CC BY
136
Новые стандарты безопасности антикоагулянтной терапии при фибрилляции предсердий
Баранова Е. И.1,2
Обзорная статья посвящена безопасности и эффективности применения прямых оральных антикоагулянтов: ингибитора тромбина дабигатрана этексилата и ингибиторов Ха фактора свертывания крови апиксабана, ривароксабана и эдоксабана в сравнении с антагонистом витамина К варфарином у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий. Подчеркивается преимущество прямых оральных антикоагулянтов: при сопоставимой или большей эффективности, большая безопасность. Особое внимание в статье уделено дабигатрана этексилату, который продемонстрировал высокую эффективность и безопасность в рандомизированных клинических исследованиях и в реальной клинической практике у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий. Кроме того, дабигатрана этексилат в составе двойной антитромбоцитарной терапии у больных ишемической болезнью сердца после стентирования коронарных артерий продемонстрировал безопасность — меньшую частоту кровотечений, чем тройная антитромботическая терапия, в состав которой входил варфарин. Новый этап безопасности при лечении дабигатраном открывает регистрация в России антагониста действия этого препарата — идаруцизумаба, который быстро и эффективно блокирует действие дабигатрана при необходимости экстренных хирургических вмешательств или процедур, при травмах и больших кровотечениях. В статье изложены показания для применения идаруцизумаба и методика его введения.
Российский кардиологический журнал. 2018;23(10):136-144
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-136-144
Ключевые слова: прямые оральные антикоагулянты, фибрилляция предсердий, дабигатрана этексилат, идаруцизумаб.
Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке компании Берин-гер Ингельхайм. Факт поддержки не оказал влияние на мнение автора.
'ФГБУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург; 2ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия.
Баранова Е. И. — д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии, директор научно-исследовательского института сердечно-сосудистых заболеваний научно-клинического исследовательского центра, зав. лабораторией метаболического синдрома ОФГБУ, ORCID: 0000-0002-8788-0076.
Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
АВК — антагонисты витамина К, аЧТВ — активированное частичное тромбо-пластиновое время, РТВ — разведенное тромбиновое время, НОАК — не антагонисты витамина К оральные антикоагулянты, МНО — международное нормализованное отношение, РКИ — рандомизированные клинические исследования, ФП — фибрилляция предсердий, ХБП — хроническая болезнь почек, ЭВС — экариновое время свертывания.
Рукопись получена 04.09.2018 Рецензия получена 21.09.2018 Принята к публикации 28.09.2018
New safety standards for anticoagulant therapy in the treatment of atrial fibrillation
Baranova E. I.
The review article study the safety and efficacy of using direct acting oral anticoagulants: thrombin inhibitor dabigatran etexilate and inhibitors Xa of the blood clotting factor apixaban, rivaroxaban and edoxaban compared with the vitamin K antagonist warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation. The advantage of direct oral anticoagulants is emphasized. Particular attention is paid in the article to dabigatran etexilate, which demonstrated high efficacy and safety in randomized clinical trials and in actual clinical practice in patients with non-valvular atrial fibrillation. In addition, dabigatran etexilate in the composition of dual antiplatelet therapy in patients with coronary heart disease after stenting of the coronary arteries demonstrated greater safety than triple antithrombotic therapy, which included warfarin. The article shows indications for the use of dabigatran antagonist idaruzizumab and the method of its administration.
Russian Journal of Cardiology. 2018;23(10):136-144
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-136-144
Key words: direct oral anticoagulants, atrial fibrillation, dabigatran etexilate, ¡darucizumab.
Conflicts of interest: the paper was prepared with the support of Boehringer Ingelheim. The fact of support had not a bearing on the opinion of the author.
'Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University of the Ministry of Health, Saint- Petersburg; 2Almazov National Medical Research Center of the Ministry of Health, Saint-Petersburg, Russia.
Baranova E. I. ORCID: 0000-0002-8788-0076.
Received: 04.09.2018 Revision Received: 21.09.2018 Accepted: 28.09.2018
Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее частое устойчивое нарушение ритма сердца ФП, распространенность которого в последние десятилетия неуклонно возрастает. В 2010г у 33,5 млн людей в мире была зарегистрирована эта аритмия [1]. По данным популяционного Фремингемского исследования, опубликованным в 2015г, распространенность ФП за 50-летний период наблюдения увеличилась у мужчин в 4,7 раз, а у женщин — в 3,6 раз [2]. ФП — при-
чина развития 25% ишемических инсультов [3]. Наличие ФП в 5 раз увеличивает частоту развития кардиоэмболического инсульта и системных тромбо-эмболий [4].
