CC BY
48
DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12914
Цереброваскулярные заболевания
Новые возможности комплексных препаратов в терапии цереброваскулярных заболеваний
М.В. Путилина
Кафедра клинической фармакологии Лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова"Минздрава России, Москва
Цереброваскулярные заболевания являются одной из ведущих причин смертности во всем мире, но вопросы патогенетической терапии с учетом многофакторности сосудистых нарушений и разнообразия молекулярных патогенетических мишеней до конца не решены. Доступные лекарственные средства обеспечивают только частичное патогенетическое воздействие, поэтому монотерапия отдельными группами нейропротекторов часто является менее эффективной по сравнению с комбинацией препаратов. Перспективным считается использование комплексных лекарственных средств, содержащих в своем составе >2 компонентов с различным механизмом действия. Брейнмакс — это янтарно-кислый координационный комплекс, компоненты которого связаны между собой нековалентными связями, что обеспечивает лучшее взаимодействие с рецепторами и более выраженный фармакологический и терапевтический эффекты, подтвержденные в ряде клинических исследований.
Ключевые слова: цереброваскулярные заболевания, комплексные препараты, нейропротек-ция, митохондриальная дисфункция, Брейнмакс.
Введение
Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из ведущих причин смертности во всем мире. В Российской Федерации в 2021—2022 годах отмечено возрастание частоты летальных исходов сердечнососудистых заболеваний по сравнению с 2014—2019 годами [1]. Несмотря на то что число пациентов с ЦВЗ, особенно с хроническими формами, быстро увеличивается, остаются нерешенными вопросы патогенетической терапии. При этом профилактическая стратегия коррекции факторов риска (артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета, кардиальных нарушений) имеет большую доказательную базу и действует на главное патогенетическое звено ЦВЗ — эндотелиальную дисфункцию. Однако в патогенезе ЦВЗ
Контактная информация: Путилина Марина Викторовна, profput@mail.ru
особая роль принадлежит процессам формирования толерантности мозговой ткани к гипоксии, компенсаторным возможностям мозгового кровотока и реактивности нейроиммуноэндокринной системы. Для коррекции этих процессов требуется применение специальных фармакологических средств. Доступные терапевтические агенты для лечения ЦВЗ и их последствий обеспечивают только частичное патогенетическое воздействие. Монотерапия отдельными группами препаратов (нейропротек-торы, антиоксиданты, нейрометаболики и т.д.) часто является менее эффективной по сравнению с комбинацией препаратов [2, 3]. Кроме того, назначение большого количества лекарственных средств (ЛС), особенно у пожилых пациентов, увеличивает риск межлекарственного взаимодействия и развития нежелательных реакций, а также снижения приверженности лечению и недостижения терапевтического эффекта [4].
Оптимизация фармакотерапии ЦВЗ привела к созданию комплексных препаратов с многофакторным механизмом действия [4, 5]. В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что клиническая эффективность таких ЛС выше по сравнению с монопрепаратами [4].
Преимущества комплексных ЛС в терапии ЦВЗ
Идея создания комплекса из нескольких компонентов в одной лекарственной форме и разработка соответствующих технологий являются одним из наиболее значимых достижений в клинической фармакологии. В медицинской практике давно используются комбинированные ЛС, содержащие в своем составе >2 компонентов с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез и клинические проявления заболевания (комбинированные препараты витаминов, нестероидных противовоспалительных средств и т.д.). В клинической фармакологии различают несколько видов комбинаций лекарственных веществ. Фиксированные комбинации характеризуются содержанием отдельных (не связанных между собой) лекарственных веществ в определенной дозировке. Использование фиксированных комбинаций позволяет достигать суммации эффектов 2 или 3 компонентов ЛС с возможностью уменьшения их дозировки. Широкое применение фиксированные комбинации получили в кардиологии, пульмонологии и неврологии.
