CC BY
33УДК 575: 616-003.92:611.778
DOI: 10.24412/1999-6780-2020-4-29-34
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ОТБОРУ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С РАЗВИТИЕМ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ РУБЦОВ КОЖИ
1'2Курганская И.Г. (преподаватель кафедры)*, 2Иванов А.М. (зав. кафедрой), 2Криворучко А.Б. (старший преподаватель кафедры)
1Детский научно-клинический центр инфекционных болезней; 2Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Предрасположенность к появлению патологических pyöifoe обусловлена множеством различных факторов. Актуален поиск возможных прогностических генетических полиморфизмов, ассоциированных с патофизиологическими механизмами формирования pyöifoe.
Цель исследования: анализ данных полногеномного поиска генетических маркеров, ассог\иированных с патологическими рубцами кожи.
Методы: использован новый подход к дизайну формирования набора молекулярно-генетических маркеров, объединяющий традиционный поиск маркеров, априорно связанных с геном-кандидатом, и ассоциации с изучаемым признаком на основании результатов полногеномного ассоциативного анализа G WAS (Genome-Wide Association Study).
Результаты: по данным анализа ассоциации молеку-лярно-генетических маркеров с рубцами кожи сформирован перечень молекулярно-генетических маркеров формирования патологических рубгрв, включающий 10 полиморфизмов генов с полногеномным уровнем значимости р<5' 10's; включены гены, кодирующие регуляторные процессы дисплазии соединительной ткани.
Заключение: изучение генетической предрасположенности к патологическому pyôifeeamm кожи, а также молекулярно-генетических маркеров, предопределяющих формирование рубцовых деформаций, является перспективным направлением разработки новых патогенетически обусловленных эффективных методов их коррекции.
Ключевые слова: молекулярно-генетические маркеры, однонуклеотидный полиморфизм (SNP), полногеномный поиск ассоциаций, GWAS-анализ, патологические рубцы
NEW APPROACHES ТО THE SELEC-TION OF GENETIC MARKERS ASSOCIATED WITH THE DEVELOPMENT OF PATHOLOGICAL SKIN
* Контактное лицо: Курганская Инга Геннадьевна, e-mail: manga-85@mail.ru
SCARS
Kurganskaya I.G. (lecturer of the department)12, Ivanov A.M. (head of the department)2, Krivo-ruchko A.B. (senior lecturer of the department)2
Children's Research and Clinical Center for Infectious Diseases; 2Military Medical Academy named after S.M. Kirov, St. Petersburg, Russia
Predisposition to the appearance of pathological scars is due to many different factors. The search for possible prognostic genetic polymorphisms associated with pathophysiological mechanisms of scar formation is relevant.
The purpose of the study: analysis of data from genome-wide search for genetic markers associated with pathological skin scars.
Methods: a new approach to the design of the formation of a set of molecular genetic markers is used, which combining the traditional search for markers a priori associated with the candidate gene and associations with the studied trait based on the results of genome-Wide Association analysis GWAS (Genome-Wide Association Study).
Results: based on the analysis of the association of mo-lecular genetic markers with skin scars, a list of molecular genetic markers for the formation of pathological scars was fanned, including 14 gene polymorphisms with a genome-wide significance level p<5-10~s. It included genes encoding regulatoiy processes of connective tissue dysplasia.
Conclusion: the study of genetic predisposition to pathological skin scarring, as well as molecular genetic markers that determine the formation of scar deformities is a promising direction for the development of new pathogenetically determined effective methods for their correction.
Key words: molecular genetic markers, single-nucleotide polymorphism (SNP), genome-wide association search, GWAS analysis, pathological scars.
ВВЕДЕНИЕ
В XXI веке стремительно развивается методология персонализированной медицины, которая основана на наукометрическом анализе многочисленных исследований факторов риска, генетической предрасположенности к патологическому рубцеванию. Их учет позволяет предотвратить появление патологических рубцов на ранних этапах регенерации и разработать новые успешные протоколы коррекции. Известно, что большинство патологических рубцов имеют многофакторную природу и развиваются как под влиянием факторов окружающей среды, так и при трансформации синтезируемых белков-регуляторов в патогенезе процесса рубцевания. Установлено, что наиболее частой причиной существования нескольких вариантов (аллелей) гена является однонуклеотидный полиморфизм - SNP (Single Nucleotide Polymorphism).