Применение антикоагулянтов у пациентов с ФП значительно улучшает прогноз, в частности, на фоне лечения антагонистом витамина К (АВК) варфарином частота инсультов снижается на 64% [5]. Прямые антикоагулянты, не относящиеся к антагонистам
витамина К (НОАК) — прямой ингибитор тромбина (блокатор IIa фактора свертывания крови) дабига-трана этексилат или ингибиторы Xa фактора свертывания крови (апиксабан, ривароксабан и эдоксабан) имеют преимущество по сравнению с варфарином. Риск геморрагического инсульта при терапии НОАК ниже, чем на фоне лечения варфарином. НОАК не требуют титрования дозы и не нуждаются в лабораторном контроле эффективности [6]. Установлено, что каждый НОАК обладает определенными преимуществами перед варфарином в условиях конкретного клинического испытания. После успешного завершения рандомизированных клинических исследований (РКИ) III фазы RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET AF и ENGAGE AF-TIMI 48 дабигатрана этексилат, апик-сабан, ривароксабан и эдоксабан были одобрены к клиническому применению у пациентов с неклапанной ФП. При наличии высокого риска инсульта и системных эмболий (2 и более баллов по шкале CHA2DS2VASc у мужчин и 3 и более баллов у женщин) терапия антикоагулянтами (НОАК или АВК), несомненно, показана больным с неклапанной ФП (класс IA) [6, 7]. В настоящее время увеличивается доказательная база пользы назначения оральных антикоагулянтов у пациентов с одним клиническим фактором риска инсульта и системных тромбоэмбо-лий. Исходя из этого, назначение антикоагулянтов должно рассматриваться у мужчин с риском 1 балл и у женщин с риском 2 балла с учетом предполагаемого снижения риска инсульта, риска кровотечений и предпочтений пациента (класс IIa, уровень доказанности B) [6]. Следует подчеркнуть, что эффективность и безопасность НОАК у больных с ФП с таким числом факторов риска инсульта исследована в РКИ только для дабигатрана этексилата и апиксабана. В рекомендациях по ведению пациентов с ФП Европейского общества кардиологов 2016г и в Практических рекомендациях по использованию НОАК Европейской ассоциации по изучению аритмий сердца 2018г уточняется, что при возможности следует назначать препараты из группы прямых пероральных антикоагулянтов: дабигатран, апиксабан, риварокса-бан. Именно эти препараты должны рассматриваться в первую очередь, а не варфарин (класс I) [6, 8].
Ключевое положение. Риск геморрагического инсульта при терапии НОАК ниже, чем на фоне лечения варфарином.
Прямой оральный антикоагулянт, наиболее длительно использующийся в клинической практике — дабигатрана этексилат, опыт его применения при ФП составляет 8 лет. Эффективность и безопасность дабигатрана этексилата была изучена в рандомизированном клиническом исследовании RE-LY, в кото-
1 Эдоксабан не зарегистрирован в РФ.
ром препарат сравнивался с варфарином в отношении профилактики инсульта и артериальных тромбо-эмболий у больных с ФП [9]. В исследование было включено 18113 пациентов с ФП, имевших факторы риска инсульта. В исследовании проведено сопоставление эффективности и безопасности двух доз дабигатрана этексилата (110 мг и 150 мг 2 раза/сут.) с традиционным лечением варфарином с целевым значением МНО 2,0-3,0. Период наблюдения в исследовании составил в среднем 2 года. Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза/сут. оказался эффективнее варфарина в отношении снижения частоты первичной конечной точки — суммарной частоты ишемических, геморрагических инсультов и артериальных тромбоэмболий (ОР 0,66; р<0,001). При этом, у больных, получавших дабигатран в дозе 150 мг 2 раза/сут., частота ишемического инсульта и инсульта неуточненной этиологии была достоверно ниже, чем у пациентов, получавших варфарин, что составило 0,92 и 1,20% в год, соответственно (р=0,03). Частота больших кровотечений в группах существенно не различалась (ОР 0,93; р=0,31) [9].
Необходимо особо отметить, что дабигатран в дозе 150 мг 2 раза/сут. — единственный НОАК, который превзошел варфарин в профилактике ишемического инсульта и в снижении сердечно-сосудистой смертности у больных с неклапанной ФП [9-12].
Ключевое положение. Единственный НОАК, снижающий риск ишемического инсульта лучше, чем варфарин у больных с неклапанной ФП, — дабига-трана этексилат 150 мг 2 раза/сут.
Дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза/сут. сравним по эффективности с варфарином — частота развития первичной конечной точки эффективности достоверно не различалась (ОР 0,91; р=0,34). Однако терапия дабигатрана этексилатом в этой дозе была более безопасна, чем лечение варфарином, так как частота больших кровотечений была существенно ниже у больных, получавших дабигатран в дозе 110 мг 2 раза/сут. — 2,71% и 3,6% в год, соответственно (ОР 0,8; р=0,003) [9].