Не фиксированные комбинации представляют собой смесь веществ (белков, полисахаридов и др.), часто природного происхождения, причем конкретный покомпонентный состав ни количественно (доза), ни качественно (конкретный пептид) не определен. Клинически именно смесь имеет свою доказанную эффективную дозу. В комбинациях (фиксированных, не фиксированных) компоненты обладают схожими физико-химическими свойствами и не вступают во взаимодействие друг
с другом. Компоненты комбинаций, как правило, действуют на одну сигнальную систему, что может приводить к конкуренции при взаимодействии с рецепторами, тем самым ограничивая проявление полезных эффектов ЛС и не оказывая влияния на другие патофизиологические механизмы. Поэтому фармакологические свойства отдельных компонентов комбинаций могут снижаться [6, 7].
Существуют лекарственные вещества, которые не могут быть объединены в фиксированную комбинацию из-за формирования между ними физико-химического взаимодействия, приводящего к технологическим сложностям при производстве (слипание, выпадение солей в осадок и т.д.). Объединение таких веществ возможно только при нахождении технологических решений для контролируемого образования в процессе приготовления лекарственной формы нековалентных координационных комплексов с электростатическим взаимодействием между компонентами. Комплексные препараты до недавнего времени были сложны в разработке и не использовались в клинической практике.
Фармакологическим преимуществом комплекса перед комбинациями является воздействие на >2 физиологические системы одним соединением (комплексом). В комплексе компоненты выступают в качестве одного терапевтического агента в отношении доставки ЛС к мишени, взаимодействия с рецепторами и проникновения в клетку (рис. 1) [8].
В терапии ЦВЗ традиционно используются комбинированные препараты в одной лекарственной форме с преимущественно ноотропным или вазотропным действием [9]. Вазотропный эффект обеспечивает направленное действие на ишемический фактор и влияет на эндотелий и метаболизм сосудистой стенки [10]. Ноотропный эффект, в свою очередь, позволяет предотвратить или ослабить развитие нейромета-болических (гипоксических, нейропласти-ческих, нейротрофических и т.д.) наруше-
Цереброваскулярные заболевания
(а)
(б)
(в)
Рис. 1. Схема действия фиксированных (а) и нефиксированных (б) комбинаций и комплексов (в).
ний в тканях головного мозга и тем самым обеспечивает адекватность применения препарата при различных формах когнитивных расстройств, нейродегенеративной патологии, а также при нарушениях мозгового кровообращения [9]. Однако данные о роли окислительного стресса и повреждающего действия активных форм кислорода, которые провоцируют вторичные повреждения после церебральной ишемии, других заболеваний и травм головного мозга, в том числе после COVID-19, не поддаются коррекции только путем воздействия на ней-ротрансмиттерные системы и эндотелий [7—11]. Избыток активных форм кислорода вызывает структурные и функциональные модификации клеточных биомолекул, включая белки, ДНК и липиды, и, таким образом, потенциально ограничивает функцию и выживание нейронов. Вторичная гипоксия усиливает дефицит адено-зинтрифосфата, запускает метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Воздействие всех патологических факторов на любом уровне приводит к нарушению целостности системы гомео-стаза и митохондриальной дисфункции. С учетом центральной роли митохондрий в энергетическом обмене и регуляции окислительно-восстановительного гомеостаза, их дисфункция может способствовать развитию патологических нарушений в головном мозге [12, 13].
При срыве ауторегуляции мозгового кровотока развивается процесс эксайто-токсического повреждения клеток вслед-
ствие массивной стимуляции рецепторов ^метил^-аспартата, выраженная гиперактивность которых является пусковым фактором образования свободных радикалов и многочисленных процессов, приводящих к апоптотическому повреждению. Дефицит оксида азота обусловливает вазо-спазм, связанный с изменениями артериального давления и нарушением функций различных органов (соматическая составляющая митохондриальной дисфункции) (рис. 2). Поэтому в терапии ЦВЗ необходима коррекция постгипоксических повреждений с возможностью восстановления энергодефицита с обязательной коррекцией митохондриальной дисфункции [14].
В качестве энерготропных препаратов, способствующих транспорту жирных кислот и их окислению в митохондриях с образованием аденозинтрифосфата, а также переносу электронов в дыхательной цепи митохондрий, чаще всего используют кофакторы энергообмена ^-карнитин, витамины В), антиоксиданты (производные янтарной кислоты, меглюмина натрия сук-цинат, коэнзим Q10) и другие ЛС. Большинство препаратов этих классов действуют на уровне цикла Кребса. Это классические фармакологические подходы, которые изучались в течение десятилетий, и подобные препараты могут использоваться как для нейропротекции, так и в качестве агентов, модифицирующих заболевание. Их эффекты могут быть специфичными как для одного, так и для нескольких сигнальных путей.
