CC BY
55
Новые ранние неинвазивные биомаркеры острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критических состояниях
М.А. Даминова, А.И. Сафина, М.О. Копорулина
Казанская государственная медицинская академия
New early non-invasive biomarkers for acute kidney injury in critically ill full-term neonatal infants
M.A. Daminova, A.I. Safina, M.O. Koporulina
Kazan State Medical Academy
Новорожденные дети в критических состояниях имеют высокий риск развития острого повреждения почек. Цель исследования: оценка клинико-диагностического значения уровня липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (НГАЛ), интерлейкина-18 (ИЛ-18) и молекулы повреждения почки-1 (КИМ-1) в моче в диагностике острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критическом состоянии. Основная группа — 86 доношенных новорожденных в критических состояниях. На основании уровня креатинина крови в возрасте не ранее 2 дней жизни выделили 1-ю подгруппу (n=12; креатинин >1,5 мг/дл) и 2-ю подгруппу (n=74; креатинин <1,5 мг/дл). Группу контроля составили 26 здоровых доношенных новорожденных. Частота острого повреждения почек составила 14%. Клиническим признаком его развития явился диурез менее 1,5 мл/кг/ч (p<0,001). Содержание НГАЛ в моче в 1-й подгруппе на 3-5-й день жизни было в 2 раза выше, чем во 2-й подгруппе, к 10—14 дням жизни наблюдалось снижение этого показателя в 1,5 раза, но относительно группы контроля он оставался на достоверно высоком уровне. Содержание КИМ-1 в моче в 1-й подгруппе на 3-5-й день жизни было в 3 раза выше, чем во 2-й подгруппе, к 18-21-му дню жизни наблюдалось увеличение разницы до 7 раз (p<0,01). Содержание ИЛ-18 в моче в 1-й подгруппе на 3-5-й день жизни было в 2 раза выше, чем во 2-й подгруппе, к 18-21-му дню жизни разница оставалась на том же уровне (p<0,05). Определение в моче уровня НГАЛ, ИЛ-18 и КИМ-1 рекомендуется для ранней неинвазивной диагностики острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критических состояниях. НГАЛ и КИМ-1 в моче — маркеры неблагоприятного исхода, а ИЛ-18 — маркер агрессивного нефротоксического воздействия проводимой терапии.
Ключевые слова: новорожденные, критическое состояние, острое повреждение почек, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин-2 (НГАЛ), интерлейкин-18 (ИЛ-18), молекулы повреждения почки-1 (КИМ-1).
Critically ill neonates are at high risk for acute kidney injury (AKI). Objective: to estimate the clinical and diagnostic value of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) 2, interleukin-18 (IL-18), and kidney injury molecule-1 (KIM-1) levels in diagnosing AKI in critically ill full-term newborn infants. Subjects and methods. A study group consisted of 86 critically ill full-term neonates who were divided into 2 subgroups according to their blood creatinine levels at the age of less than 2 days of life: 1) creatinine >1,5 mg/dl (n=12) and 2) creatinine <1,5 mg/dl (n=74). A control group included 26 healthy full-term newborns. Results. The incidence of AKI was 14%. Its clinical sign was urine output less than 1,5 ml/kg/h (p<0,001). On days 3—5 oflife, Subgroup 1 showed urinary NGAL values that were twice higher than those in Subgroup 2; on days 10—14, there was a 1,5-fold decrease in this indicator, but it remained at a rather high level in the control group. On days 3—5 of life, the levels of urinary KIM-1 were thrice higher in Subgroup 1 than those in Subgroup 2; on days 18—21, the difference between them was almost 7 times higher (p<0,01). On days 3—5 of life, Subgroup 1 displayed urinary IL-18 values that were twice higher than those in Subgroup 2; on days 18—21, the difference remained at the same level (p<0,05). Conclusion. Determination of urinary NGAL, IL-18, and KIM-1 levels is recommended for the early non-invasive diagnosis of AKI in critically ill full-term neonates. Urinary NGAL and KIM-1 are markers of poor outcomes; IL-18 is a marker of the aggressive nephrotoxicity of the therapy performed.
Key words: newborn infants, critical condition, acute kidney injury, neutrophil gelatinase-associated lipocalin 2, interleukin-18, kidney injury molecule-1.
В настоящее время актуальны проблемы перинатальной нефрологии. Большинство исследователей полагают, что именно воздействие повреждающих факторов в ранние этапы онтогенеза — пренатальный и неонатальный, представляет наиболее высокий риск для здоровья и развития человека [1—4]. Любое патологическое состояние перинатального периода,
© Коллектив авторов, 2015
Ros Vestn Perinatol Pediat 2015; 5:198-205
Адрес для корреспонденции: Даминова Мария Анатольевна — к.м.н., асс. каф. педиатрии и неонатологии Казанской государственной медицинской академии
Сафина Асия Ильдусовна — д.м.н., проф., зав. той же каф. Копорулина Марина Олеговна — мл.н.с. ЦНИЛ указанного учреждения 420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 36
токсическое воздействие лекарственных препаратов оказывают влияние на почки [3]. Особенности организма новорожденного способствуют быстрому прогрессированию патологического процесса с формированием некротических и склеротических изменений в почечной ткани [5].