Известно, что наследственную предрасположенность к различным заболеваниям формирует множество ассоциаций генов-кандидатов («генных
сетей»), отвечающих за синтез различных элементов соединительной ткани — клеток, волокон и межклеточного вещества. В этом ряду особую роль играют гены, регулирующие синтез основного волокна соединительной ткани - коллагена, определяющего форму рубца, а также эластина, обусловливающего его упругие свойства.
Наследственную предрасположенность сегодня обсуждают, в том числе и для процессов синтеза волокон соединительной ткани, патология которого определяет дисплазию соединительной ткани и формирование патологических рубцов [1]. Однако до настоящего времени исчерпывающей ассоциации генов-кандидатов, определяющих развитие определенных видов патологических рубцов, равно как и вариантов полиморфизмов, способных точно обосновать их формирование, не представлено [2]. Данное положение подтверждает общее заключение генетиков об отсутствии в популяции пациентов генов (вариантов), объясняющих значительное количество фенотипических признаков [3].
Активно развивающиеся вследствие удешевления и упрощения проведения исследования ассоциативных «генов-кандидатов», однонуклеотидных полиморфизмов SNP по типу случай/контроль, позволили получить данные о полиморфных аллелях с разной степенью значимости их связи с патологическим признаком. Количество валидизированных однонуклеотидных полиморфизмов в текущей базе данных dbSNP достигло 690 тысяч и постоянно нарастает [4]. При формировании «банка» данных о полиморфных аллелях, вследствие взрывного роста ассоциативных исследований в первое десятилетие XX века в рамках масштабных международных проектов «Геном человека», «НарМар» и «1000 геномов», выявили различную степень корреляции точечного генотипирования SNP с фенотипами человека. В этих исследованиях был обнаружен феномен диссоциации отбора достоверных и информативных полиморфных локусов: включение в диагностическую «геномную панель» значительного числа SNP ведет к снижению специфичности отдельных полиморфизмов, тогда как их малое количество снижает их чувствительность и прогностически не значимо.
Установлено, что ремоделирование (деградацию или протеолиз) коллагеновых волокон осуществляют матриксные металлопротеиназы (ММР), а эластино-вых — эластазы, среди которых имеются и некоторые металлопротеиназы. В геноме человека было обнаружено не менее 200 ММР подобных генов, включая собственно ММР (25 генов), мембранносвя-занные ММР, ADAM протеиназы (дизинтегринме-таллопротеиназные домены), ADAMTS протеиназы (дизинтегрин-металлопротеиназные домены с тром-боспондиновым мотивом) и ряд других [5].
Следующим шагом в развитии представлений о
генетической предрасположенности к формированию различных патологических процессов стал поиск генов-кандидатов, регулирующих белки, участвующие в патогенезе дисплазии соединительной ткани. Выявили, что активность протеаз регулирует специфические ингибиторы тканевых металлопроте-иназ (TIMP белки). Для каждой специфической металлопротеиназы был выделен специфический TIMP белок (например, для ММР1 ингибитор TIMP1 и т.д.). Популяционные геномные исследования сыграли ключевую роль в выяснении патогенеза патологических рубцов кожи, однако ни один причинный ген не обладал достаточным уровнем значимости следственной связи, что подтверждает вероятный неменделевский полигенный паттерн наследования признаков патологического фиброза [6, 7]. В результате некоторые из генов-кандидатов были удалены вследствие низкой надежности определивших их популяционных исследований. Такой подход позволил выделить меньшее число полиморфных вариантов, вероятность ассоциации которых с формированием рубцов существенно снижена вследствие выраженности гетерогенности групп случай/контроль по негенетическим признакам (высокая частота лож-ноположительных ассоциаций из-за малых выборок групп, этнической неоднородности и некорректности клинических критериев формирования групп) [8]. В связи с этим значительное количество обнаруженных вариантов не имеют статистической значимости или демонстрируют слабую связь с заданным признаком. В результате некоторые из генов-кандидатов были удалены вследствие низкой надежности определивших их ассоциативных исследований.