Дефицит N0
I
Вазоспазм
I
Ишемический каскад
Нарушение ионного баланса (увеличение поступления Са2+)
I
Активация ферментов Нейрометаболические нарушения
Активация рецепторов ^метил-Б-аспартата
Образование свободных радикалов
Активация перекисного окисления липидов
Эндотелиальная дисфункция -
• Митохондриальная дисфункция -
Оксидантный стресс
Гибель нейронов
Рис. 2. Развитие патологических нарушений в головном мозге при срыве ауторегуляции мозгового кровотока.
В 2022 г. в Российской Федерации был зарегистрирован новый лекарственный препарат из группы нейропротекторов и антиоксидантов Брейнмакс — янтарно-кислый координационный комплекс с три-метилгидразиния пропионатом (ТМГП) [15]. Компоненты комплекса (этилметилгидр-оксипиридина сукцинат (ЭМГПС) и ТМГП) связаны между собой координационными донорно-акцепторными связями, обеспечивающими лучшее взаимодействие с рецепторами и более выраженный терапевтический эффект. Усиление фармакологического действия в комплексе Брейнмакс происходит благодаря конформационным изменениям, при которых пространственная ориентация фармакофорных групп модифицируется таким образом, чтобы создать наиболее энергетически выгодные связи с белками и рецепторами. Такой эффект нельзя получить при использовании комбинации монопрепаратов даже при их последовательном введении. Так как для достижения терапевтического эффекта необходимо взаимодействие активного компонента с рецептором на протяжении нужного времени, эффект связывания ЛС со своим рецептором прямо пропорцио-
нален концентрации комплекса. В такие взаимодействия обычно вовлекаются наиболее реакционно-способные фрагменты поверхности макромолекул. Дифференцированные лиганды направляют ответы рецепторов по разным внутриклеточным сигнальным путям [16]. Координационное электростатическое взаимодействие молекул, частично меняющее заряды на активных центрах фармакофорных групп, приводит как к активации взаимодействия с рецептором, так и к его пролонгации. При этом наличие в комплексе дифференцированных лигандов позволяет направить ответы рецепторов по разным внутриклеточным сигнальным путям и обеспечить широту фармакологического эффекта. Этот механизм получил название "конформаци-онно-селективный агонизм" (рис. 3) [16]. В таких комплексах, например, один компонент можно использовать для продления действия второго компонента. В качестве альтернативы второй компонент может использоваться, чтобы вызвать тканеселек-тивную десенсибилизацию или подавление экспрессии рецепторов первого компонента, что позволяет первому компоненту оказывать более избирательное действие.
тмгп эмгпс^^
Рецептор— ™ ™
..............I
..............I
I
Цереброваскулярные заболевания
Конформационно-селективный агонизм
БРЕЙНМАКС (янтарно-кислый координационный комплекс)
Рецептор-
I............ Мембрана ..............
444444 10161x11
............
............
Рис. 3. Механизм действия комплекса Брейнмакс.