Кроме того, следует учитывать, что у достаточно большого процента новорожденных развиваются так называемые пограничные или переходные состояния, связанные с воздействием ряда неблагоприятных факторов на еще незрелую почку. Например, транзи-торная олигурия новорожденных возникает в связи с недостаточным поступлением жидкости в организм и со становлением лактации у матери. Это состояние встречается в первые 3 дня жизни практически у всех
здоровых новорожденных. В большинстве случаев переходные состояния купируются к концу раннего неонатального периода (на 6-7-е сутки жизни). Однако при усилении воздействия неблагоприятных факторов или при развитии соматической патологии у ребенка происходит срыв компенсаторных механизмов новорожденного и на фоне пограничных состояний развивается нефропатия [6, 7]. Все пограничные или переходные состояния у новорожденных детей при неблагоприятных условиях могут служить основой формирования заболеваний. При сохранении у новорожденных детей старше 7-дневного возраста признаков переходных состояний со стороны мо-чевыделительной системы их необходимо относить к патологическим [8].
Следует отметить, что у новорожденных детей стали чаще встречаться латентные формы нефропатий, которые поздно диагностируются и вызывают формирование хронической болезни почек уже в младенчестве. Отсутствие специфичных клинических проявлений и низкая информативность существующих методов обследования новорожденных детей затрудняют своевременную диагностику почечной патологии в неонатальном периоде и последующий выбор оптимальной терапии [9].
Острое повреждение почек определяется как сложный полиэтиологический синдром, который клинически характеризуется быстрым нарастанием концентрации креатинина: от несколько повышенных значений до собственно острой почечной недостаточности [10]. Более точно острое повреждение почек определяется как резкое, на протяжении менее 48 ч нарастание содержания креатинина крови более чем в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем; или же повышение уровня креатинина крови на 0,3 мг/дл и более в течение 48 ч; и/или объективно отмеченная олигурия (снижение диуреза до значений менее 0,5 мл/кг/ч за 6 ч) [9, 10]. Острое повреждение почек характеризуется острым нарушением всех функций органа, вызывающим тяжелые расстройства гомеостаза: азотемию, ацидоз, электролитный дисбаланс, нарушение выведения жидкости. Основные клинические признаки патологии — резкое снижение объема мочи, повышение уровня креатинина (повышение уровня мочевины присоединяется позже) [10].
Новорожденные дети, находящиеся в условиях отделения реанимации, имеют более высокий риск развития острого повреждения почек в связи с анатомо-физиологической незрелостью; ранним воздействием нефротоксичных препаратов; наличием сопутствующих состояний, таких как гипоксия, открытый артериальный проток, массивная инфекция, ДВС-синдром, шок [7, 11—16]. Уровень заболеваемости новорожденных острым повреждением почек в развивающихся странах составляет 3,9 на 1000 живорожденных [3, 5]. Частота встречаемости заболевания у детей, находя-
щихся в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), по данным F. Plotz и соавт. (2008), колеблется от 8 до 22% [17]. Также известно, что дети, которые в неонатальном периоде переносят острое повреждение почек, находятся в группе риска последующего развития хронической болезни почек и гипертонической болезни [18]. По данным S. А^геоИ (2004), смертность новорожденных по причине острого повреждения почек в ОРИТН находится в диапазоне 10—61% [12].
В 85% случаев острое повреждение почек обусловлено преренальными причинами, в 12% — поражением почечной паренхимы (ренальные причины), в 3% — хирургической патологией (постренальные причины). Также среди причин развития острого повреждения почек обращает на себя внимание роль некоторых препаратов, широко применяемых в современной неонатологии, — нестероидных противовоспалительных средств, аминогликозидов, фуросе-мида, эналаприла [9, 19].
По данным авторов, ишемически-гипоксиче-ское повреждение головного мозга является одной из самых основных причин неонатального острого повреждения почек: на его долю приходится 30—40% случаев указанной патологии [20—22]. Также в некоторых исследованиях было выявлено, что оценка ребенка по шкале Апгар при рождении менее 6 баллов имеет прямую корреляцию с увеличением заболеваемости острым повреждением почек. В этой группе больных острое повреждение почек являлось основной причиной длительной госпитализации и смерти [23, 24].
Практически все новорожденные с перинатальным ишемическим и гипоксическим поражением головного мозга нуждаются в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а это, как было подтверждено несколькими исследованиями, связано с 17-кратным увеличением смертности новорожденных с острым повреждением почек [20, 21]. М. Karlowicz (1995) и J. Рег1тап (1988) обнаружили, что поражение почек после перинатальной гипоксии имеет прямую корреляцию с тяжестью отдаленного неврологического исхода [25, 26]. На смертность и заболеваемость новорожденных с острым повреждением почек также влияет наличие полиорганной недостаточности и при олигурии [27].