Особенность исследования RE-LY заключалась в том, что все пациенты с ФП были рандомизиро-ваны в три группы: получавшие лечение варфарином, дабигатраном 150 мг 2 раза/сут. и дабигатраном 110 мг 2 раза/сут. При этом не учитывался возраст пациентов, риск кровотечений и сопутствующая терапия. В 2014г Lip G, et al., был проведен анализ эффективности и безопасности дабигатрана у пациентов, включенных в РКИ RE-LY, получавших дозу в соответствии с современной Европейской инструкцией [13]. Этот анализ показал не только высокую эффективность дабигатрана, но и безопасность этой терапии. На фоне терапии дабигатраном в сравнении
с варфарином внутричерепные кровотечения встречались на 72% реже, угрожающие жизни кровотечения — на 28% реже, большие кровотечения — на 15%, а любые кровотечения — на 14% реже. При этом, частота больших желудочно-кишечных кровотечений на фоне лечения дабигатраном и варфарином не различалась [13].
Эффективность и безопасность дабигатрана в настоящее время доказана не только в рандомизированных клинических исследованиях, но и в реальной клинической практике. Крупнейший на данный момент независимый ретроспективный анализ, проведенный Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), включавший 134000 пациентов страховой программы Medicare, получавших дабигатран или варфарин, продемонстрировал снижение риска развития ишемического инсульта, внутричерепного кровоизлияния, общей летальности на фоне терапии дабигатраном [14]. В другом анализе данных страховой компании Medicare, проведенном Hernandez I и Zhang Y в 2017г, показано, что на фоне лечения дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза/сут. (n=7322) наблюдалась более низкая частота больших кровотечений, любых и желудочно-кишечных кровотечений и смерти от всех причин по сравнению с риварокса-баном в дозе 20 мг 1 раз/сут. (n=5799), при сопоставимом риске ишемического инсульта и внутричерепных кровоизлияний [15]. Закономерности, обнаруженные в общей популяции, отмечены также и в группах пациентов старше 75 лет, у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и у пациентов, имеющих 7 и более сопутствующих заболеваний.
Ключевое положение. Эффективность и высокая безопасность дабигатрана при ФП доказана в РКИ и в реальной клинической практике.
В настоящее время эффективность и безопасность дабигатрана доказана у различных категорий пациентов — у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), у больных с ХБП, у пациентов с сахарным диабетом. В частности, в исследовании RE-DUAL PCI убедительно показано, что у больных ИБС после чрескожного коронарного вмешательства со стенти-рованием дабигатран в сочетании с антиагрегантом (ингибитором P2Y12 рецепторов тромбоцитов) был не менее эффективным в предупреждении конечной точки, включавшей смерть, тромбоэмболическое событие и незапланированную реваскуляризацию, чем тройная терапия (варфарин, аспирин и ингибитор P2Y12 рецепторов) [16]. Кроме того, двойная терапия, основанная на дабигатране, была значительно более безопасной — большие кровотечения и клинически значимые небольшие кровотечения наблюдались на 48% реже при использовании дабигатрана
в дозе 110 мг 2 раза/сут. и на 28% реже при применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза/сут. в составе двойной терапии, чем при лечении варфарином в составе тройной терапии [16]. По мнению экспертов Европейской ассоциации по изучению аритмий сердца EHRA (European Heart Rhythm Association) 2018г, учитывая результаты исследований RE-LY и RE-DUAL PCI, терапия дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза/сут. в настоящее время представляется предпочтительным выбором для большинства пациентов по сравнению с тройной терапией после чрескожных коронарных вмешательств [8].
По мнению экспертов EHRA (2018), при легкой и умеренной ХБП все НОАК в сравнении с варфари-ном продемонстрировали эффективность и безопасность [8]. Это мнение основано на результатах РКИ и на данных реальной клинической практики. В частности, при субанализе исследования RE-LY установлено, что при клиренсе креатинина от 30 до 49 мл/мин эффективность и безопасность дабигатрана в обеих терапевтических дозах была сопоставима с данными, полученным в исследовании в целом, а именно, даби-гатран в дозе 150 мг 2 раза/сут. при ХБП более эффективно предупреждал инсульт и системные эмболии, а дабигатран в дозе 110 мг 2 раза/сут. при ХБП был столь же эффективен, как и варфарин. Частота больших кровотечений на фоне терапии дабигатраном в обеих терапевтических дозах и варфарином у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин не различалась. Мета-анализ пяти рандомизированных клинических исследований применения НОАК у пациентов с умеренной ХБП (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), проведенный в 2017г Ando G. и Capranzano P. с помощью метода построения площади под кривой кумулятивного ранжирования (SUCRA) для создания иерархии эффективности и безопасности НОАК, показал, что наибольшая эффективность — у дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза/сут., а безопасность — у эдоксабана, далее следуют апискабан и дабигатран в обеих используемых дозах (110 и 150 мг 2 раза/сут.) [17]. Следует отметить, что обе дозы дабигатрана изучены как при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин, так и при клиренсе >50 мл/мин. Крайне важно, что при клиренсе креати-нина от 30 до 50 мл/мин можно использовать обе дозы дабигатрана в зависимости от других клинических факторов (возраста пациента, риска кровотечения и др.) [8].
