НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Е.С.Невирович, А.Г.Борискин, 2017

УДК 616.65-079.4 : 612.017

doi: 10.24884/1561-6274-2017-21-5-65-70

Е.С. Невирович, А.Г. Борискин

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Кафедра урологии с курсом урологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия

E.S. Nevirovich, A.G. Boriskin

NEW APPROACHES TO PRECLINICAL DIAGNOSIS OF PROSTATE CANCER

Department of urology with the course of urology and clinic Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

РЕФЕРАТ

ЦЕЛЬ: оценить клиническую значимость использования простатспецифического антигена (ПСА), его фракций и индексов для раннего выявления рака предстательной железы (РПЖ) у мужчин с уровнем общего ПСА (оПСА) в диапазоне 2-10 нг/мл при отрицательном пальцевом ректальном исследовании (ПРИ). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Обследовали 904 мужчин в возрасте 45-80 лет с оПСА от 2-10 нг/мл (по калибровке «Hybritech») и отрицательным результатом ПРИ. При морфологическом исследовании у 628 человек была выявлена ДГПЖ и у 276 - РПЖ. У всех больных проведено ультразвуковое исследование предстательной железы, определена концентрация ПСА, его фракций и индексов. РЕЗУЛЬТАТЫ. При РПЖ относительная концентрация в сыворотке крови свободного ПСА была на 19% ниже, а абсолютное содержание [-2] проПСА - на 42% выше и показатель индекса здоровья простаты (ИЗП) - на 49% выше. При низких значениях оПСА РПЖ не был бы диагностирован у 9%, а при нормальных значениях - еще у 28% больных. Чувствительность метода при ПСА 4,0-10,0 нг/мл составляет 0,630, а специфичность - 0,519. оПСА, %свПСА были негативно, а [-2]проПСА, %[-2]проПСА и ИЗП - позитивно коррелированы с суммой Глисона. Все показатели при II стадии РПЖ статистически значимо отличались от величин, характерных для I стадии заболевания. Однако для обычно используемых показателей - оПСА, свПСА и %свПСА различия не превышали 22-27%. Вместе с тем, [-2]проПСА, % [-2]проПСА и ИЗП при На стадии возрастали на 20-53%, а при IIb стадии - на 55-77%. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Наиболее информативными показателями для ранней диагностики РПЖ оказались ИЗП, [-2]проПСА. Определение ИЗП в динамике в рамках скрининга может существенно улучшить раннюю диагностику РПЖ.

Ключевые слова: рак предстательной железы, простатспецифический антиген, индекс здоровья простаты, скрининг ABSTRACT

THE AIM: to evaluate the clinical significance of the use of prostate-specific antigen (PSA) and its fractions and indexes for early detection of prostate cancer (PCA) in men with total PSA (tPSA) 2-10 ng/ml with a negative digital rectal examination (DRE). MATERIALS AND METHODS. It were examined 904 men aged 45-80 years with tPSA 2-10 ng/ml (Hybritech calibration) and a negative result DRE. Morphologic study of 628 people were identified benign prostatic hyperplasia (BPH) and 276 - PCA. All patients underwent ultrasound examination of the prostate, with determined total PSA (tPSA) concentration, its fractions and indexes. RESULTS. In PCA, the relative concentrations in the serum free PSA was 19% lower and the absolute content [-2]proPSA at 42% higher, and the prostate health idex (PHI) - at 49% higher. At low values of tPSA for prostate cancer would not be diagnosed in 9%, and at normal values of - 28% of patients. The sensitivity of the method at tPSA of 4.0 to 10.0 ng/ml is 0,630 and specificity of 0,519. tPSA, %fPSA were negative, but [-2]proPSA, %[-2] proPSA and PHI is positively correlated with the Gleason sum. All indicators in stage 2 for PCA are significantly different from the values characteristic of stage 1 of the disease. Though, for commonly used metrics - tPSA, fPSA and %fPSA - differences did not exceed 22-27%. However, [-2] proPSA, %[-2]proPSA and PHY at stage 2a increased by 20-53%, and at stage 2b - by 55-77%. CONCLUSION. The most informative indicators for early diagnosis of PCA was PHY [-2]propsa. Determinatioms of PHY in the dynamics within the screening can substantially improve early diagnosis of PCA.