Для диагностики острого повреждения почек в клиниках обычно используют определение уровня креатинина сыворотки для оценки клубочковой функции вскоре после рождения, а также измерение уровня диуреза. С практической точки зрения очень сложно иметь представление о точном количестве выделенной мочи, так как не всегда у новорожденных в условиях реанимации используется мочевой катетер. Как известно, патологическая олигурия — это такое состояние, при котором в первые 2 сут жизни выделяется менее 0,5 мл/кг/ч мочи, а до конца 1-й не-
дели жизни — менее 1 мл/кг/ч [8, 9, 14, 28]. Но J. Jetton и D. Askenazi (2012) утверждают, что диурез у новорожденного < 0,5 мл/кг/ч является нечувствительным критерием острого повреждения почек, так как у этой категории пациентов заболевание в 60% случаев является неолигурическим. Диурез новорожденного <1 мл/кг/ч авторы рекомендуют расценивать как склонность к олигурии [14]. В одном из последних обзоров Z. Ricci (2013) и соавт. предложили считать диурез у новорожденных нормальным только тогда, когда он выше 1,5 мл/кг/ч [29].
Уровень креатинина сыворотки также является малоинформативным маркером функции почек у новорожденных, поскольку в течение нескольких дней после рождения этот показатель у детей отражает функцию почек матери. Следовательно, повышенный уровень сывороточного креатинина не информативен ни в отношении точного времени, когда наступает острое повреждение почек, ни в отношении тяжести клубочкового или канальцевого поражения. Как показывают многочисленные исследования, высокий уровень сывороточного креатинина неспецифичен для повреждения почек — его уровень может варьировать в широком диапазоне в зависимости от многих не ренальных факторов (возраст, пол, мышечная масса, статус обезвоживания и др.) [27, 28, 30]. Кроме этого, до 50% ренальных функций может быть утрачено еще до повышения содержания креатинина. То есть уровень креатинина не отражает функции почек до того момента, пока не установится патологическое состояние, — через 2—3 дня после наступления острого повреждения почек [21, 24—27].
В итоге можем утверждать, что такие параметры, как уровень креатинина и уровень диуреза, не являются ни чувствительными, ни специфичными в диагностике острого повреждения почек в раннем неонатальном периоде. Они, как правило, представляют собой показатели функционального нарушения, а не являются истинными маркерами повреждения почек. Все это должно учитываться при клинико-лабораторной оценке состояния почек у новорожденных. Изучение содержания в моче таких современных неинвазивных биомаркеров, как ассоциированный с нейтрофильной желатина-зой липокалин-2 (НГАЛ), интерлейкин-18 (ИЛ-18) и молекула повреждения почек-1 (КИМ-1), является особенно актуальным, поскольку их определение позволит в самые ранние сроки диагностировать острое повреждение почек и своевременно применить лечебные и реабилитационные мероприятия по предупреждению хронизации патологического процесса [27, 31—33].
В связи с этим целью нашего исследования явилась оценка клинико-диагностического значения уровня НГАЛ, ИЛ-18 и КИМ-1 в моче в диагностике острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критических состояниях.
Характеристика детей и методы исследования
Проведено проспективное обсервационное исследование типа случай — контроль у доношенных новорожденных детей, находившихся на лечении в ОРИТН Детской городской больницы №1 Казани и в отделении анестезиологии и реанимации для новорожденных №3 Детской республиканской клинической больницы в 2011—2014 гг.
В исследование были включены 86 доношенных новорожденных в критическом состоянии, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии в первые дни жизни (основная группа). Критерии исключения из основной группы: несогласие родителей на участие ребенка в исследовании; гестационный возраст менее 37 нед; несоответствие массы при рождении гестационному возрасту; врожденные пороки развития органов мочевой системы; выявленные хромосомные аномалии или подозрение на их наличие; инфекции органов мочевой системы; наличие генерализованной инфекции (сепсис).
Основным критерием острого повреждения почек у новорожденных, согласно неонатальной классификации AKIN (2011), является уровень креатинина > 1,5 мг/дл в возрасте не ранее 48 ч после рождения. Так, в основной группе, в соответствии с классификацией были сформированы две подгруппы:
1-я подгруппа («острое повреждение почек +») — 12 доношенных новорожденных в критическом состоянии с уровнем креатинина сыворотки крови > 1,5 мг/дл в возрасте не ранее 48 ч после рождения, что составило 14% от числа доношенных новорожденных, находившихся в ОРИТН;
2-я подгруппа («острое повреждение почек —») — 74 доношенных новорожденных в критическом состоянии с уровнем креатинина сыворотки крови <1,5 мг/дл в возрасте не ранее 48 ч после рождения.
Группу контроля, сформированную методом случайной выборки, составили 26 соматически здоровых доношенных новорожденных ребенка.
Оценка состояния здоровья детей включала сбор анамнеза, анализ медицинской документации и результатов обследования, которое проводилось согласно стандартам оказания медицинской помощи новорожденным в ОРИТН. В работе анализировались клинические, функциональные и биохимические методы исследования: общий анализ мочи, биохимический анализ мочи, клинический и биохимический анализы крови, кислотно-основное состояние крови, данные ультразвукового исследования (УЗИ) почек с оценкой морфометрических характеристик и измерением кровотока, данные эхокардиографии, нейро-сонографии в начале госпитализации и в завершении нахождения ребенка в условиях стационара.
Диагностику острого повреждения почек у новорожденных осуществляли в динамике трехкратно: на 3—5, 10—14 и 18—21-й дни жизни. В эти дни опреде-
ляли уровень креатинина и мочевины в крови, креа-тинина в моче. Кроме этого, оценивали показатели суточного и почасового диуреза (мл/кг/ч). Величину диуреза определяли путем прямого измерения объема мочи в течение 1 ч и в течение суток.