В комплекс Брейнмакс входят ТМГП в виде цвиттер-иона (дигидрата) и ЭМГПС. Триметилгидразиния пропионат продлевает действие ЭМГПС, который усиливает избирательное кардиопротективное и нейропротективное действие ТМГП. Три-метилгидразиния пропионат в виде цвит-тер-иона (дигидрата) с положительным зарядом на гидразиновом фрагменте и отрицательным зарядом на карбоксилатной группе играет роль проникающего катиона, повышает доставку электростатически связанного противоиона (в данном случае сукцината) в клетку, в том числе с последующей диссоциацией протона [17]. Таким образом, Брейнмакс является донором дополнительных протонов (прото-нофором), необходимых для обеспечения функционирования дыхательной цепи. Наличие в структуре молекулы сукцината позволяет данному комплексу выступать не только в роли антиоксидантного средства, но и в качестве непосредственного субстрата митохондриального комплекса II. Избыток сукцината повторно окисляется сукцинатдегидрогеназой, что приводит к стремительному накоплению реактивных форм кислорода. Триметилгидразиниевый компонент комплекса, переводя клетку в анаэробный цикл, снижает доступность молекулярных форм кислорода для окисления сукцината, прерывая патологический каскад образования разрушительных сво-
бодных радикалов и оказывая выраженное антигипоксическое и противоишеми-ческое действие [18]. Фармакологические эффекты двух компонентов препарата Брейнмакс хорошо изучены и применяются как в монотерапии, так в комбинированной терапии неврологических заболеваний [2]. Комплекс ТМГП и ЭМГПС однозначно приводит к положительному фармако-динамическому взаимодействию компонентов, что повышает нейропротективную активность и имеет ряд преимуществ по механизму действия, поведению в биологических жидкостях и в клетках и клиническому эффекту по сравнению с одновременным приемом отдельных препаратов.
Преимущества комплекса
В кровотоке ТМГП образует с липида-ми плазмы гидрофобные ионные пары на основе нековалентных комплексов с полярными и нейтральными слабогидрофобными молекулами. Такая способность ТМГП позволяет ему легко проникать в мембранные клетки, включая гематоэн-цефалический барьер [19]. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 ч, а период полувыведения (Т1/2) варьирует в зависимости от дозировки, времени лечения и лекарственной формы. При приеме внутрь капсул с ТМГП Т1/2 составлял 3,61—15,34 ч, в то время как для инъекций ТМГП Т1/2 колеблется от 1,76 до
6,12 ч. Однако фармакокинетика зависит от значений pH (водородный показатель) и pKa (показатель константы кислотности) и может достигать предела насыщения. Таким образом, предел насыщения ТМГП и ингибирование других молекул могут снижать индивидуальную клиническую эффективность монотерапии.
После приема внутрь ТМГП быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 78%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T ) составляет 1—2 ч после
r v max7
приема внутрь. Препарат метаболизируется главным образом в печени с образованием 2 основных метаболитов, которые выводятся почками. T1/2 при приеме внутрь зависит от дозы и составляет 3—6 ч.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат быстро всасывается при приеме внутрь (период полуабсорбции составляет 0,08—1 ч). Tmax при внутримышечном введении составляет 0,3—0,58 ч, при приеме внутрь — 0,46—0,5 ч. Максимальная концентрация в плазме крови при внутримышечном введении в дозе 400—500 мг составляет 2,5—4,0 мкг/мл, при приеме внутрь — 50—100 нг/мл. Препарат быстро распределяется в органах и тканях. Среднее время удержания препарата в организме при внутримышечном введении составляет 0,7—1,3 ч, при приеме внутрь — 4,9—5,2 ч. Метаболизируется в печени путем глюку-ронирования. Идентифицировано 5 метаболитов: 1-й метаболит — 3-оксипири-дина фосфат (образуется в печени и при участии щелочной фосфатазы распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин), фармакологически активный 2-й метаболит (образуется в больших количествах и обнаруживается в моче на 1-2-е сутки после введения), 3-й метаболит выводится в больших количествах с мочой, 4-й и 5-й метаболиты — глюкурон-конъюгаты. T при приеме внутрь составляет 4,7—5 ч. Этилметилгидроксипиридина сукцинат быстро выводится с мочой в основном в виде метаболитов (50% за 12 ч) и в незначитель-
ном количестве в неизмененном виде (0,3% за 12 ч). Наиболее интенсивно выводится в первые 4 ч после приема препарата. Поэтому для более эффективного действия препарата при приеме внутрь требуется большая доза — 250—500 мг/сут в 2—3 приема. При внутримышечном или внутривенном (струйно или капельно) введении разовая доза составляет 50—400 мг, максимальная суточная доза — 1200 мг [20].