Таким образом, несмотря на очевидную значимость «кандидатного подхода», полученные данные часто трудно поддаются интерпретации. В этих условиях механизмы реализации синтеза протеаз, регулирующих формирование волокон соединительной ткани и белок-кодирующих участков генома (эк-зонов), становятся весьма спекулятивны. Дискутабе-лен и удельный вес влияния конкретных протеаз в патогенезе формирования патологических рубцов кожи с учетом того, что в белок-кодирующих участках генома-экзонах локализовано минимальное количество полиморфных вариантов.
Альтернативой оценки однонуклеотидных полиморфизмов в последние годы стал полногеномный поиск ассоциаций - GWAS (Genome-Wide Association Study)-aHa.iH'i. С помощью данного метода изучают частоту встречаемости SNP в репрезентативной выборке геномов нескольких миллионов человек с множеством полиморфных генетических маркеров. Такой вариант поиска позволил установить высокозначимые корреляционные связи конкретных вариантов генома с наличием заболевания, отвечаю-
щим за признак, и выявить встречающиеся чаще полиморфизмы в группе с исследуемым фенотипом с высоким уровнем значимости (р<5 10~8 и ниже). Чем ниже данный уровень, тем выше достоверность ассоциации SNP с изучаемым признаком. Несмотря на продуктивность GWAS-анализа в оценках наследственной предрасположенности многих соматических заболеваний (ИБС, ГБ, ревматоидный артрит и др.), полногеномный поиск ассоциаций отдельных молекулярно-генетических маркеров патологических рубцов до настоящего времени не выполнен [3].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
На начальном этапе исследования осуществляли поиск в базе генов-кандидатов Huge Navigator с использованием интернет-платформы Phenopedia [9]. По ключевым словам «scarring», «cicatrix», «hypertrophic», «keloid» был сформирован список генов, которые были выделены как ассоциированные с признаком, а также определено количество оригинальных статей и мета-анализов, указывающих на достоверность их включения. В оригинальных публикациях исследований генов-кандидатов учитывали значимые корреляции с уровнем не ниже р<0,05.
Полногеномный поиск ассоциаций выполнен с использованием агрегаторов данных, каталогизирующих и систематизирующих результаты большинства ассоциативных исследований. В гипотетический тест-набор включали маркеры с идентификационными номерами согласно dbSNP.
Применяли следующие критерии отбора генетических маркеров [10]:
- генетические маркеры с полногеномным уровнем значимости р<5х 10 s и ниже, подтвержденном на независимой выборке;
- ассоциации, подтвержденные не менее чем в двух независимых GWAS-анализах или мета-анализах высокого уровня;
- маркеры, полученные в более поздних анализах ассоциаций или включавшие большее число участников;
- маркеры, полученные в репрезентативных выборках, позволявших обнаружить их ассоциации с определенными частотами встречаемости;
- маркеры, полученные в однородной выборке с четкими фенотипическими критериями патологических рубцов.
Для поиска генетических полиморфизмов с указанными геномными координатами и оценки уровня их достоверности (по р-значениям) в пределах полногеномного анализа GWAS-исследований использовали онлайн-агрегаторы GWAS [11, 12].
Для детализации информации об европейской популяции пациентов был проведен поиск среди выборки биобанка из Великобритании с применением двух платформ [13, 14], который не дал результатов,
так как данные этих баз содержат прямые наследуемые признаки заболеваний. Отрицательный результат, по-видимому, связан с невозможностью интерпретации процесса рубцевания как прямого наследуемого заболевания. По этой же причине, вероятно, не найдено результатов, удовлетворяющих критериям поиска вариантов с большим молекулярным эффектом, похожих на критичные патогенные мутации в онлайн-агрегаторах СНпУаг и НС МО, содержащих данные о патогенности различных вариантов моногенных заболеваний [15].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В связи с тем, что большинство локусов, имеющих значимые ассоциации с различными видами рубцов, содержалось только в одном из проанализированных нами 75 исследований для устранения «случайных» ассоциаций, из 128 SNP были отобраны только полиморфизмы с высокой вероятностью ассоциации с развитием патологических рубцов, включенные в нескольких полногеномных исследований или содержащиеся в дополнительных мета-анализах высокого уровня. Это позволило сформировать список генов, вовлеченных в процесс формирования патологических рубцов.