Функциональное состояние почек оценивалось на основании данных определения в плазме и в моче концентрации креатинина. Расчет скорости клубоч-ковой фильтрации (СКФ) проводили по модифицированной формуле Шварца:
СКФ (мл/мин/1,73 м2) = 0,45-длина тела в см/ креатинин плазмы в мг/дл.
Параллельно с общепринятыми методами оценки функции почек с помощью иммуноферментно-го анализа определяли в моче биомаркеры острого повреждения почек: НГАЛ, КИМ-1 и ИЛ-18. Исследования проводились в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России.
Статистический анализ осуществлялся с использованием программ IBM SPSS Statistics 20 и Microsoft Office Excel 2007. Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализов. Каждая из сравниваемых совокупностей оценивалась на предмет соответствия ее распределения закону нормального распределения, для этого использовался критерий Шапиро—Уилка (при числе обследуемых менее 60) и критерий Колмогорова—Смирнова (при числе обследуемых более 60). В случае подтвержденного нормального распределения совокупностей способом оценки статистической значимости различий между ними служил t-критерий Стьюдента. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05. В случаях, когда распределение хотя бы одной из совокупностей не являлось нормальным, для сравнения использовались методы непараметрического анализа с применением U-критерия Манна—Уитни. Когда число ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было менее 10, для оценки уровня значимости различий использовался точный критерий Фишера. Полученное значение точного критерия Фишера p>0,05 свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий, значение p<0,05 — об их наличии.
Результаты и обсуждение
Все дети родились доношенными на сроке 37—40 нед гестационного возраста. Средняя масса тела при рождении в основной группе составила 3430,58±36,38 г, длина - 53,79±0,3 см, в группе сравнения 3356,54±45,09 г и 52,69±0,26 см соответственно. Анализ распределения детей по полу и массе показал, что межгрупповые различия были статистически незначимы (p>0,05). Всем детям основной группы оказывалась первичная и реанимационная
помощь в родильном зале с последующим переводом их в 1-2-е сутки жизни в ОРИТН и дальнейшим лечением в отделении патологии новорожденных.
Длительность госпитализации новорожденных из основной группы в ОРИТН в среднем составила 5,9±0,44 сут, в отделении патологии новорожденных (острая почечная недостаточность, последующий этап выхаживания) — 11,42±0,51 сут; новорожденные из 1-й подгруппы основной группы находились в условиях указанных отделений — 7,83±1,23 и 13,75±3,34 сут соответственно; новорожденные из 2-й подгруппы основной группы — 5,58±0,47 (3—30) и 11,04±0,3 (0—47) сут соответственно. Общая летальность в основной группе составила 2% (п=2), в подгруппах — 8% (п=1) и 1% (п=1) соответственно (разность статистически незначима). По данным патологоана-томического исследования, смерть новорожденных наступила в связи с синдромом полиорганной недостаточности.
С целью выявления факторов риска развития острого повреждения почек проведен анализ антеи интранатального анамнеза обследуемых новорожденных. При оценке акушерско-гинекологического анамнеза матерей в 1-й подгруппе («острое повреждение почек +») было установлено, что основными отягощающими факторами были перенесенные во время беременности ОРВИ, хронические инфекции мочевых путей с обострением, угроза прерывания беременности, преждевременное отхождение околоплодных вод в родах.
У 75% новорожденных основной группы оценка по шкале Апгар на 1-й минуте жизни была менее 5 баллов, причем все дети в 1-й подгруппе родились с оценкой по шкале Апгар менее 5 баллов, т.е. в асфиксии средней и тяжелой степени тяжести. У 83% детей основной группы в раннем неонаталь-ном периоде отмечались проявления дыхательных нарушений, потребовавшие проведения респираторной поддержки; детям 1-й подгруппы статистически чаще, чем новорожденным 2-й подгруппы, требовалось проведение ИВЛ — в 100 и 79% случаев соответственно (^1—2<0,001). Длительность пребывания новорожденных основной группы на ИВЛ составляла от 2 до 30 сут, причем средняя длительность пребывания на ИВЛ новорожденных 1-й подгруппы была достоверно выше, чем у новорожденных 2-й подгруппы (4,67±0,55 и 3,44±0,51 сут соответственно).
Отечный синдром разной степени выраженности, являющийся клиническим признаком нарушений функций почек, был выявлен у всех 86 новорожденных основной группы. Статистически значимой разницы в проявлениях отечного синдрома в двух подгруппах выявлено не было: пастозность лица наблюдалась в 100 и 97% случаев соответственно, отеки конечностей — в 58 и 53% соответственно, отеки туловища — в 50 и 35% соответственно, общая отечность — в 75 и 53% соответственно.
Мочевой синдром в виде протеинурии чаще встречался в 1-й подгруппе (67 и 41%, р<0,01). Поэтому новорожденные, имеющие такие проявления мочевого синдрома, должны быть включены в группу риска развития острого повреждения почек. Микрогематурия наблюдалась в1-й подгруппе в 42% (п=5), во 2-й подгруппе — в 28% (п=21) случаях, различие статистически незначимо. Цилиндрурия в виде наличия зернистых цилиндров в общем анализе мочи статистически чаще встречалась во 2-й подгруппе, что свидетельствует об отсутствии взаимосвязи развития острого повреждения почек и наличия цилиндрурии.
Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС наблюдалось у всех новорожденных основной группы. Причем церебральная ишемия 3-й степени тяжести статистически чаще встречалась в 1-й подгруппе (100%), чем во 2-й (57%; р<0,01), а церебральная ишемия 1-2-й степени чаще выявлялась во 2-й подгруппе (43%; р<0,01). Статистически значимой разницы в развитии анемии, неонатальной желтухи и неонатальной пневмонии в обеих подгруппах выявлено не было.
У новорожденных 1-й подгруппы диурез на первой неделе жизни был достоверно ниже, чем у детей 2-й подгруппы, но более 1 мл/кг/ч, т.е. превышал значение, рекомендованное для диагностики олигурии у доношенных новорожденных со 2—3-х сут. жизни. Поэтому такой параметр, как диурез < 1 мл/кг/ч не может быть использован в диагностике острого повреждения почек у новорожденных в критических состояниях, постоянно находящихся на инфузионной терапии. При проведении статистического анализа установлено, что большую статистическую значимость (р1-2<0,001) в диагностике острого повреждения почек имеет уровень диуреза <1,5 мл/кг/ч (табл. 1). Таблица 1. Показатели азотовыделительной функции почек, тическом состоянии
При анализе лабораторных данных было выявлено статистически значимое различие между подгруппами по уровню сывороточного креатинина — в 1-й подгруппе он был статистически значимо выше (р<0,01). У новорожденных этой подгруппы в течение всего периода наблюдения также были повышены показатели мочевины в крови (р<0,05). СКФ на 3-5-й и 10—14-й дни жизни у детей 1-й подгруппы была достоверно ниже (р<0,001).
При анализе электролитных и метаболических нарушений у доношенных новорожденных в критическом состоянии было установлено, что снижение парциального давления кислорода менее 50 мм. рт. ст. с одинаковой частотой встречалось в обеих подгруппах, также как не было статистически значимой разницы между подгруппами в частоте гиперкалиемии и гипокалиемии. Нарушение баланса натрия (гипер-натриемия и гипонатриемия) статистически чаще встречалось у больных 2-й подгруппы (р<0,05). Мочевой синдром в виде протеинурии и микрогематурии чаще наблюдался в 1-й подгруппе (р<0,01).
При проведении эхокардиографии у детей 1-й подгруппы чаще, чем во 2-й подгруппе, выявлялись дефект межпредсердной перегородки (17% и 0 соответственно) и дополнительная хорда левого желудочка (75 и 34% соответственно). По данным нейросонографии, статистически чаще (р<0,05) у детей 1-й подгруппы в начале госпитализации встречались повышенная эхогенность мозгового вещества и внутрижелудочковые кровоизлияния разной степени выраженности, а в конце госпитализации реже отмечалась положительная динамика. При проведении УЗИ почек с допплерографией у детей 2-й подгруппы статистически чаще выявлялись повышение эхогенности паренхимы почек, снижение уровня диуреза и СКФ у новорожденных, находящихся в кри-
Параметр 1-я подгруппа, п=12 2-я подгруппа, п=74 Р
Диурез, мл/кг/ч (М±т)
1-3-й день жизни 1,21±0,1 2,7±0,11 <0,001
5-7-й день жизни 4,0±0,58 5,1±0,18 <0,05
10—14-й день жизни 4,64±0,4 4,6±0,09 >0,05
Диурез, абс. (%)
<1,5 мл/кг/ч 10 (83%) 10 (14%) <0,001
<1,0 мл/кг/ч 2 (17%) 1 (1%) >0,05
Креатинин сыворотки, мг/дл (М±т)
3-5-й день жизни 1,78±0,06 1,04±0,02 <0,05
10—14-й день жизни 1,06±0,09 0,81±0,02 <0,05
18-23-й день жизни 1,02±0,09 0,76±0,07 <0,05
Мочевина сыворотки, мг/дл (М±т)
3-5-й день жизни 30,53±5,87 20,83±0,73 <0,01
10—14-й день жизни 16,81±2,51 18,84±0,94 <0,05
18-23-й день жизни 14,74±3,13 19,84±2,55 <0,05
СКФ, мл/мин/1,73м2 (М±т)
3-5-й день жизни 13,54±0,46 24,04±0,52 <0,001
10—14-й день жизни 24,13±1,97 31,09±0,68 <0,05
18-23-й день жизни 24,04±2,21 29,73±1,52 <0,05
Таблица 2. Значение стандартизированного уровня НГАЛ (в нг на 1 мг креатинина) в моче у новорожденных контрольной, основной групп, 1-й и 2-й подгрупп на 3-5-й, 10-14-й, 18-21-й дни жизни
Пациенты День жизни
3-5-й 10-14-й 18-2-й
Контрольная группа (я=26) 29,79+3,62 31,7+3,06 24,72+2,96
Основная группа (я=86) 482,98+27,69 317,02+23,33 372,78+61,4
Р <0,01 <0,01 <0,01
1-я подгруппа (я=12) 872,11+52,64 556,62+80,33 542,15+102,92
2-я подгруппа (я=74) 419,88+24,18 278,17+21,07 273,98+66,86
Р <0,01 <0,01 <0,05
максимальной и минимальной скоростей кровотока в магистральных почечных артериях, а также некоторое статистически значимое повышение индекса резистентности и пульсационного индекса (р<0,05).
