CC BY
43
медицинским совет 2015 | № 10
Н.Ю. ЛАЩ, к.м.н.
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ГЛАТИРАМЕРА АЦЕТАТА
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕМИТИРУЮЩЕГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
В статье обсуждаются вопросы применения новой дозировки препарата глатирамера ацетат 40 мг/мл (Копаксон® 40) для лечения рецидивирующе-ремитирующей формы рассеянного склероза. Представлены результаты клинических исследований III фазы глатирамера ацетат 40 мг/мл, 3 раза в неделю (GALA, GLACIER), где препарат продемонстрировал высокую эффективность, хороший профиль безопасности и переносимости.
Ключевые слова:
рассеянный склероз
препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) глатирамера ацетат
Рассеянный склероз (РС) - тяжелое демиелинизирую-щее заболевание центральной нервной системы, описанное впервые более 160 лет назад Ж.М. Шарко, до настоящего времени остается одной из актуальных проблем современной неврологии. Согласно результатам последних исследований (морфологических, иммунологических, нейровизуализационных) к развитию диффузной демиелинизации приводит воздействие внешних факторов у лиц с генетической предрасположенностью к РС. В результате развивается реакция аутоиммунного воспаления в центральной нервной системе, сопровождающаяся диффузной гибелью аксонов [1]. Также выявляется заинтересованность нейронов в сером веществе головного мозга [2]. Неврологическая симптоматика, формы течения РС многообразны и зависят от локализации поражения, степени активности, индивидуальных особенностей пациента. Более 85% случаев составляют случаи ремитирующего РС, характеризующиеся периодами обострения и периодами клинической стабилизации. По разным данным, в мире насчитывается от 1,5 до 3 млн человек, болеющих РС [3]. С учетом стойкой мировой тенденции к увеличению числа заболевших лиц, преимущественно молодого трудоспособного возраста, проблема лечения РС представляется крайне актуальной. Современные достижения в диагностике и терапии РС [4] дают пациентам надежду на долгую и активную жизнь. Первые иммуномодулирующие препараты, изменившие клиническую картину РС, были низкодозные и высокодо-зные бета-интерфероны (Р-ИНФ) и глатирамера ацетат (ГА). Эти препараты применяются уже более 20 лет и доказали свою эффективность, безопасность и хорошую переносимость в длительных непрерывных наблюдательных клинических исследованиях [5, 6, 7] и в настоящее время являются препаратами первой линии при выборе терапии больных РС. Порядок назначения, отмены, мони-
торирования эффективности и безопасности ПИТРС содержатся в рекомендациях Всероссийского общества неврологов и принятой Росздравнадзором РФ технологии лечения РС с использованием ПИТРС [8].
Глатирамера ацетат (ГА, Копаксон) является смесью полипептидов, состоящих из 4 синтетических аминокислот: глутамина, лизина, аланина и тирозина. Кополимер был разработан SeLa и коллегами в Институте им. Вейцмана в шестидесятых годах прошлого столетия в Израиле [9] как аналог основного белка миелина (ОБМ). Копаксон образует связь с главным комплексом гистосов-местимости II более прочную, чем поврежденный ОБМ, являясь ложной мишенью для активированных Т-лимфо-цитов. После этого взаимодействия образуются копаксон-специфичные Т-лимфоциты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер. Копаксон-специфичные Т1г2-клетки, встречаясь с аутоантигенами ЦНС, активируются и выделяют противовоспалительные цитокины -интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-10, фактора некроза опухолей и др.), а также нейротрофические факторы (мозговой фактор, фактор роста нервов и т. д.) [10]. Иммунологические механизмы действия ГА многообразны и продолжают изучаться учеными.