Keywords: prostate cancer, prostate specific antigen, prostate health index, screening.

ВВЕДЕНИЕ

Во всем мире рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным новообразованием и занимает второе место среди

Борискин А.Г. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра урологии. Тел.: 8 (911) 211-09-80, e-mail: [email protected]

причин смерти от онкологических причин среди мужского населения [1, 2]. Согласно данным акад. В.И. Чиссова, прирост заболеваемости РПЖ в Российской Федерации за период 2000-2010 гг. составил 155 % [2].

Раннее выявление РПЖ в настоящее время основано, преимущественно, на положительном

результате пальцевого ректального исследования (ПРИ), данных трансректального ультразвукового сканирования (ТРУЗИ), исследовании уровня общего ПСА (оПСА), соотношении свободного ПСА к общему ПСА (%свПСА). Положительные результаты ПРИ и ТРУЗИ являются методами поздней диагностики, так как практически всегда выявляют местно-распространенную форму РПЖ и не способны диагностировать локализованные формы РПЖ. При этом положительная предсказательная ценность оПСА и %свПСА остается достаточно низкой, особенно у мужчин с уровнем оПСА 2-10 нг/мл (по калибровке Hybritech). По данным рандомизированных исследований, при уровне оПСА 2,1-4,0 нг/мл у 23,9-26,9 % пациентов обнаруживается РПЖ, при этом до 10 % приходится на агрессивные формы рака. При уровне 4,1-10,0 нг/мл РПЖ выявляют лишь в 31% случаев [3]. Также следует отметить, что определение только уровня оПСА и %свПСА малоинформативно в плане оценки степени агрессивности РПЖ [4, 5]. Поэтому поиск более чувствительного и специфичного лабораторного маркера РПЖ, который позволил бы значительно улучшить раннюю диагностику РПЖ и с большей определенностью выявить пациентов с агрессивными формами РПЖ, остается весьма актуальной задачей.

Большие надежды в плане ранней диагностики РПЖ возлагают на изоформу свободного ПСА - [-2]проПСА (п2ПСА) и его производную, процентное соотношение п2ПСА к свободному ПСА% [-2]проПСА (%п2ПСА). Изоформа проПСА была открыта вначале 2000 г., максимальная ее концентрация определяется в ткани периферической зоны предстательной железы, где наиболее часто выявляют агрессивные формы РПЖ [6]. На-тивная форма проПСА содержит пролидерный пептид, состоящий из 7 аминокислотных остатков ([-7]проПСА). Также имеются формы с укороченными пролидерными пептидами, состоящие преимущественно из проПСА с пролидерным пептидом из 5 аминокислот ([-5]проПСА), 4 аминокислот ([-4]проПСА) и 2 аминокислот ([-2]проПСА).

Наибольшего внимания заслуживает [-2] проПСА, поскольку именно эту форму впервые обнаружили в экстрактах из опухолевой ткани, и она дает наиболее интенсивное окрашивание им-мунохимическими красителями в тканях опухоли предстательной железы [7]. Кроме того, из всех обнаруженных форм проПСА [-2]проПСА является самой стабильной формой in vitro [8].

Также отдельного внимания заслуживает уточнение целесообразности клинического использо-

вания в скрининге РПЖ многофакторного подхода, заключающегося в совместном одномоментном использовании всей совокупности лабораторных маркеров РПЖ. На наш взгляд, особого внимания заслуживает изучение предсказательной ценности трехкомпонентного расчетного показателя, включающего в себя изоформу свободного ПСА - [-2]проПСА (п2ПСА), оПСА и свПСА -индекс здоровья простаты (Prostate Health Index) (ИЗП) = (п211СА/св11СА)х^о11СА) [9].

Цель исследования: оценить клиническую значимость использования ПСА, его фракций и индексов для раннего выявления рака предстательной железы (РПЖ) у мужчин с уровнем общего оПСА в диапазоне 2-10 нг/мл при отрицательном ПРИ.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В период с 2012 по 2015 год обследовали 904 мужчин с уровнем общего ПСА от 2 до 10 нг/мл (по калибровке «Hybritech») и отрицательным результатом ПРИ в возрасте от 45 до 80 лет. Критериями исключения было наличие острого или обострение хронического простатита, инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, прием лекарственных препаратов, влияющих на уровень общего ПСА.