При анализе проведенной терапии было установлено, что новорожденные основной группы ежедневно получали различных лекарственных средств в среднем 16,5±0,3. В целом, за весь период госпитализации больные дети получили лекарственных препаратов в среднем 25,6±1,8, из них 2,9±0,4 составляли антибактериальные средства, обладающие нефроток-сическим действием (аминогликозиды, цефалоспо-рины, карбапенемы, фторхинолоны и др.). Все дети основной группы получали цефалоспорины третьего поколения (цефтриаксон, сульперазон), в 55% случаев (п=47) — аминогликозиды (амикацин, гентами-цин), в 1% (п=1) — гликопептиды (ванкомицин), в 7% (п=6) — карбапенемы (меронем, тиенам); диуретические препараты получали 57% (п=49) новорожденных. Препараты аминогликозидового ряда в 1-й подгруппе применялись статистически чаще, чем во 2-й подгруппе (р<0,01), также как диуретические средства, которые назначались новорожденным 1-й подгруппы чаще и боле длительно, чем во 2-й подгруппе (в 83 и 53% случаев, в течение 4,6±1,34 и 2,84±0,49 дней соответственно). Следовательно, одним из факторов развития острого повреждения почек в ОРИТН явилась терапия антибактериальными препаратами аминогликозидно-го ряда и назначение диуретиков курсом более 4,5 дней.
При исследовании уровня биомаркеров, заявленных в нашем исследовании, установлено, что на 3-5-й день жизни у новорожденных основной группы относительное значение НГАЛ в моче, стандартизированное путем перерасчета на 1 мг креатинина мочи, в 16 раз превышало значение данного параметра в контрольной группе (табл. 2). В последующие возрастные периоды уровень НГАЛ несколько снижался, но оставался выше, чем в группе контроля (р<0,01). В 1-й подгруппе относительное содержание в моче НГАЛ было достоверно выше (практически в 2 раза), чем во 2-й подгруппе, причем к 10-му дню жизни эти показатели снизились в 1,5 раза, но оставались на высоком уровне относительно группы контроля (р<0,01). Установлена прямая связь уровня НГАЛ в моче с содержанием креатинина в крови (г=0,74; р<0,01).
Исследование уровня КИМ-1 в моче доношенных новорожденных в критических состояниях показало, что на 3-5-й день жизни у новорожденных основной группы относительное значение этого покзателя, стандартизированное путем перерасчета на 1 мг креатинина мочи, в 3 раза превышало его значение в контрольной группе (табл. 3). В последующие возрастные периоды показатель КИМ-1 в основной группе оставался практически на том же высоком уровне и к 18-21-му дню жизни был в 10 раз выше, чем в контрольной группе (р<0,01). В то время как в группе контроля этот параметр в указанные сроки снижался. В 1-й подгруппе относительное содержание в моче КИМ-1 было до-
Таблица 3. Значение стандартизированного уровня КИМ-1 (в нг на 1 мг креатинина) в моче у новорожденных контрольной, основной групп, 1-й и 2-й подгрупп на 3-5-й, 10-14-й, 18-21-й дни жизни
Пациенты 3-5-й День жизни 10-14-й 18-21-й
Контрольная группа (я=26) 0,31+0,03 0,19+0,02 0,1+0,01
Основная группа (я=86) 0,9+0,09 0,7+0,07 0,97+0,19
Р <0,01 <0,01 <0,01
1-я подгруппа (я=12) 2,12+0,25 1,78+0,23 1,44+0,26
2-я подгруппа (я=74) 0,7+0,08 0,52+0,05 0,22+0,03
Р <0,01 <0,01 <0,05
стоверно выше в 3 раза, чем во 2-й подгруппе, причем к 18-21-му дню жизни разница увеличилась в 7 раз (р<0,05). На основании этих данных можно судить о том, что на протяжении наблюдаемого периода происходило прогрессирование нарушения функций почек у детей 1-й подгруппы, а у новорожденных 2-й подгруппы нарушения были транзиторными. Таким образом, определение в моче КИМ-1 можно рекомендовать для ранней, неинвазивной диагностики острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критическом состоянии.
Исследование уровня ИЛ-18 установило следующее: на 3-5-й день жизни у новорожденных основной группы относительное значение ИЛ-18 в моче, стандартизированное путем перерасчета на 1 мг креатинина мочи, в 8 раз превышало значение данного параметра в контрольной группе. В 1-й подгруппе относительное содержание ИЛ-18 было достоверно выше в 2 раза, чем во 2-й подгруппе, и в 13 раз выше, чем в группе контроля. Причем к 18-21-му дню жизни уровень оставался высоким с сохранением двукратной разности параметров со 2-й подгруппой и 22-кратной разности с группой контроля Различия между группами оставались статистически значимыми (табл. 4).