Ключевое положение. Эффективность и безопасность дабигатрана при ФП доказана у больных ИБС, ХБП и в составе двойной антитромботической терапии после чрескожного коронарного вмешательства.
Больным с ФП показана длительная терапия антикоагулянтами, которая обычно продолжается
пожизненно, нередко десятилетия. Применение антикоагулянтной терапии повышает риск кровотечений, вероятность этого осложнения наиболее высока у «хрупких» пациентов пожилого и старческого возраста, у больных с ХБП, сахарным диабетом. На фоне терапии всеми НОАК частота внутричерепных кровотечений меньше, чем при лечении варфа-рином [6, 7]. Частота больших кровотечений при использовании дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза/сут. и апиксабана меньше, чем на фоне лечения варфари-ном (р=0,003 и р<0,001, соответственно), а при терапии ривароксабаном и максимальной дозой дабига-трана частота больших кровотечений сопоставима с риском этого осложнения при лечении антагонистом витамина К [18]. Следует также отметить, что выбор дозы дабигатрана в соответствии с инструкцией позволяет обеспечить снижение риска инсульта/ системных эмболий и меньший риск больших кровотечений в сравнении с варфарином [13], что крайне важно для пациента, получающего длительную анти-коагулянтную терапию. Вместе с тем, на фоне длительной терапии велика вероятность развития ситуаций, когда у больного возникают показания для экстренного хирургического вмешательства или экстренной инвазивной процедуры. У людей пожилого и старческого возраста существенно повышен риск падений, травм и переломов, в частности, перелома шейки бедра, субдуральной гематомы. В условиях урбанизации, увеличения количества автомобилей повышается риск развития дорожно-транспортных происшествий, что также повышает риск травм и кровотечений, в том числе у пациентов с ФП, получающих антикоагулянты.
НОАК уменьшают риск развития кардиоэмболи-ческих инсультов у больных с ФП, но не исключают вероятность возникновения ишемического инсульта. Современная тактика лечения острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемиче-скому типу подразумевает проведение тромболитиче-ской терапии в течение 4,5 часов после появления симптоматики и после исключения геморрагии методом компьютерной томографии. У больных, получающих терапию антикоагулянтами, проведение тром-болизиса невозможно. Сходная ситуация возникает у больных с ФП, получающих антикоагулянты, в случае развития острого коронарного синдрома. При невозможности выполнения чрескожного коронарного вмешательства в течение 120 минут больным показано проведение тромболизиса, однако применение антикоагулянтов делает это вмешательство невозможным. Также невозможно проведение срочного коронарного шунтирования при остром коронарном синдроме у больных, получающих антикоагулянты.
Ключевое положение. На фоне длительной терапии НОАК возможны ситуации, требующие немед-
ленного прекращения антикоагулянтного эффекта препаратов: необходимость экстренных хирургических вмешательств, инвазивных процедур, тромбо-лизиса, неконтролируемые или угрожающие жизни кровотечения (травмы). Совокупная частота таких событий по некоторым данным может достигать 3,5% в год [19].
Все эти клинические ситуации создают предпосылки для экстренного прекращения действия антикоагулянта. НОАК в сравнении с варфарином характеризуются значительно более коротким периодом полувыведения и через 24-48 часов у больных с нормальной функцией почек препараты в организме практически отсутствуют. При ХБП экскреция НОАК может быть замедлена, но все препараты этого класса выводятся из организма быстрее, чем варфарин [8]. Однако в экстренной ситуации промедление, длящееся даже несколько часов, может закончиться фатально для больного.
Исходя из этого, возникла идея создания препаратов, блокирующих действие НОАК — антагонистов, к числу которых относятся идаруцизумаб, андексанет альфа и цирапарантаг) [20].
Андексанет альфа — рекомбинантный белок — дериват человеческого Ха фактора, связывает ингибитор Ха фактора с большим сродством и может блокировать действие НОАК, инактивирующих Ха фактор свертывания крови. Перспективным представляется препарат цирапарантаг, созданный с помощью генной инженерии, способный связывать ингибиторы тромбина, Ха фактора и гепарины. В настоящее время клинические исследования андек-санета альфа и препарата цирапарантага продолжаются [20], однако на территории Российской Федерации не проводятся, в связи с чем возможности и сроки их регистрации в Российской Федерации на сегодняшний день неизвестны.