Одновременный прием 2 препаратов не позволяет компенсировать быстрое выведение каждого из них в виде активных метаболитов из-за разной фармакокинетики. Комплекс Брейнмакс позволяет компонентам задерживаться в организме более 4 ч, обеспечивая, таким образом, эффект "повторной циркуляции". Метаболизм и элиминация ЭМГПС увеличиваются за счет активного действия ТМГП [17]. Следовательно, эффективность ЭМГПС повышается, и в дозе 250 мг 2раза внутрь или 100 мг парентерально препарат обеспечивает лучшую клиническую эффективность.
В клинической практике комбинированная терапия отдельными препаратами имеет ряд ограничений: прием до 5 таблеток внутрь, разные способы введения инъекционных форм (внутримышечно или внутривенно), что повышает риски поли-прагмазии и развития побочных эффектов, особенно у пациентов пожилого возраста и с когнитивными нарушениями [20, 21]. Сочетание >2 препаратов всегда связано с опасностью более выраженных проявлений побочных эффектов. Они могут включать аддитивность известных побочных эффектов каждого из препаратов или совершенно неожиданные побочные эффекты, вызванные взаимодействием между ними [22]. Брейнмакс лишен таких эффектов за счет особого механизма связывания компонентов. Применение Брейнмакса по 2 капсулы в день в течение 10—14 дней или ступенчатая терапия при острых состояниях с введением 2,5—5 мл внутримышечно или внутривенно (при одинаковой биодоступности) в течение 10—14 дней и после-
Цереброваскулярные заболевания
Суммация — фармакологический эффект компонентов комбинации равен их сумме
А + В = АВ
1 + 1 = 2
Потенцирование — фармакологический эффект А + В = А > В 1 + 1,5 = 2,5
комбинации ЛС больше, чем эффект каждого отдельного препарата, входящего в комбинацию
Субаддитивность — фармакологическое А + В = А > В + В > А 1,5 + 1,5 = 3
взаимодействие компонентов комбинации,
при котором фармакологический эффект
каждого компонента удваивается
за счет потенцирования компонентов друг друга
Рис. 4. Фармакологические эффекты комбинаций.
дующим переходом на капсулы для приема внутрь позволяют повысить терапевтическую эффективность и уменьшить риск по-липрагмазии. Кроме того, комплекс может применяться у пациентов как с тревожными (анксиолитический эффект ЭМГПС), так и с астенодепрессивными (ТМГП) состояниями, что позволяет использовать его у пациентов с разными аффективными синдромами ЦВЗ.
Для описания влияния компонентов комплекса Брейнмакс друг на друга не вполне корректен термин "синергизм", более точным является термин "субаддитивность". Субаддитивность (свойства целого соединения полностью определяются свойствами частей) может иметь место только в интерактивных комплексах с координационными электростатическими связями [22]. Для препаратов с независимым действием субаддитивность чаще всего возникает, когда ограничивающим фактором действия компонентов является реактивность тканей, а не эффективность самих компонентов. Если сумма ответов на 2 компонента по отдельности меньше, чем максимальный ответ, возможный для комплекса, то имеет место субаддитивность без какого-либо истинного взаимодействия между компонентами (рис. 4). С этой позиции особенно важен тот факт, что комплекс Брейнмакс обладает хорошей переносимостью и безопасностью, что было продемон-
стрировано в ряде клинических исследований [23, 24].
Фармакодинамическое взаимодействие компонентов препарата Брейнмакс повышает их нейропротективный потенциал, реализуемый в улучшении когнитивных функций, повышении работоспособности, нормализации психоэмоционального состояния и улучшении сна по сравнению с монотерапией компонентами в остром и раннем восстановительном периодах ише-мического инсульта [25, 26]. При использовании комплекса Брейнмакс достоверно уменьшалась выраженность неврологического дефицита по шкале инсульта Национальных институтов здоровья США — в 4 раза к 25-му дню терапии, при этом более половины пациентов смогли практически полностью восстановить утраченные навыки самообслуживания, повысив индекс мобильности на 45%. В ходе терапии отмечалось достоверно более выраженное улучшение жизнедеятельности, измеренное по модифицированной шкале Рэнкина (восстановление, соответствующее 0—2 баллам), по сравнению с группами, в которых пациенты получали лечение монокомпонентными препаратами. Доказана безопасность длительной последовательной терапии Брейнмаксом у пациентов с ише-мическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах.