Учитывая тот факт, что ИЛ-18 интенсивно выводится с мочой в основном при поражении почек, связанном в первую очередь с применением неф-ротоксичных препаратов, можно предположить, что главенствующая роль в этиологии острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критических состояниях принадлежит агрессивному воздействию нефротоксичных агентов.
Заключение
По результатам проведенного исследования можно выделить следующие отягощающие факторы, способствующие развитию острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критических состояниях: наличие тяжелой асфиксии с развитием церебральной ишемии 3-й степени тяжести (100%) и длительностью ИВЛ >4,5 сут; угроза прерывания беременности (58%); острые инфекционные заболевания матери в период беременности (67%), нали-
чие хронического пиелонефрита у матери в анамнезе и его обострение во время беременности (42%).
При наблюдении за доношенными новорожденными в критическом состоянии можно выделить следующие ведущие клинические синдромы, характерные для пациентов с развившимся острым повреждением почек: перинатальное поражение ЦНС в форме мышечной гипотонии, церебральная ишемия 3-й степени тяжести, уровень почасового диуреза <1,5 мл/кг/ч, гиперкреатининемия, низкие значения СКФ относительно возрастных норм, мочевой синдром с выраженной протеинурией. При УЗИ у таких пациентов выявляется повышение эхогенности паренхимы почек, снижение максимальной и минимальной скорости кровотока в магистральных почечных артериях, повышение индекса резистентности и пульсационного индекса. Обнаруженные при проведении эхокардиографии дефект межпредсердной перегородки и дополнительная хорда левого желудочка, возможно, предрасполагают к развитию острого повреждения почек у новорожденных в критическом состоянии. Можно предположить, что в зоне риска также находятся доношенные новорожденные в критическом состоянии с выявленными при нейросоно-графии изменениями в виде повышенной эхогенности тканей мозга, внутрижелудочковых кровоизлияний различной степени выраженности, при отсутствии положительной динамики в течение двухнедельного наблюдения. В группу высокого риска развития острого повреждения почек необходимо относить доношенных новорожденных в критическом состоянии, получающих терапию антибактериальными препаратами аминогликозидового ряда и диуретические средствами длительностью более 4,5 дней.
Определение в моче НГАЛ, ИЛ-18 и КИМ-1 следует рекомендовать к применению для ранней неин-вазивной диагностики острого повреждения почек у доношенных новорожденных в критическом состоянии. Уровень НГАЛ и КИМ-1 в моче необходимо оценивать как наиболее прогностически значимые маркеры неблагоприятного исхода, а уровень ИЛ-18 - как маркер агрессивного нефротоксического воздействия проводимой терапии.
Таблица 4. Значение стандартизированного уровня ИЛ-18 (в пг на 1 мг креатинина) в моче у новорожденных контрольной, основной групп, 1-й и 2-й подгрупп на 3-5-й, 10-14-й, 18-21-й дни жизни
Пациенты День жизни
3-5-й 10-14-й 18-21-й
Контрольная группа (я=26) 65,7±5,04 55,94±3,41 32,85±2,71
Основная группа (я=86) 494,08±34,9 377,07±29,05 532,21±345,5
р <0,01 <0,01 <0,05
1-я подгруппа (я=12) 945,55±122,69 728,49±113,85 748,64±100,66
2-я подгруппа (я=74) 420,86±28,02 320,08±23,08 405,96±97,88
Р <0,01 <0,01 <0,05
ЛИТЕРАТУРА
1. Неонатология. Национальное руководство. Под ред.
H.Н. Володина. М: ГЭОТАР-Медицина 2007; 848. (Neonatology. National leadership. N.N. Volodin (ed.). M: GEO-TAR-Medicine 2007; 848.)
2. Папаян А.В., Стяжкина И.С. Неонатальная нефрология. Ст-Петербург: Питер 2002; 448. (Papajan A.V., Stjazhkina
I.S. Neonatal nephrology. St-Petersburg: Piter 2002; 448.)
3. Чугунова О.Л., Панова Л.Д. Факторы риска и диагностика заболеваний органов мочевой системы у новорожденных детей. Рос вестн перинатол и педиат 2010; 55: 1: 12—20. (Chugunova O. L., Panova L.D. Risk factors and diagnosis of diseases of the urinary system in newborns. Ros vestn perinatol i pediat 2010; 55: 1: 12-20.)
4. Шабалов Н.П. Неонатология. Учебное пособие. М.: МЕДпресс-информ, 2006; 636. (Shabalov N.P. Neonatology: Tutorial. M: MEDpress-inform 2006; 636.)
5. Даминова М.А., Сафина А.И., Сатрутдинов М.А. и др. Морфофукциональные особенности органов мочевой системы у детей, родившихся недоношенными и маловесными. Вестн соврем клин мед 2013; 6: 2: 79-86. (Dami-nova M.A., Safina A.I., Satrutdinov M.A. et al. Morphofunc-tional especially urinary tract in children born preterm and LBW. Vestn sovrem klin med 2013; 6: 2: 79-86.)
6. Mussap M., Degrandi R., Fravega M. et al. Acute kidney injury in critically ill infants: the role of urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). Matern Fetal Neonatal Med 2010; 23: 3: 70-72.