Ситуация с применением НОАК принципиально изменилась после создания идаруцизумаба (Пракс-байнд ) — специфического антагониста дабигатрана (Прадакса*).
Праксбайнд — фрагмент гуманизированного моноклонального антитела (Fab), показан для применения у больных, получающих препарат Прадакса , когда необходимо прекращение антикоагулянтного эффекта препарата:
♦ при наличии показаний для неотложных хирургических вмешательств или процедур;
♦ в случае угрожающего жизни или неконтролируемого кровотечения [21].
Механизм действия идаруцизумаба — специфическое необратимое связывание дабигатрана этекси-лата, циркулирующего в крови и находящегося в тканях. Связь идаруцизумаба с дабигатраном более чем в 300 раз выше, чем связь дабигатрана с тромбином
Рис. 1. Структура тромбина, дабигатрана и идаруцизумаба. Адаптировано из Proietti M, Boriani G. Therapeutic and Clinical Risk Management. 2018;14:1483-8 [22].
(рис. 1) [22]. Идаруцизумаб вводится внутривенно — две дозы по 2,5 г болюсно в двух флаконах по 50 мл или в течение 15 мин капельно. Действие идаруцизумаба (Праксбайнда®) начинается немедленно и продолжается до 24 часов. Клинические исследования, проведенные у здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста, в том числе у обследованных с клиренсом креатинина 44-79 мл/мин, продемонстрировали на фоне лечения идаруцизумабом дозозависимое снижение показателей свертываемости крови: активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), разведенного тромбинового времени (РТВ) и экаринового времени свертывания (ЭВС) [23]. В доклинических исследованиях было показано, что идаруцизумаб быстро прекращает антикоагулянтный эффект дабигатрана и останавливает кровотечение, обусловленное применением дабигатрана, у различных видов животных без прокоагулянтного эффекта.
Эффективность и безопасность применения ида-руцизумаба (Праксбайнд®) — антагониста дабига-трана, исследована у 503 пациентов, получающих терапию дабигатрана этексилатом, в многоцентровом проспективном открытом когортном наблюдательном исследовании 3 фазы RE-VERSE AD (REVERSal Effects of Idarucizumab in Patients on Active Dabigatran). В исследование был включен 301 пациент с неконтролируемым или угрожающим жизни кровотечением (группа А) и 202 больных, которым необходимо было выполнить экстренное хирургическое вмешательство или инвазивную процедуру, при которой требуется нормальный гемостаз (группа В) [24]. Идаруцизумаб вводили внутривенно в дозе 5 грамм (в виде двух флаконов по 50 мл, содержащих по 2,5 г
реверсивного агента). Первичной конечной точкой была оценка обратимого действия идаруцизумаба на антикоагулянтный эффект дабигатрана. Вторичная конечная точка — оценить степень уменьшения кровотечения или его прекращение, определить клинические исходы, безопасность и фармакокинетику идаруцизумаба и дабигатрана в присутствии блока-тора его действия. Наблюдение в течение 90 дней после введения идаруцизумаба позволило исследовать кровь пациентов на наличие антител к реверсивному агенту. Среди пациентов группы А у 45,5% больных было диагностировано желудочно-кишечное кровотечение и у 32,6% — внутричерепное кровотечение. У пациентов группы В, которым выполнялось хирургическое лечение или инвазивная процедура, гемостаз как нормальный был определен у 93,4% больных, слабо нарушенный — у 5,1% и умеренно нарушенный — у 1,5% пациентов. У особых групп пациентов — больных пожилого возраста, пациентов с ХБП и с печеночной недостаточностью коррекция дозы идаруцизумаба не требовалась. Клинические исследования не выявили дозозависимых побочных эффектов и серьезных нежелательных эффектов на фоне лечения идаруцизумабом [24]. Повторное введение идаруцизумаба показано в следующих ситуациях: повторение клинически значимого кровотечения, угроза повторного кровотечения, представляющего угрозу для жизни больного, а также в тех случаях, когда требуется повторная операция или процедура. Кроме этого, условие для повторного введения реверсивного агента больному — повышение значений параметров крови, характеризующих гипокоагуляцию — АЧТВ, РТВ, ЭВС.
Прадаксо^) Праксбойнд) ' (__^
дабигатрана згексилат,
идаруцизумаб
ВАШ ВЫБОР — ЕЕ БУДУЩЕЕ!
ПРАДАКСА® — ниже риск больших кровотечений1-2*
ПРАДАКСА® — единственный НОАК, имеющий свой специфический антагонист35**
* У пациентов с фибрилляцией предсердий по сравнению с варфарином при выборе дозы в соответствии с инструкцией. ** Разработанный специально для конкретного НОАК и действующий только в отношении него.