После определения уникальных идентификационных номеров маркеров (ге в dbNSP) нами были получены следующие данные по уровню значимости их ассоциаций с патологическим рубцеванием и о силе их эффектов. Совокупность генетических полиморфизмов, по данным онлайн-агрегаторов полногеномных исследований, представлена в таблице.
Таблица
Полиморфизмы генов, ассоциированных с
формированием патологических рубцов
SNP Ген Р-значение Аллели риска Хромосома
rs747650, rs1060573 DDB2 4,41-Ю"9 1,28-108 G 11 р 11. 2
rs7531806 SELL 1,20-Ю"8 А 1q24.2
rs8032158, rs 2271289 NEDD4 5,96-Ю-13 1,02-10~11 С 15q21.3-22.3
rs873549 5,89-10"23 3,03-Ю"33 С 1 q41
rs1511412, rs940187 FOXL2 2,31-Ю"13 1,80-10-13 А 3q23
rs11136645 CSMD1 8-10"8 С 8:3640649
rs 1442440 9,85-10 "18 А/А 1q41
Доказано влияние генов DDB2 и SELL на метаболизм андрогенов и их участие в воспалительных процессах при формировании рубцов после тяжелых акне. По данным энциклопедии элементов ДНК [16] установлено, что rs4237547 DDB2 кодирует ДНК-связывающий белок, который является меньшей субъединицей гетеродимерного белкового комплекса и участвует в репарации нуклеотидов. DDB2 имеет
решающее значение в процессах апоптоза или блокировки репликации клетки при повреждении ДНК и опосредует убиквитинирование гистонов НЗ и Н4 (из которых Н4, как было показано, является основным компонентом в антимикробном действии человеческих себоцитов. DDB2 — новый белок, взаимодействующий с андрогеновыми рецепторами. SELL (се-лектин L) — селектин молекул адгезии играет важную роль в регуляции гомеостаза и кожного воспаления и экспрессируется на поверхности большинства циркулирующих лейкоцитов, способствуя их миграции во вторичные лимфоидные органы и очаги воспаления. Анализ профилей экспрессии генов показал, что экспрессия мРНК SELL была повышена при поражении акне [17]. NEDD4- убиквитинлигаза ЕЗ, фермент высоко экспрессируемый кожей, регулирует большое количество мембранных белков, опосредует регуляцию компонентов сигнального пути эпидермального фактора роста (EGF) и рецепторов факторов роста фибробластов FGFR1.
Установлена ведущая роль NEDD4 TV3 в активации NF-kB и индуцированной им экспрессии IL-6 в клетках эпидермальных кератиноцитов. NEDD4 TV3 может быть вовлечен в клеточную пролиферацию или дифференцировку через различные сигнальные пути, включая PI3K, МАРК или TGF-fi, взаимодействует с RIP, адапторным белком, необходимым для передачи сигналов TNF-a. Таким образом, убикви-тинлигазу 3 можно рассматривать как диагностический «маркер» и потенциальную терапевтическую «мишень» для коррекции келоидных рубцов кожи [18].
Для гена FOXL2 была показана связь с келоидом в японской и в меньшей степени китайской популяциях, однако в европейских популяциях значимой ассоциации не выявлено [19].
Ген CSMD1 посредством взаимодействия с компонентами системы комплемента влияет на опухолевую супрессию и, предположительно, связан со снижением риска развития тяжелых деформаций [20] у пациентов с послеожоговыми рубцами. Данная ассоциация должна быть подтверждена в ходе дальнейших полномасштабных исследований потенциальной роли CSMD1 в заживлении ран.