В 1995 г. были опубликованы данные многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (III фазы) по изучению Копаксона в дозе 20 мг п/к ежедневно у пациентов с ремитирующей формой РС. Результаты данного исследования показали значительное снижение количества обострений РС и минимальное количество побочных эффектов. Европейско-канадское исследование достоверно показало уменьшение числа обострений к концу первого года лечения ГА (на 33%) и уменьшение числа активных очагов в белом веществе по данным МРТ на 29% через 9 мес. терапии ГА [11]. Иммунные изменения, вызванные ГА, и его клиническая эффективность длительны, постоянны на протяжении всего времени терапии. Это подтверждается данными длительных наблюдательных исследований [12, 16]. В одном из наблюдательных исследований в течение 12 лет терапии ГА достоверно отмечено снижение частоты обострений на фоне всего периода лечения (с 1,52 до 0,22), снижение темпов прогрессирования инвалидизации (средний балл
медицинский ^^^ совет 2015 | № 10
по шкале EDSS увеличился всего на 0,9), стабильность состояния отмечена у 65% пролеченных пациентов [12]. С 1996 г. ГА в дозировке 20 мг/мл ежедневно был одобрен в США, затем в других странах и с 1997 г. в России.
Длительное, ежедневное подкожное (п/к) использование Копаксона в дозе 20 мг у пациентов с РС показало его безопасность и хорошую переносимость. Наиболее частые побочные явления, связанные с препаратом, - это покраснение, уплотнение, зуд в местах инъекции и развитие липоатрофий. Из системных постинъекционных реакций чаще отмечается чувство стягивания и преходящие боли в груди, чувство страха, тревоги, нехватка воздуха или одышка, сердцебиение, потливость. Симптомы держатся от нескольких секунд до 15 мин, регрессируют самостоятельно и в основном не требуют специальной терапии. Частота встречаемости - 1 случай на 840 ежедневных инъекций. Редкие, но угрожающие нежелательные явления, которые развились на фоне применения Копаксона и потребовали госпитализации или медикаментозной терапии, - отек Квинке и коллаптоидные состояния [13, 14].
Для оценки эффективности и безопасности более высокой дозы ГА 40 мг/мг (ежедневно) было проведено клиническое исследование. Результаты II фазы многоцентрового плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с применением ГА в двух дозах (20 и 40 мг) п/к в параллельных группах показали высокую безопасность и хорошую переносимость двойной дозы, а также более эффективное влияние на частоту обострений и активность процесса, контролируемого по данным МРТ головного мозга [15, 16]. Это явилось предпосылкой для проведения более масштабного клинического исследования двойной дозы ГА. В 2006-2007 гг. было проведено сравнительное исследование двух доз ГА 20 и 40 мг п/к (III фаза), в котором приняли участие 1 155 пациентов с РРРС из 20 стран в 136 центрах в возрасте от 18 до 55 лет с уровнем инвалидизации не более 5,5 балла по шкале EDSS, имеющих 1 и более обострений за 12 мес. до скрининга при отсутствии обострений РС за последние 30 дней до включения в исследование [17]. Пациенты были рандомизированы в 2 группы и получали терапию ГА п/к в дозировке 20 или 40 мг. Осмотры проводились 1 раз в три месяца и включали стандартную схему наблюдения (физикальный осмотр с оценкой витальных функций, осмотр независимого невролога по шкале EDSS и проведение MSFC-теста, лабораторная безопасность и оценка МРТ головного мозга (до лечения и через 12 мес.)). Согласно результатам данного исследования (FORTE) не было выявлено достоверных различий в эффективности двух дозировок ГА 20 мг/мл и ГА 40 мг/мл. Не было различий в ежегодной частоте обострений (ГА 20 мг - 0,33 и в группе ГА 40 мг - 0,35), также был сопоставим процент пациентов без обострений. По данным МРТ головного мозга, обе дозы ГА были сопоставимо эффективны в отношении уменьшения количества активных очагов, накапливающих контрастное вещество на Т1-изобра-жениях и в отношении появления новых очагов в Т2-режиме. Обе дозы ГА хорошо переносились пациентами, профиль безопасности был примерно одинаков и
соотносился с предыдущими результатами исследовании ГА 20 мг/мл ежедневно.