э с увеличением времени свертывания или пациент нуждается во второй N00171« время свертывания (ЭВС). Лекарственные препараты для парентерального В1 т быть осуществлено через ранее установленный венозный катетер. Катетер необходимо про флакон может в течение 4В часов нахо^ ! 1 часа. ПРАКСБАЙНД-препарат для ад
для внутривенного введения. Состав и 1 флакон: действующее вещество: идаруцизумаб 2,50000 г. ом ПРАДАКСА, в тех ситуациях, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтаых эффектов дабигал отсутствуют); гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам
г-----------------------грудного вскармнаания. Данные о применении препарата ПРАКСБАЙНД у бер
>н беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для мал 2,5 г/50 мл). Препарат (2 флакона по 2,5 г/50 мл) вводится внутривенно в виде двух последовательных инфузий длительностью не более ■ дабигатрана и сопутствующая пролонгация тестов на свертывание. Возможно применение второй дозы в 5 г препарата ПРАКСБАЙНД в следующих иной процедуре при увеличенном времени свертывания. Соответствующие параметры коагуляции - активированное частичное тромбопластиновое
______а именно при: экстренном
препарата. С осторожностью:
........................отсутствуют.
раты (например, низкомолекулярные гепарины) могут назначаться в Л1
«бообразовання вследствие имеющихся у них заболеваний или патологических состояний. Почечная недостаточность. У пациентов . га ПРАКСБАЙНД была изучена у 224 здоровых добровольцев, а также у 123 пациентов в продолжающемся исследовании III фазы, у которых! и процедура. Побочные реакции не выявлены. Особые уканшя. Гипврчувшнтвльностъ. Риск назначения препарата ПРАКСБАЙНД пациентам с известной гиперчувствитель . должен быть тщательно взвешен в сравнении с возможной пользой от такого срочного лечения. При развитии анафилактической реакции или других тяжелых аллергических реакций введение препарата должно быть непереносимость фруктозы. Рекомендованная доза препарата содержит 4 г сорбитола в качестве вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное введение ацидозом, повышением уровня мочевой кислоты, острой почечной недостаточностью с выключением экскреторной и синтетической функций почек и смертью. Таким образом, риск назначения препарата ПРАКСБАЙЬ ------------------пользы от такого срочного ломания. Тромбоэмболия. Пациенты, получающие лечение дабигатраном, имеют оснг--------'—------------------
вить антикоагулянтиую терапию, как только это будет и
ь при температуре
2-8 "Св картонной па
к и даруцизумабу иликлюбомуиз вспомогательн ых веществ, входя щих в его состав, ельно прекращено и следует назначить соответствующую терапию, Наследственная
IНД пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы долже^?ыть тщательно взвешен с
.....—тин дабигатраном повышает риск тромбозов. Для снижения риска тромбоэмболии
картонной пачке для защиты от света. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности. 3 года. Не применять после истечения срока годности. V
ВВВ Я B^i000i «Бар ин rep ИигЭймТп<^ N^cttU^.^M«^^
\WW Ingelheim КВДМ^^^
9; 150 мг-ЛП-000872.3. Pollack
[ другихантикоЁ дат ПРАДАКСА I
•Задержите или отмените прием следующей дозы
•Пересмотрите сопутствующую терапию
- Пересмотр выбора дозы НОАК
Поддерживающие меры:
• Механическая компрессия
• Эндоскопический гемостаз при ЖКТ кровотечении
• Хирургический гемостаз
• Восполнение жидкости (коллоиды при необходимости)
• Возмещение эритромассы при необходимости
• Замещение тромбоцитов (если количество тромбоцитов <60 х 109/л)
• Рассмотреть введение транексамовой кислоты
• Поддерживайте адекватный диурез
Для дабигатрана:
• Рассмотрите идаруцизумаб/ гемодиализ (если идаруцизумаб не доступен)
Для пациентов, получающих дабигатран: идаруцизумаб 5 г в/в Для пациентов, получающих ингибиторы Ха фактора: андексанет альфа (пока ожидает утверждения)
В ином случае:
КПК (например, Вепр1ех,
^ай®) 50 МЕ/кг;
+25 МЕ/кг, если показано
аКПК ^ейа®) 50 МЕ/кг;
максимально
200 МЕ/кг/сут.
Рис. 2. Лечениекровотечений у пациентов, принимающих НОАК.
Адаптировано из SteffelJ, Ve rhamme P, Potpora TS, et al. Europ. Heart J. 2018;00:1-64 [8].
