к значительной положительной динамике и в отношении контроля АД, и в отношении уровня липи-дов крови - было достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л.
Обсуждение
Рассматривая приведенное наблюдение, можно отметить высокую клиническую эффективность назначенной политаблетки, представляющей собой комбинацию 2 анти-гипертензивных препаратов и статина. Препараты были назначены в наименьшей из возможных и имеющихся на рынке дозировок. Следует отметить, что в данном случае речь шла о пациенте с впервые выявленной АГ. Повышение АД было подтверждено данными СМАД. При этом существенных признаков поражения органов-мишеней при обследовании не было выявлено. При анализе данных СМАД обращало на себя внимание нарушение суточного ритма АД по типу нон-диппер, что может быть характерно для больных сахарным диабетом.
В настоящее время согласно российским национальным рекомендациям по ведению больных АГ такой пациент должен получать комбинированную двухкомпонентную терапию [3]. Обычный выбор на этом этапе терапии осуществ-
ляется между комбинациями, включающими в себя блока-тор ренин-ангиотензиновой системы (ингибитор ангиотен-зинпревращающего фермента или сартан) в сочетании с антагонистом кальция или с диуретиком. В некоторых руководствах, например в рекомендациях Международного общества по артериальной гипертонии, предлагается для большинства больных рассматривать стартовую комбинацию, включающую в себя антагонист кальция [4]. В основе такого подхода лежат данные исследований ASCOT-BPLA и ACCOMPLISH, в которых были продемонстрированы преимущества антагонистов кальция в отношении влияния на прогноз больных [5, 6]. Исключение могут составлять больные, имеющие сердечную недостаточность, и пациенты очень пожилого возраста. У представленного нами больного в пользу назначения комбинации, включающей антагонист кальция, может также свидетельствовать наличие каротидного нестенозирующего атеросклероза. Для антагонистов кальция показана способность задерживать прогрессирование поражения сонных артерий [7].
Определенную проблему в описанном случае представляла оценка риска осложнений. По действующим на момент оценки статуса пациента национальным рекомендациям по АГ мы должны были использовать для этого шкалу SCORE, согласно которой риск мог быть расценен как умеренный. При использовании шкалы SCORE2, разработанной Европейским обществом кардиологов уже после выхода национальных рекомендаций, риск у этого больного уже мог быть расценен как высокий. Из факторов, модифицирующих риск, у данного больного обращает на себя внимание наличие сахарного диабета и признаков поражения сонных артерий. Однако сахарный диабет дебютировал недавно (2 года назад), у пациента не было осложнений этого заболевания, что позволяло сохранить оценку риска как умеренного. Выявленные при обследовании бляшки сонных артерий являлись гемодинамически незначимыми [1, 3].
Оценка риска как умеренного диктует необходимость проведения гиполипидемической терапии с целевым уровнем ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л. Учитывая известную невысокую приверженность пациента терапии, было решено остановить выбор на политаблетке, содержащей аторвастатин в дозе, соответствующей умеренной эффективности. Доза 10 мг оказалась достаточной для достижения целевого уровня ЛПНП.
Преимущества комбинации периндоприла, амлодипи-на и аторвастатина в отношении влияния на прогноз пациентов были отмечены прежде всего в исследовании ASCOT. При включении больных в исследование оценочный риск развития у них атеросклеротических осложнений составил 22,8 на 1000 пациенто-лет. На фоне лечения аторвастати-ном, амлодипином и периндоприлом этот риск снизился на 79% и составил 4,8 на 1000 пациенто-лет. Таким образом, данная фиксированная комбинация позволяет предотвратить 1 событие у 55 пролеченных пациентов в год [8].
Также в исследовании ASCOT-LLA был проведен отдельный анализ эффективности комбинированной анти-гипертензивной и липидснижающей терапии у больных сахарным диабетом. Всего в липидснижающей ветви исследования участвовали 2532 пациента с сахарным диабетом 2-го типа. Снижение риска всех сердечно-сосудистых событий у больных сахарным диабетом на фоне терапии ам-лодипином, аторвастатином и периндоприлом оказалось статистически значимым (относительный риск 0,77; 95% доверительный интервал 0,61-0,98; p = 0,036) по сравнению с группой больных, не получавших аторвастатин. Риск каждого из компонентов этой конечной точки также оказался ниже, однако снижение риска было статистически незначимым, по-видимому, из-за недостаточного количества больных [9].
Данная комбинация может быть полезна не только в лечении больных АГ, имеющих показания к назначению статинов, но и при лечении больных с уже имеющимся стабильным атеросклерозом. В дополнительном анализе исследования EUROPA при наблюдении за 1056 больными стабильной ишемической болезнью сердца, завершившими участие в этом исследовании, было выявлено, что прием периндоприла в сочетании с антагонистом кальция и липидснижающей терапией ассоциировался со снижением риска сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда и остановки сердца на 46% [10].