Новая дозировка глатирамера ацетата 40 мг/три раза в неделю была зарегистрирована в 2014 г. в США, Европе, Израиле и Австралии. В настоящее время этот препарат зарегистрирован и в России. Исследования показали, что глатирамера ацетат 40 мг обладает высокой эффективностью, лучшим профилем переносимости и безопасности по сравнению с глатирамера ацетатом 20 мг и большим удобством, т. к. количество инъекций снижено на 60%. Это увеличивает приверженность пациентов к назначенной терапии и позволяет оптимально контролировать заболевание.
В 2013 г. были опубликованы результаты III фазы многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируе-мого в параллельных группах исследования ГА в дозе 40 мг/мг, п/к, 3 раза в неделю (GALA - GLatiramer Acetate Low-frequency Administration study) [18]. В исследовании принимали участие 142 центра из 17 стран, в т. ч. Россия (17 центров). В исследование включают людей в возрасте от 18 до 55 лет, страдающих ремитирующим рассеянным склерозом (согласно критериям МакДональда, 2010 г.), степень инвалидизации не более 5,5 балла по шкале Куртцке. Больные были рандомизированы в 2 группы в соотношении 2:1, которые получали подкожно 3 раза в неделю ГА 40 мг или плацебо в течение 12 мес. Прошли скрининг 1 524 пациента, и в исследование были рандомизированы 1 404, из них 943 человека получали ГА 40 мг п/к 3 раза в неделю и 461 человек плацебо, более 90% пациентов в каждой из групп полностью закончили участие в исследовании согласно протоколу. В результате исследования было показано снижение частоты подтвержденных обострений на 34% в группе пациентов, получающих ГА 40 мг, по сравнению с плацебо (0,331 и 0,505 соответственно, р < 0,0001). Время до наступления первого обострения выявило различие в группе ГА 40 мг от группы плацебо (393 против 377 дней, отношение рисков = 0,606, 95% ДИ = 0,493-0,744, р < 0,0001). Кроме того, у большего числа пациентов за 12 мес. терапии ГА 40 мг не было отмечено обострений по сравнению с группой плацебо (77,0 против 65,5%). В группе
Длительное ежедневное подкожное использование Копаксона в дозе 20 мг у пациентов с РС показало его безопасность и хорошую переносимость
ГА 40 мг по сравнению с плацебо отмечалось на 35% меньше тяжелых обострений (0,301 против 0,466, отношение рисков = 0,644, 95% ДИ = 0,526-0,790, р < 0,0001). По данным МРТ головного мозга (выполнено до начала терапии, через 6 и 12 мес. терапии) у пациентов, получающих ГА 40 мг п/к 3 раза в неделю, количество гадолиний-накапли-вающих очагов на Т1-изображениях было на 44,8% меньше, а количество новых и увеличивающихся очагов на Т2-изображениях - на 34,7% меньше по сравнению с группой плацебо (р < 0,0001). Профиль нежелательных явлений, которые отмечались у пациентов, соответствовал уже известному при лечении ГА 20 мг п/к ежедневно. Это
медицинский совет 2015 | № 10
локальные реакции, связанные с инъекциями (эритема -20,9%, боль в месте инъекции - 10,4%, зуд - 5,9%), и общие постинъекционные реакции (7,6%). При этом нежелательные местные реакции выявлялись чаще в группе ГА (35,2%) по сравнению с плацебо (5,0%), но имели легкую или среднюю степень выраженности. Не было выявлено клинически значимых изменений по данным лабораторных анализов, ЭКГ, показателей артериального давления и пульса. Таким образом, в результате проведенного исследования (GALA) была доказана эффективность, безопасность и хорошая переносимость ГА в дозе 40 мг п/к 3 раза в неделю, а снижение частоты инъекций способствует увеличению приверженности пациентов к лечению.