После включения в исследование всем пациентам методом иммунохемилюминесцентного анализа («Beckman Coulter») определяли уровень общего ПСА, свободного ПСА (свПСА), п2ПСА в сыворотке крови, рассчитывали соотношение свПСА к оПСА (%свПСА) и %п2ПСА. Обязательным условием перед забором крови считали исключение всех возможные механические причины, приводящие к повышению уровня оПСА: ПРИ, ТРУЗИ, массаж предстательной железы за 7 дней, эякуляцию за 48 ч до взятия анализов крови. Всем пациентам выполнено МРТ малого таза с целью определения объема предстательной железы и объема опухоли предстательной железы, а также 12-точечная биопсия предстательной железы.

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных статистических программ «Statistica 6,0» («StatSoft Inc.» США). При нормальном распределении изучаемого показателя рассчитывали значение среднего арифметического и его средне-квадратического отклонения (М±о), при несимметричном распределении - медиану (Ме) и интерк-вартильный размах. Статистическую значимость междугрупповых различий количественных пере-

менных определяли с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), бинарных переменных - с помощью х2-критерия. Для оценки взаимосвязи двух переменных использовали корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (Rs). Для сравнения диагностической значимости изучаемых показателей проводили логистический анализ с определением чувствительности и специфичности, а также выполняли построение ROC-кривых. Нулевую гипотезу об отсутствии различий и связей (ошибка первого рода) отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При комплексном обследовании пациентов у 628 человек была выявлена ДГПЖ и у 276 -РПЖ. Средний возраст больных с РПЖ составил 63,4±7,0 лет, ДГПЖ - 63,3±7,1 года, p>0,05. Результаты ПРИ при ДГПЖ и РПЖ не выявляли отклонений от нормы. При ТРУЗИ ПЖ у пациентов с ДГПЖ и РПЖ имела сходный объем: 46,9±20,4 мл и 47,2±16,6 мл соответственно, p=0,855. У 102 человек установлена I стадия РПЖ, у 111 - 11а, у 63 - IIb. На рис. 1 представлен объем РПЖ в зависимости от стадии заболевания.

При 11а стадии объем опухоли был на 24% больше по сравнению с I стадией (р=0,005, а при IIb стадии - на 38%, р=0,0001). В то же время, статистически значимых различий по объему РПЖ между IIa и IIb стадиями выявлено не было.

В табл. 1 представлены средние концентрации ПСА, его фракций и индексов в зависимости от основного заболевания предстательной железы.

Абсолютная концентрация свПСА в сыворотке крови статистически не различалась между больными с ДГПЖ и РПЖ. В то же время, доля свПСА от оПСА при РПЖ была на 19% ниже. Весьма показательными оказались различия в абсолютном содержании п2ПСА в сыворотке крови (на 42% выше при РПЖ) и ИЗП (на 49% выше при РПЖ).

Традиционным скрининговым биохимическим методом для выявления РПЖ остается определе-

Стадия РПЖ

Рис. 1. Объем РПЖ в зависимости от стадии заболевания, см3.

ние оПСА. В табл. 2 приведено распределение пациентов в зависимости от уровня оПСА и основного заболевания предстательной железы.

Очевидно, что при низких значениях оПСА РПЖ не был бы диагностирован у 9%, а при нормальных значениях - еще у 28% больных. Даже если ориентироваться на концентрацию оПСА в пределах 4,0-10,0 нг/мл, то чувствительность метода составит 0,630, а специфичность - 0,519. Дополнительное определение свПСА не решает проблему диагностики: чувствительность 0,385, специфичность 0,740.

Важнейшим гистологическим показателем агрессивности морфологически подтвержденного РПЖ является сумма Глисона. В табл. 3 приведены результаты непараметрического корреляционного анализа между концентрациями ПСА, его фракций и индексов и суммой Глисона.

Среди исследуемых показателей свПСА не был взаимосвязан с суммой Глисона. В то же время, оПСА, %свПСА были негативно, а п2ПСА, %п2ПСА и ИЗП - позитивно коррелированы с суммой Глисона. Следует отметить, что наиболее значимые корреляции были выявлены для %п2ПСА и ИЗП.