Среди больных сахарным диабетом достаточно много пациентов, имеюших показания к использованию многофункциональных политаблеток. В исследовании SMART, проведенном в Утрехте (Нидерланды), по данным электронных медицинских карт оценивали антигипертензив-ную, липидснижающую и сахароснижающую терапию у больных сахарным диабетом. Анализ был проведен за 15 лет - с 1999 по 2015 г Было отмечено, что у пациентов, еще не имеющих сосудистых осложнений, в составе терапии часто встречалось сочетание 2 антигипертензивных препаратов - количество таких случаев возросло за период наблюдения с 20 до 60%. Количество больных, получающих статины, увеличилось еще в большей степени - с 0 до 64%. Количество больных, которые получали 2 антигипертензив-ных препарата и статин, возросло с 0 до 36%. При этом к концу исследования 19% больных получали политаблетки соответствующего состава. Таким образом, постепенно сокращается разрыв между реально получаемой пациентами терапией и той, которая могла бы быть оптимальной. Следует отметить, что зарегистрированные для практического применения политаблетки появились только в 2010 г. [11].
Сочетание амлодипина, аторвастатина и периндопри-ла в форме политаблетки достаточно хорошо изучено в отношении как непосредственно антигипертензивной, так и гиполипидемической эффективности, что важно в лечении каждого конкретного больного. В венгерском многоцентровом исследовании CORAL в течение 3 мес наблюдения
оценивали эффективность политаблетки амлодипина, аторвастатина и периндоприла по действию на уровень АД по данным офисного измерения и амбулаторного мо-ниторирования и на уровень липидов крови. Офисное АД снизилось со 158,5 ± 16,7/91,7 ± 9,4 до 132,2 ± 8,3/80,1 ± ± 6,8 мм рт. ст. (p < 0,0001), среднее АД по данным СМАД - со 146,0 ± 14,5/82,5 ± 12,1 до 132,1 ± 13,2/75,6 ± ± 9,9 мм рт. ст. Уровень общего ХС крови снизился с 6,18 ± ± 1,15 до 5,16 ± 0,88 ммоль/л, ХС ЛПНП - с 3,41 ± 1,01 до 2,80 ± 0,82 ммоль/л, триглицеридов - с 2,26 ± 1,17 до 1,82 ± ± 0,83 ммоль/л (p < 0,0001 для всех параметров) [12]. Добавление аторвастатина к фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина может способствовать в том числе улучшению контроля АД. Это было продемонстрировано в открытом рандомизированном исследовании, включавшем 1130 больных с АГ и стабильной ишемической болезнью сердца. Исследование длилось 6 мес. В группе пациентов, получавших аторвастатин в дополнение к фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина, целевой уровень АД был достигнут в 82,5% случаев. В группе пациентов, не получавших аторвастатин, целевой уровень АД был достигнут в 78,8% случаев. Таким образом, добавление аторвастатина не ухудшало контроль АД и ожидаемо улучшало метаболические параметры [13].
В итальянском исследовании, проведенном в 3 регионах, оценивали потребность в применении фиксированной комбинации периндоприла, амлодипина и аторвастатина и приверженность такой терапии. Было отмечено, что использование 3 препаратов в виде свободной комбинации сопровождалось низкой приверженностью лечению - всего 54,5%. Переход к политаблетке существенно увеличивал приверженность терапии и повышал ее эффективность. Учитывая численность населения Италии (n = 60 782 668), было подсчитано, что число людей, нуждающихся в использовании подобного рода комбинации, составляло 69 542 на 2014 г. [14].
Заключение
Таким образом, описанное клиническое наблюдение дает представление о возможностях эффективного применения политаблетки амлодипина, аторвастатина и пе-риндоприла в лечении АГ у пациента с сахарным диабетом. Применение этой лекарственной формы обладает доказанной эффективностью и позволяет достигать нескольких целей лечения - нормализации АД, контроля уровня липи-дов крови и улучшения прогноза больного. Высокая эффективность препарата может быть связана с увеличением приверженности больных лечению.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC,
Back M, Benetos A, Biffi A, Boavida JM, Capodanno D, Cosyns B,
Crawford C, Davos CH, Désormais I, Di Angelantonio E, Franco OH,
с
Halvorsen S, Hobbs FDR, Hollander M, Jankowska EA, Michal M, Sacco S, Sattar N, Tokgozoglu L, Tonstad S, Tsioufis KP, van Dis I, van Gelder IC, Wanner C, Williams B; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal 2021 Sep;42(34):3227-337.