Новое исследование GLACIER (GLatiramer Acetate Low frequency safety and patient ExpeRience) было инициировано для оценки безопасности и переносимости лечения ГА 40 мг п/к 3 раза в неделю по сравнению с ГА 20 мг п/к ежедневно [19]. GLACIER представляло собой открытое рандомизированное с параллельными группами терапии исследование, в котором участвовали 209 пациентов из 31 центра. Исследование проводилось в США в 2013 г. Пациенты с РРРС (по критериям Мак Дональда, 2010 г.) с EDSS до 5,5 балла, без обострений РС в течение 60 дней до включения в исследование и получающие более 6 мес. терапию ГА 20 мг п/к ежедневно, были рандомизированы в 2 группы в соотношении 1:1. Пациенты первой группы продолжили терапию ГА 20 мг п/к ежедневно (n = 101), а во второй группе пациентов перевели на ГА 40 мг п/к 3 раза в неделю (n = 108). Приверженность пациентов к лечению была высокой, 97 пациентов (99%) из группы ГА 20 и все пациенты (100%) из группы ГА 40 продолжили участие в фазе продленного наблюдения, где все пациенты получали ГА 40 мг 3 раза в неделю.
У пациентов, находившихся на терапии ГА 40 мг, частота нежелательных реакций, связанных с инъекцией (местных и общих), была на 50% ниже, чем у пациентов, получавших ГА 20 мг (35,3 против 70,4, отношение рисков = 0,50, 95% ДИ = 0,34-0,74, p = 0,0006). Общее количество нежелательных реакций, связанных с инъекциями, в первой группе составило 2 670 случаев, во второй группе пациентов, продолжавших прием 20 мг п/к ежедневно, -5 770 случаев. Умеренные и тяжелые нежелательные реакции, связанные с инъекцией, реже наблюдались в группе пациентов, находившихся на лечении ГА 40 мг (9,1%), чем в группе ГА 20 мг (18,8%). Статистический анализ данных показал снижение риска развития умеренных и тяжелых нежелательных реакций, связанных с инъекцией при использовании ГА 40 мг по сравнению с ГА 20 мг, на 60% (отношение рисков = 0,40, 95% ДИ = 0,23-0,72, р = 0,0021). Также на основании результатов опросника TSQM-9 (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication-9) по оценке удовлетворенностью лечением пациенты более высоко оценили удобство применения ГА 40 мг/мл 3 р/нед по сравнению с ГА 20 мг/мл (р = 0,0006). Исследование GLACIER доказало лучшую безопасность и переносимость терапии ГА 40 мг п/к 3 раза в неделю по сравнению с ГА 20 мг ежедневно у пациентов с РРРС.
Новая дозировка ГА 40 мг/мл, 3 раза в неделю, продемонстрировала в клинических исследованиях высокую эффективность, хороший профиль безопасности и переносимости. Кроме того, применение препарата 3 раза в неделю позволяет делать на 209 инъекций в год меньше и снижает риск развития нежелательных реакций, связанных с инъекцией, что повысит приверженность пациентов к лечению и, как следствие, его эффективность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rovaris M, Gambinin A, GaLLo A et aL. Axonal injury in earLy muLtipLe scLerosis is irreversibLe and independent of the short-term disease evoLution. Neurology, 2005, 65: 1626-1630.
2. Bitch A, Schuchardt J, Bunckowski S et aL: AxonaL injury in muLtipLe scLerosis. CorreLation with demyeLination and infLammation. Brain. 2000, 123: 1174-1183.
3. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. (ред). Рассеянный склероз. Клиническое руководство. М.: Реал Тайм, 2011, 528 с.
4. Бойко А.Н. Патогенетическое лечение рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний нервной системы. В кн. «Аутоиммунные заболевания в неврологии». Клиническое руководство под. ред. И.А. Завалишина, М.А. Пирадова, А.Н. Бойко, С.С. Никитина, Н.Н. Спирина и А.В. Переседовой. РООИ «Здоровье человека», М.: 2014, том 1, с. 285-344.