Критерии большого кровотечения (International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Bleeding Scale):
♦ Очевидное кровотечение, сопровождающееся снижением гемоглобина как минимум на 2 г/дл или требующее как минимум инфузии 2 доз крови/эри-тромассы;
♦ Симптомное кровотечение в критическую область или орган: интраокулярное, интракраниаль-ное, интраспинальное, интрамускулярное с синдромом сдавления, ретроперитонеальное, внутрисуставное, в полость перикарда.
Критерии большого кровотечения, угрожающего жизни (International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Bleeding Scale):
♦ Смертельное (фатальное);
♦ Симптомное внутричерепное кровотечение;
♦ Снижение гемоглобина как минимум на 5 г/дл (50 мг/л);
♦ Переливание как минимум 4 доз крови/эритро-массы;
♦ Кровотечение, ассоциированное с гипотен-зией, требующей внутривенного введения инотроп-ных препаратов;
• Кровотечение, требующее хирургического вмешательства.
В каких ситуациях целесообразно использование идаруцизумаба (Праксбайнда®)? [25]
• При угрожающем жизни кровотечении:
— внутричерепное кровоизлияние,
— симптомное или распространяющееся субду-ральное кровоизлияние,
— неконтролируемое кровотечение.
• Кровотечение в области жизненно важного органа: спинальное, интраокулярное, перикардиаль-ное, легочное, ретроперитонеальное, внутримышечное с синдромом сдавления.
• Продолжающееся большое кровотечение, несмотря на местный гемостаз, риск повторения кровотечения из-за замедленного клиренса или передозировки НОАК
• Необходима экстренная операция или процедура с высоким риском кровотечения, которую нельзя отложить как минимум на 8 часов:
— нейрохирургия (интракраниальная, экстра-дуральная или спинальная);
— люмбальная пункция;
— кардиальная или сосудистая хирургия (диссек-ция аорты, аневризма);
— хирургия печени или другого крупного органа;
— острый живот, в том числе ущемление вентральной грыжи.
• Острый ишемический инсульт (есть показания для тромболизиса и нет других противопоказаний, кроме применения НОАК)
• Острый инфаркт миокарда (нельзя выполнить ЧКВ за 120 мин и нужен тромболизис, но есть противопоказание — применение НОАК)
Клинические ситуации, когда не следует применять Идаруцизумаб (Праксбайнд®) у пациента, получающего дабигатран (Прадакса®) [25]:
• необходимо выполнить операцию или инвазив-ную процедуру, которые могут быть отложены до момента выведения дабигатрана из организма;
• желудочно-кишечное кровотечение, которое можно остановить иными методами;
• высокая концентрация препарата или необычно высокие лабораторные параметры, характеризующие гипокоагуляцию, без кровотечения.
Преимущества идаруцизумаба — немедленный эффект блокирования антикоагулянта, отсутствие протромботического эффекта и отсутствие аутоим-мунизации, так как не формируются новые перси-стирующие антитела [2].
Ключевое положение. Идаруцизумаб (Пракс-байнд ) — специфический антагонист, прекращающий действие дабигатрана немедленно после внутривенного введения без серьезных побочных эффектов и без протромботического действия.
Особенно следует подчеркнуть тот факт, что препарат не обладает прокоагулянтной активностью и не сопровождается повышением генерации тромбина в сравнении с плацебо. После прекращения кровотечения или после хирургического лечения терапия дабигатраном может быть возобновлена в зависимости от риска тромбоэмболии и кровотечения.
Тактика лечения больных с кровотечениями изложена в Рекомендациях по ведению больных, получающих прямые оральные антикоагулянты (рис. 2) [8].
Литература/References
1. Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation. Circulation. 2014;129(8):837-47. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005119.
2. Schnabel RB, Yin X, Gona P, et al. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet. 2015;386(9989):154-62. doi:101016/S0140-6736(14)61774-8.
3. Fisher M, Hill JA. Ischemic stroke mandates cross-disciplinary collaboration. Circulation. 2018;137(2):103-5. doi:101l161/CIRCULATI0NAHA117.032903.
4. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22:982-8. doi:101161/01.STR.22.8.983.
5. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann. Intern. Med. 2007;146:857-67. doi:10.7326/0003-4819-146-12-200706190-00007.
Таким образом, идаруцизумаб (Праксбайнд®) в экстренных ситуациях быстро, безопасно и достаточно продолжительно оказывает реверсивное действие на антикоагулянтный эффект дабигатрана этексилата. Клиническое применение идаруцизумаба сделало лечение больных дабигатраном еще более безопасным и открыло новый этап в применении оральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий.