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные высокозначимые генетические ассоциации патологического рубцевания позволяют представить тонкие механизмы формирования патологических рубцов, а большинство обнаруженных вариантов статистически достоверную связь с заданным признаком.
Сравнительный анализ диагностического тест-набора генов, определяющих формирование патологических рубцов, показал отсутствие корреляции с некоторыми ранее выявленными исследователями
молекулярно-генетическими маркерами [21-23]. К последним относятся полиморфизмы генов TIMP, TGF-ß3, TG F-ßl, играющие ведущую роль в ремо-делировании рубцовой ткани при замещении незрелых волокон коллагена типа III на зрелый коллаген типа I [24-27], РНК АС067945.2 и lncRNA8975-l сверхэкспрессия которых препятствует пролиферации фибробластов и ингибирует экспрессию белков COL1A2, C0L1A1,C0L3A1 [28, 29] и некоторые другие [30-35].
При сопоставлении полученных данных с результатами аналогичного GWAS-анализа глобальных регуляторных сетей развития фиброза подтвердили предположение о том, что рубцы являются одним из общих проявлений фиброза и общим конечным результатом неупорядоченной реакции пролиферации фиброзных волокон. Поэтому неудивительно, что многие из генов и путей, описанных в этих исследованиях, сохраняются в различных тканях [36].
Многократное увеличение пула генетических маркеров, обнаруженных разными методами, свидетельствует об отсутствии прямой каузальной связи с ожидаемым событием и не отражает вклад негенных признаков (образ жизни, факторы окружающей среды и др.) в соотношение рисков формирования патологических рубцов. Кроме того, обнаруженные мо-лекулярно-генетические маркеры могут влиять на работу регуляторного комплекса протеаз, связанного с сотней других генов, только некоторые из которых непосредственно связаны с конкретным заболеванием или признаком. Таким образом, накапливается все больше фактов для перехода от концепции «мультигенных» признаков к «всегенной» регуляции внутриклеточных каскадов дисплазии соединительной ткани. Такое заключение подтверждают данные о том, что в белок-кодирующих участках экзона кодируется минимальное число полиморфных вариантов, а их большинство находится в интронах, неко-дирующих РНК и других относительно слабоизу-ченных участках генома.
Несмотря на некоторые объективные ограничения GWAS-анализа, модель полногеномного поиска ассоциаций позволяет увеличить их значимость по сравнению с «ген-кандидатным» анализом на шесть порядков. Такой анализ определяет абсолютную информативную значимость вывяленных ассоциативно-генетических маркеров в сравнении с молекулярно-генетическими в формировании мультифактор-ных фенотипических особенностей патологических рубцов. Использованный нами алгоритм отбора позволяет учитывать как маркеры, отобранные на основе априорного предположения о функциональной значимости гена кандидата, так и поиск ассоциаций по всему геному на основании GWAS-исследований. Объединение молекулярно-генетического и GWAS-
анализа помогает проводить селекцию ДНК-маркеров как по статистически высокозначимой ассоциации с изучаемым многофакторным признаком, так и по их молекулярной функциональной значимости.