5. Uitdehaag B, Constantinescu C, CorneLisse P, Jeffry D, Kappos L, Li D, Sandberg-WoLLheim M., TrabouLsee A, Verdum E, Rivera V Impact of exposure to interferon beta-1a on outcomes in patient with reLapsing-remitting muLtipLe scLerosis: expLoratory anaLyses from the PRISMS Long-term foLLow up study. Ther Adv Neurol Disord, 2011, 4:1: 3-14.
6. Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Демина Т.Л., Лащ Н.Ю., Овчаров В.В., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Ромашкин А.В., Бойко О.В., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н, Щур С.Г., Гусев Е.И. Эффективность и переносимость глатирамера ацетата (копаксона) при длительном исполь-
зовании: 10-летний опыт Московского городского центра рассеянного склероза.Ж. неврологии и психиатрии, 2012. 2 РС вып 2: 86-92.
7. Jonson KP, Ford CC, Lisakk RP, WoLinsky JS. NeuroLogic consequence of deLaying gLatiramer acetat therapy for muLtipLe scLerosis: 8-year data. Acta Neurol Scand, 2005. 111: 42-47.
8. Рекомендации Всероссийского общества неврологов для проведения курса лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. Журн неврол и психиат, 2009. 109:7:2: 129-134.
9. Teiteibaum D, Meshorer A, HirshfeLd T, Arnon R, SeLa M. Suppression of experimentaL aLLergic encephaLomyeLitis by synthetic poLypeptide. Eur. J. Immunol,, 1973, 3: 279-286.
10. Arnon R. Does gLatiramer acetate induce neuro-genesis in experimentaL autoimmune encepha-LomyeLitis. J. neurol., 2007, 254 (SuppL.2): 41-46.
11. Comi G, FiLippi M, WoLinsky JS European/ Canadian muLticenter,doubLe-bLind, randomized, pLacebo-controLLed study of the effects of gLatiramer acetate on magnetic resonance imaging measured disease activity and burden in patient with reLapsingmuLtipLe scLerosis. European/ Canadian GLatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol, 2001, 49: 290-297.
12. Ford C, Johnson K, Brooks B et aL. Sustained efficacy and toLerabiLity of gLatiramer acetate in reLapsing-remitting muLtipLe scLerosis patient for over 10 years. Proceeding of19th AnnuaL Meeting of the ECTRIMS, MiLan, ItaLy, 2003. 483.
13. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ. 2010. 272 с.
14. Devonshire V, Lapierre Y et aL The Global Adherence Project (GAP); a multicenter observational study on adherence to disease-modifying therapies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur:J. Neurol., 2011, 18: 69-77.
15. Cohen J, Rovaris M, Goodman A, Filippi M; the MRI-AC STUDY GROUP:Results of a randomized, double-blind,parallel-group study assessing safety and efficacy of 40 mg versus 20 mg of glatiramer acetate jn MRI-measured disease activity in RRMS. Neurology, 2006. 66: 561.
16. Cohen J, Rovaris M, Goodman A et aL Randomized, double-blind, parallel-group, dose-comparison study of glatirame racetate inrelapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 2006. 12(1): S99.
17. Comi G, Cohen JA, Arnold DL et al. Phase III dose-comparison study of glatiramer acetate for multiple sclerosis. Ann Neurol, 2011, 69: 75-82.
18. Khan O, Rieckmann P, Boyko A et al. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing- remitting multiple sclerosis. Ann Neurol, 2013, 73: 705-713.
19. Wolinsky JS, Borresen TE, Dietrich DW et al. GLACIER: An open-label, randomized, multicenter study to assess the safety and tolerability of glatiramer acetate 40 mg three time weekly versus 20 mg daily in patient with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scl and Rel Disor, 2015, 4: 370-376.
20. Teva Pharmaceuticals USA Inc. Copaxone (glati-ramer acetate injection): prescribing information. Philadelphia (Pa): Teva Pharmaceuticals, 2014.
21. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Copaxone 40 mg/ml solution for injection: summary of product characteristics 2015. Accessed 26 Mar 2015.