Исходя из вышесказанного, очевидно, что врачу следует учитывать наличие специфического антагониста у назначаемого антикоагулянта. По всей видимости, можно выделить отдельные группы пациентов, которым может быть особенно показано назначение антикоагулянта, имеющего свой специфический антагонист. Это пациенты с наибольшими рисками возникновения ситуаций, в которых может потребоваться нейтрализация антикоагулянтного эффекта. В частности, к ним можно отнести пациентов, ведущих активный образ жизни (что может быть ассоциировано с повышенным травматизмом), пожилых пациентов с высоким риском падения, пациентов с ИБС, у которых могут возникнуть показания для выполнения экстренного коронарного шунтирования или тромболизиса, пациентов с высоким риском ишемического инсульта, которым может потребоваться тромболизис, а также пациентов с высоким риском кровотечений.
В настоящий момент, среди всех НОАК только у дабигатрана в Российской Федерации зарегистрирован специфический антагонист. Следовательно, для пациентов, которым с целью длительной антико-агулянтной терапии врач выбрал дабигатран, в случае необходимости выполнения экстренных хирургических вмешательств и процедур есть возможность быстрой и эффективной нейтрализации антикоагулянт-ного эффекта, а, следовательно, для этих пациентов есть возможность своевременного оказания необходимой медицинской помощи, что позволит обеспечить наилучшие исходы лечения.
Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке компании Берингер Ингельхайм. Факт поддержки не оказал влияние на мнение автора.
6. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of cardiology (ESC). Europ. Heart J. 2016;37(38):2893-962. doi:10.1002/ejhf.592.
7.Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Russian Journal of Cardiology. 2017;22(7):7-86. (In Russ.) Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. Рекомендации ESC по лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с EACTS Российский кардиологический журнал. 2017;22(7):7-86. doi:10.15829/1560-4071-2017-7-7-86.
8. Steffel J, Verhamme P, Potpora TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral
anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europ. Heart J. 2018;00:1-64. doi:101093/eurheartj/ehy136.
9. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl. J Med. 2009;361:1139-51. doi:101l056/NEJMoa0905561.
10. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivarixaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91. doi:10/1056/NEJMoa1009638.
11. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrilation. N Engl J Med 2011;365:981-92. doi:101056/NEJMoa1107039.
12. Pradaxa; EU, SmpC, доступно по ссылке http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf 09 августа 2017.
13. Lip GYH, Clemens A, Noack H, et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb. Haemost. 2014;111:933-42. doi:101160/TH13-09-0734.
14. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular, bleeding and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation. 2015;131:157-64. doi:1011161/CIRCULATI0NAHA1114.012061.
15. Hernandez I, Zhang Y. Comparing stroke and bleeding with rivaroxaban and dabigatran in atrial fibrillation: analysis of the US Medicare. Part D data. Am J Cardiovasc Drugs. 2017;17:37-47. doi:101007/s40256-016-0189-9.
16. Cannon CP, Bhatt DL, 0ldgren J, et al. for the RE-DUAL PCI steering committee and investigators. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2017;377:1513-24. doi:10.1056/NEJMoa1708454.
17. Ando G, Capranzano P. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in atrial fibrillation patients with chronic kidney disease: A systematic review and network meta-analysis. Int J Cardiol. 2017; 231:162-9. doi:1011016/j.ijcard.2016111.303
18. Desai JC, Chatterjee P, Friedman K, et al. Incidence and clinical presentation off gastrointestinal bleeding in patients taking direct oral anticoagulants. Am J Gastroenterol. 2016;3:13-21. doi:101038/ajgsup2016.3
19. Andresen K, Atar D, Gjertsen E, et al. Mechanisms of action and clinical use of specific reversal agents for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Scand Cardiovasc J. 2018;52(3):156-162. doi:10.1080/14017431.2018.1453613
20. Niessner A, Tamargo J, Morais J, et al. Reversal strategies for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants; a critical appraisal of available evidence and recommendations for clinical management — a joint position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy and European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur. Heart J. 2017;38:1710-6. doi:101093/eurheartj/ehv676.
21. Diener HC, et al. Thrombolysis and thrombectomy in patients treated with dabigatran with acute ischemic stroke: Expert opinion. Intern. J of Stroke. 2017; 12( 1 ):9-12. doi:101177/1747493016669849.
22. Proietti M, Boriani G. Use of idarucizumab in reversing dabigatran anticoagulant effect: a critical appraisal.Therapeutic and Clinical Risk Management. 2018;14:1483-8. doi:10.2147/TCRMs140377.
23. Pollack CV, Reilly PA, Bernstein R, et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thrombosis and Haemostasis. 2015;114(1):198-205. doi:101160/TH15-03-0192.
24. Pollack CV, Reilly PA, van Ryn J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal — full cohort analysis. New Engl J Med. 2017;377:431-41. doi:10.1056/NEJMoa1707278.
25. Levy JH, Ageno W, Chan NC, et al. When and how to use antidotes for the reversal of direct oral anticoagulants: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14:623-7. doi:10.1111/JTH.13227.