Итак, накопление значительных массивов данных о генетической основе формирования патологических рубцов, наряду с возрастающей сложностью применяемых аналитических подходов, дает возможность значимо увеличить информативность представлений о молекулярных механизмах формирования многофакторных процессов образования патологических рубцов и уточнить набор определяющих их генетических маркеров. Изучение генети-
ческой предрасположенности к патологическому рубцеванию кожи, а также молекулярно-генетических маркеров, предопределяющих формирование Рубцовых деформаций, является перспективным направлением разработки новых патогенетически обусловленных эффективных методов их коррекции. Разработка методов лечения, направленных на общие процессы патогенеза фиброза и специфические механизмы патогенеза рубцов, выявленных с помощью ассоциативных геномных исследований, приведет к улучшению качества жизни пациентов, страдающих фиброзными заболеваниями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gibbon A., Hobbs Н., van der Merwe W., et al. The MMP3 gene in musculoskeletal soft tissue injury risk profiling: A study in two independent sample groups. J. Sports Sci. 2017; 35 (7): 655-662. doi.org/10.1080/02640414.2016.1183806
2. Немчанинова О.Б., Черникова Е.В., Максимова Ю.В. и др. Генетическая предрасположенность к формированию рубцов при акне. Journal of Siberian Medical Sciences. 2020; 2:98-110 [Nemchaninova O.B., Chemikova E.V., Maksimova Yu.V., et al. Genetic predisposition to the formation of acne scars. Journal of Siberian Medical Sciences. 2020; 2:98-110 (InRuss)]. doi: 10.31549/2542-1174-2020-2-98-110
3. Burton P.R., et al. Genome-wide assotiation study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007; 447 (7145): 661-678. doi.org/10.1038/nature05911
4. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука. СПб. предприятие РАН. 1997: 224 с. [Puzyrev V.P., Stepanov V. A. Pathological anatomy of the human genome. Novosibirsk: Nau-ka. SPb. enterprise RAS. 1997: 224 p. (In Russ)].
5. Поно.маренко Г.Н., Карпова Т.Н. Физические методы лечения рубцов. СПб, 2009: 112 с. [Ponomarenko G.N., Karpova T.N. Physical methods of scar treatment. Saint Petersburg, 2009: 112 p. (In Russ)].
6. Ogawa R. Keloid and hypertrophic scars are the result of chronic inflammation in the reticular dermis. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18: 606. doi: 10.3390/iims 18030606
7. Carswell /.., Borger J. Hypertrophic Scarring Keloids. StatPearls; Treasure Island, FL, USA: 2020. PMID: 30725743
8. Gold M.H., Manturova N.E., Kruglova L.S., Ikonnikova E.V. treatment of moderate to severe acne and scars with a 650-microsecond 1064-nm laser and isotretinoin. J. Drugs Dermatol. 2020 1; 19 (6): 646-651. doi: 10.36849/JDD.2020.M5108.
9. HuGE Navigator. URL: https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/startPagePhenoPedia.action.
10. Wang W.Y.S., et al. Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns. Nature Reviews Genetics. 2005; 6 (2): 109-118. doi.org/10.1038/nrgl522
10. GWAS Catalog [Electronic resource]. URL:https://www.ebi.ac.uk/gwas/. Accessed 12.2018.
11. https://www.gwascentral.org/
12. http.V/fastgwa. info/ukbimp/phenotypes
13. https://biobankengine.stanford. edu/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
15. http.V/genome. ucsc. edu/encode/
16. He /.., Wu W.J., Yang J.K., et al. Two new susceptibility loci lq24.2 and lip 11.2 confer risk to severe acne. Nat. Commun. 2014; 5: 2870. doi.org/10.1038/ncomms3870
17. Nakashima M, Chung S., Takahashi A., et al. A genome-wide association study identifies four susceptibility loci for keloid in the Japanese population. Nat. Genet., 2010; 42 (9): 768-771. doi: 10.1038/ng.645.
18. Fujita M, Yamamoto Y., Jiang J.J., et al. NEDD4 is involved in inflammation development during keloid formation. J. Invest. Dermatol. 2019; 139 (2): 333-341. doi: 10.1016/j.jid.2018.07.044.
19. Zhu /■'., Wu В., Li P., et al. Association study confirmed susceptibility loci with keloid in the Chinese Han population. PLoS One. 2013; 8 (5): e62377. doi: 10.1371/journal.pone.0062377.
20. Sood R.F., Hocking A.M., Muffley L.A., et al. Genome-wide association study of post-Burn Scars reveals a new protective variant. Ann Surg. 2015; 262 (4): 563-9. doi: 10.1097 / SLA.0000000000001439.