В табл. 4 представлены средние концентрации ПСА, его фракций и индексов в зависимости от стадии РПЖ.

Все показатели при II стадии РПЖ статисти-

Таблица 1

Средние концентрации ПСА, его фракций и индексов в зависимости от основного заболевания предстательной железы, Ме (интерквартильный размах)

Показатель ДГПЖ, РПЖ, Р

n=628 n=276

оПСА 4,37 (3,13; 5,77) 5,00 (4,02; 6,41) 0,0001

свПСА 0,605 (0,410; 0,900) 0,600 (0,410; 0,850) 0,277

%свПСА 15,05 (10,83; 20,25) 12,56 (8,80; 16,47) 0,0001

п2ПСА 10,87 (7,83; 15,55) 14,30 (10,61; 20,98) 0,0001

%п2ПСА 1,84 (1,39; 2,43) 2,47 (1,93; 3,17) 0,0001

ИЗП 37,01 (28,44; 49,61) 54,78 (42,55; 71,99) 0,0001

Таблица 2

Распределение пациентов в зависимости от уровня оПСА и основного заболевания предстательной железы (точный метод Фишера: х2=29,724, р=0,0001)

оПСА, нг/мл ДГПЖ РПЖ Всего

<2,5 88 (90,72%) 9 (9,28%) 97

2,5-4,0 238 (71,90%) 93 (28,10%) 331

4,0-10,0 302 (63,45%) 174 (36,55%) 476

Всего 628 276 904

Таблица 3

Результаты корреляционного анализа концентрации ПСА, его фракций и индексов с суммой Глисона

Показатели n Rs Р

оПСА & Глисон 276 0,216 0,0002

свПСА & Глисон 276 -0,117 0,051

%свПСА & Глисон 276 -0,284 0,0001

п2ПСА & Глисон 276 0,312 0,0001

%п2ПСА & Глисон 276 0,585 0,0001

ИЗП & Глисон 276 0,623 0,0001

чески значимо отличались от величин, характерных для Ш стадии заболевания. Однако для обычно используемых показателей - оПСА, свПСА и %свПСА различия не превышали 22-27%, а свПСА статистически значимо была снижена на 17,5% только при 11а стадии РПЖ. Вместе с тем,

п2ПСА, %п2ПСА и ИЗП при IIa стадии возрастали на 20-53%, а при IIb стадии - на 55-77%.

На рис. 2. и в табл. 5 представлены результаты ROC-анализа для концентрации ПСА, его фракций и индексов.

Наиболее информативными показателями для диагностики РПЖ оказались ИЗП, а также [-2] проПСА, тогда как для ДГПЖ - %свПСА.

Для определения референтной величины ИЗП мы рассчитали показатели чувствительности и специфичности. При величине ИЗП 20 единиц чувствительность составил 0,986, а специфичность - 0,07; для 40 единиц - 0,786 и 0,568 соответственно; для 60 единиц - 0,417 и 0,866 соответственно. Очевидно, что при увеличении пороговой величины чувствительность снижается, а специфичность возрастает.

ОБСУЖДЕНИЕ

Увеличение распространенности РПЖ в РФ связано не только с увеличением удельного веса самого заболевания, но и с возможностями его диагностики. Так, удельный вес больных с данной патологией, выявленных активно, от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования увеличился с 6 до 23%. Однако впервые выявленный РПЖ в 38% соответствовал III стадии, а в 18% - IV стадии заболевания. Вряд ли можно считать успеш-

Таблица4

Средние концентрации ПСА, его фракций и индексов в зависимости от стадии РПЖ,

Ме (интерквартильный размах)

Показатель I стадия, IIa стадия, IIb стадия,

n=102 n=111 n=63

оПСА 4,63 (3,74; 5,67) 5,21 (4,00; 6,56)* 5,67 (4,48; 7,11)***

свПСА 0,655 (0,440; 0,980) 0,540 (0,360; 0,840)* 0,580 (0,420; 0,800)

%свПСА 15,17 (10,94; 19,40) 10,97 (8,15; 15,08)*** 11,07 (8,19; 14,28)***

п2ПСА 12,03 (8,61; 17,22) 14,43 (10,82; 20,93)** 18,66 (12,72; 25,45)***

%п2ПСА 1,88 (1,53; 2,31) 2,75 (2,18; 3,41)*** 3,07 (2,51; 4,37)***

ИЗП 39,22 (31,05; 50,57) 59,94 (49,64; 78,42)*** 69,56 (59,88; 98,91)***

Статистическая значимость различий с I стадией * p<0,01, ** p<0,001, *** p<0,0001.