2. Castellano JM, Pocock SJ, Bhatt DL, Quesada AJ, Owen R, Fernandez-Ortiz A, Sanchez PL, Marin Ortuño F, Vazquez Rodriguez JM, Domingo-Fernández A, Lozano I, Roncaglioni MC, Bavi-era M, Foresta A, Ojeda-Fernandez L, Colivicchi F, Di Fusco SA, Doehner W, Meyer A, Schiele F, Ecarnot F, Linhart A, Lubanda JC, Barczi G, Merkely B, Ponikowski P, Kasprzak M, Fernandez Alvi-ra JM, Andres V, Bueno H, Collier T, Van de Werf F, Perel P, Rodri-guez-Manero M, Alonso Garcia A, Proietti M, Schoos MM, Simon T, Fernandez Ferro J, Lopez N, Beghi E, Bejot Y, Vivas D, Cordero A, Ibañez B, Fuster V; SECURE Investigators. Polypill strategy in secondary cardiovascular prevention. The New England Journal of Medicine 2022 Sep;387(11):967-77.
3. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Вавилова Т.В., Виллевальде С.В., Галявич А.С., Глезер М.Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю.В., Звартау Н.Э., Кисляк О.А., Козиолова Н.А., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Небиеридзе Д.В., Недошивин А.О., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Ратова Л.Г., Скибицкий В.В., Ткачева О.Н., Чазова И.Е., Чесникова А.И., Чумакова Г.А., Шальнова С.А., Шестакова М.В., Якушин С.С., Янишевский С.Н. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(3):3786.
4. Unger T, Borghi C, Charchar F, Khan NA, Poulter NR, Prabha-karan D, Ramirez A, Schlaich M, Stergiou GS, Tomaszewski M, Wainford RD, Williams B, Schutte AE. 2020 International Society of Hypertension global hypertension practice guidelines. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2020 Jun;75(6):1334-57.
5. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA):
a multicentre randomised controlled trial. The Lancet 2005 Sep;366(9489):895-906.
6. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. The New England Journal of Medicine 2010 Dec;359(23):2417-28.
7. Wang JG, Staessen JA, Li Y, Van Bortel LM, Nawrot T, Fagard R, Messerli FH, Safar M. Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2006 Jul;37(7):1933-40.
8. Sever PS, Poulter NR, Mastorantonakis S, Chang CL, Dahlof B, Wedel H; ASCOT Investigators. Coronary heart disease benefits from blood pressure and lipid-lowering. International Journal of Cardiology 2009 Jun;135(2):218-22.
9. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, Collins R, Beevers G, Caulfield M, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005 May;28(5):1151-7.
10. Bertrand ME, Vlachopoulos C, Mourad JJ. Triple combination therapy for global cardiovascular risk: atorvastatin, perindopril, and amlodipine. American Journal of Cardiovascular Drugs 2016 Aug;16(4):241-53.
11. Janssen VE, Visseren FL, de Boer A, Grobbee DE, Westerink J, van der Graaf Y, Lafeber M; SMART Study Group. Combined use of polypill components in patients with type 2 diabetes mellitus. European Journal of Preventive Cardiology 2018 Sep;25(14):1523-31.
12. Simon A, Dezsi CA. Treatment of hypertensive and hypercholeste-rolaemic patients with the triple fixed combination of atorvastatin, perindopril and amlodipine: the results of the CORAL study. Advances in Therapy 2019 Aug;36(8):2010-20.
13. Dezsi CA. Treatment with triple combination of atorvastatin, perindopril, and amlodipine in patients with stable coronary artery disease: a subgroup analysis from the PAPA-CAD study. The Journal of International Medical Research 2018 May;46(5):1902-9.
14. Perrone V, Veronesi C, Gambera M, Nati G, Perone F, Tagliabue PF, Degli Esposti L, Volpe M. Treatment with free triple combination therapy of atorvastatin, perindopril, amlodipine in hypertensive patients: a real-world population study in Italy. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 2019 0ct;26(5):399-404.
New Opportunities in Management of Hypertension
and Reduction of Complication Risk. A Clinical Case of Patient
with Hypertension, Dyslipidemia, and Diabetes Mellitus
L.O. Minushkina
The article presents a clinical case of application of a new drug form, i.e. polypill of amlodipine, atorvastatin, and perindopril, in a patient with type 2 diabetes mellitus. The problems of complication risk assessment and treatment strategy are reviewed. The efficacy of this drug combination in reducing blood pressure, reaching the target blood lipid level, and possibilities for prognosis improvement are discussed.
Key words: polypill, diabetes mellitus, risk, hypertension, target lipid level.