21. Linjawi S.A., Tork S.E., Shaibah R.M. Genetic association of the COL1A1 gene promoter -1997 G/T (rsl 107946) andSpl +1245 G/T (rsl800012) polymorphisms and keloid scars in a Jeddah population. Turk. J. Med. Sci. 2016; 46 (2):
414-423. doi.org/10.3906/sag-1412-41
22. Ти Y., Lineaweaver W.C., Zhang F. TGF -(31 -509C/T polymorphism and susceptibility to keloid disease: a systematic review and meta-analysis. Scars, Bums & Heal. 2017; 3. doi: 10.1177/2059513117709943.
23. Hellwege J.N., Russell S.B., Williams S.M., et al. Gene-based evaluation of low-frequency variation and genetically-predicted gene expression impacting risk of keloid formation Ann. Hum. Genet. 2018; 82 (4): 206-215. doi: 10.1111 / ahg. 12245.
24. Kuehlmann В., Bonham C.A., Zucal I., et al. Mechanotransduction in wound healing and fibrosis. J. Clin. Med. 2020; 9: 1423. doi: 10.3390/jcm9051423.
25. Carlavan I., Bertino В., Rivier M., et al. Atrophic scar formation in patients with acne involves long-acting immune responses with plasma cells and alteration of sebaceous glands. Br. J. Dermatol. 2018; 179 (4): 906-917. doi: 10.1111/bjd.16680.
26. Zhu Z, Ding J., Tredget E.E. The molecular basis ofhypertrophic scars. Burns & Trauma. 2016; 4: 2. doi: 10.1186/s41038-015-0026-4!
27. Akoglu G., Tan ('., Ayvaz D.C., Tezcan I. Tumour necrosis factor a-308 G/A and interleukin 1(3-511 C/T gene polymorphisms in patients with scarring acne. J. Cosmet. Dermatol., 2019; 18 (1): 395-400. doi: 10.1111/jocd. 12558.
28. Wu X., Li J., Yang X., et al miR-155 inhibits the formation ofhypertrophic scar fibroblasts by targeting HIF-la via PI3K/AKT pathway. J. Mol. Histol. 2018.Aug. Vol. 49 (4). P. 377-387. doi: 10.1007/sl0735-018-9778-z.
29. Wang X., Zhang Y., Jiang B.H., et al. Study on the role of Hsa-miR-31-5p in hypertrophic scar formation and the mechanism. Exp. Cell. Res. 2017; 361 (2): 201-209. doi: I0.I0I6/j.yexcr.2017.09.009.
30. Tan J., Bourd V., Bissonnette R., et al. Prospective study of pathogenesis of atrophic acne scars and role of macular erythemaro J. Drugs Dermatol. 2017; 16 (6): 566-572. PMID: 28686774
31. Li J., Chen /.., Cao ('., et al. The long non-coding RNA LncRNA8975-l is upregulated in hypertrophic scar fibroblasts and controls collagen expression. Cell. Physiol. Biochem. 2016; 40 (1-2): 326-334. doi.org/10.1159/000452548
32. Kruglikov L.L., Scherer P.E. Caveolin-1 as a target in the prevention and treatment of hypertrophic scars. NPJ Regen Med. 2019; 4: 9. doi: 10.1038/s41536-019-0071-x.
33. Lee H.J., Jang Y.J. Recent understandings of biology, prophylaxis and treatment strategies for hypertrophic scars and keloids. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (3): 711. doi: 10.3390/ijmsl9030711
34. Abdu Allah A.M.K., Mohammed K.I., Farag A. G.A., et al. Interleukin-6 serum level and gene polymorphism in keloid patients. Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2019;65 (5): 43-48. PMID: 31304905.
35. Krumdieck Yokota K., Kobayakawa K., Saito Т., et al. Periostin promotes scar formation through the interaction between pericytes and infiltrating monocytes / macrophages after spinal cord injury. Am. J. Pathol. 2017; 187 (3): 639-653. doi: 10.1016/j.ajpath. 20 16.11.010.
36. Stone R.C., Chen V., Burgess J., et al. Genomics of human fibrotic diseases: disordered wound healing response. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (22): 8590. doi: 10.3390/iims21228590.
Поступила в редакцию журнала 08.12.2020 Рецензент: Н.Н. Кпимко