7. Askenazi D., Ambalavanan N., Goldstein S.L. Acute kidney injury in critically ill newborns: what do we know? What do we need to learn? Pediatr Nephrol 2009; 24: 265-274.
8. Чугунова О.Л., Макулова А.И., Лифшиц В.И. и др. Диагностика и лечение почечной недостаточности у новорожденных и детей первых месяцев жизни. Педиатрия 2007; 86: 6: 7. (Chugunova O.L., Makulova A.I., Lifshic V.I. et al. Diagnosis and treatment of renal failure in neonates and young infants. Pediatrija 2007; 86: 6: 7.)
9. Сафина А.И., Даминова М.А. Острая почечная недостаточность у новорожденных. Практ мед 2011; 5: 53: 43-50. (Safina A.I., Daminova M.A. Acute renal failure in the newborn. Prakt med 2011; 5: 53: 43-50.)
10. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney International Supplements 2012; 2: 1: 126.
11. Perlman J.M., Tack E.D., Martin T. et al. Acute systemic organ injury in term infants after asphyxia. Am J Dis Child 1989; 143: 617-620.
12. Andreoli S.P. Acute renal failure in the newborn. Semin Peri-natol 2004; 28: 2: 112-123.
13. Durkan A.M., AlexanderR.T. Acute kidney injury post neonatal asphyxia. J Pediat 2011; 158: 29-33.
14. Jetton J.G., Askenazi D.J. Update on acute kidney injury in the neonate. Curr Opin Pediat 2012; 24: 191-196.
15. Karlowicz M.G., Adelman R.D. Acute renal failure in the neonate. Clin Perinatol 1992; 19: 1: 139-158.
16. Kashani K., Al-Khafaji A., Ardiles T. et al. Evaluation of glo-merular and tubular renal function in neonates with birth asphyxia. Ann Trop Pediat 2011; 31: 129-134.
17. Plotz, F.B., Bouma A.B., van Wijk J.A., et al. Pediatric acute kidney injury in the ICU: an independent evaluation of pRIFLE criteria. Intensive Care Med 2008; 34: 1713-1717.
18. Goldstein S.L. Acute kidney injury in children and its potential consequences in adulthood. Blood Purif 2012; 33: 131-137.
19. Mishra J., Mori K., Ma Q. et al. Neutrophil gelatinase-asso-ciated lipocalin: a novel early urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity. Am J Nephrol 2004; 24: 3: 307-315.
20. Willis F, Summers J., Minutillo C. et al. Indices of renal tubular function in perinatal asphyxia. Arch Dis Child Fetal Neonatal 1997; 77: 57-60.
21. Gupta B.D., Sharma P., Bagla J. et al. Renal failure in asphyxiated neonates. Indian Pediat 2005; 42: 9: 928-934.
22. Sweetman D.U., Molloy E.J. Biomarkers of acute kidney injury in neonatal encephalopathy. Eur J Pediat 2013; 172: 305-316.
23. Mathur N.B., Agarwal H.S., Maria A. Acute renal failure in neonatal sepsis. Indian J Pediat 2006; 73: 499-502.
24. Mortazavi F., Hosseinpour S., Sakha N. Nejati Acute kidney failure in neonatal period. Iran J Kidney Dis 2009; 3: 136-140.
25. Karlowicz, M.G., Adelman R.D. Nonoliguric and oliguric acute renal failure in asphyxiated term neonates. Pediat Nephrol 1995; 9: 6: 718-722.
26. Perlman J.M., Tack E.D. Renal injury in the asphyxiated newborn infant: relationship to neurologic outcome. J Pediat 1988; 113: 875-879.
27. Сафина А.И., Даминова М.А. Диагностическое значение определения уровня липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой, в моче у новорожденных в критических состояниях. Педиатрия 2012; 91: 6: 41-44. (Safina A. I., Daminova M. A. Diagnostic value of determination of the level of lipocalin-2, neutrophil gelatinase-associ-ated, in the urine of newborns in critical condition. Pediatrija 2012; 91: 6: 41-44.)
28. Hoseini R., Otukesh H., Rahimzadeh N. et al. Glomerular function in neonate. Iran J Kidney Dis 2012; 6: 3: 166-172.
29. Ricci Z., Ronco C. Neonatal RIFLE. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 9: 2211-2214.
30. Даминова М.А., Сафина А.И., Хамзина Г.А. Новое в классификации и диагностике острого повреждения почек у новорожденных. Вестн соврем клин мед 2013; 6: 6: 6270. (Daminova M.A., Safina A.I., Hamzina G.A. New in the classification and diagnosis of acute kidney injury in neonates. Vestn sovrem klin med 2013; 6: 6: 62-70.)
31. Zappitelli M. Preoperative prediction of acute kidney injury from clinical scores to biomarkers. Pediat Nephrol 2013; 28: 8: 1173-1182.
32. Parikh C.R., Devarajan P. New biomarkers of acute kidney injury. Crit Care Med 2008; 36: 4: 159-165.
33. Sarafidis K., Tsepkentzi E., Agakidou E. et al. Serum and urine acute kidney injury biomarkers in asphyxiated neonates. Pediat Nephrol 2012; 27: 9: 1575-1582.
Поступила 30.06.15