Таблица 5

Числовые результаты ROC-анализа для концентрации ПСА, его фракций и индексов

Тестовая переменная Площадь Стандартная Р 95% доверительный интервал

ошибка Нижняя граница Верхняя граница

оПСА 0,618 0,019 0,0001 0,580 0,656

свПСА 0,489 0,020 0,585 0,449 0,529

% свПСА 0,383 0,020 0,0001 0,343 0,422

[-2]проПСА 0,650 0,020 0,0001 0,611 0,688

% [-2]проПСА 0,696 0,019 0,0001 0,660 0,733

ИЗП 0,742 0,018 0,0001 0,708 0,777

Нулевая гипотеза: истинная площадь = 0,5; значения «р» представлены с учетом непараметрического распределения показателей.

оПСА свПСА % свПСА — [-2]проПСА

........% [-2]проПСА

ИЗП

-Опорная линия

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Ложноположительные (1 - специфичность)

Рис. 2. Результаты ROC-анализа для концентрации ПСА, его фракций и индексов.

ной ситуацию, при которой правильный диагноз устанавливают только у каждого четвертого пациента. Неудивительно, что онкологическая смертность на первом году жизни после установления диагноза остается высокой и составляет 10% [10].

Американское онкологическое общество рекомендует проводить скрининг у мужчин для выявления РПЖ в следующих случаях [11]:

• В возрасте 50 лет со средним риском развития РПЖ и предполагаемой дополнительной продо-жительностью жизни не менее 10 лет.

• В возрасте 45 лет с высоким риском развития РПЖ (афроамериканцы; наличие родственников первой степени - отец, брат или сын - у одного из которых РПЖ был выявлен в возрасте моложе 65 лет).

• В возрасте 40 лет при выявлении РПЖ в возрасте моложе 65 лет у более чем одного родственника первой степени.

Скрининг включает определение оПСА и ПРИ. Для пациентов с уровнем оПСА менее 2,5 нг/мл рекомендуется повторный скрининг 1 раз в 2 года, а при уровне 2,5-4,0 нг/мл - ежегодно.

Представленные нами данные свидетельствуют о том, что, если скрининг проводить в соответствии с этими рекомендациями, то у 37% пациентов диагноз не будет установлен своевременно, и мы по-прежнему сможем выявлять только поздние стадии заболевания.

При сравнении диагностической ценности концентрации ПСА, его фракций и индексов мы отдаем предпочтение определению ИЗП. По ре-

зультатам ROC-анализа этот метод соответствует наибольшей площади под кривой (0,742). Кроме того, величина ИЗП прямо коррелирует с суммой Глисона ^=0,623, р=0,0001). Следовательно, по уровню ИЗП можно не только предполагать высокую вероятность РПЖ, но и проводить претесто-вую оценку ее злокачественности.

Наши данные соответствуют результатам отечественных и зарубежных исследований на эту тему [12-14].

Мы полагаем, что для улучшения ранней диагностики РПЖ целесообразно использовать следующий алгоритм использования ИЗП.

У мужчин в возрасте 40 лет (при выявлении РПЖ в возрасте моложе 65 лет у более чем одного родственника первой степени) при величине ИЗП 20-40 единиц проводить ПРИ и ТРУЗИ и определение ИЗП каждые 6 мес. Увеличение показателя более 40 единиц - показание для биопсии предстательной железы.

У мужчин в возрасте 45 лет с высоким риском развития РПЖ (афроамериканцы; наличие родственников первой степени - отец, брат или сын - у одного из которых РПЖ был выявлен в возрасте моложе 65 лет) при величине ИЗП 20-40 единиц проводить ПРИ и ТРУЗИ и определение ИЗП каждые 6 мес. Увеличение показателя более 60 единиц - показание для биопсии предстательной железы.

У мужчин в возрасте 50 лет со средним риском развития РПЖ и предполагаемой дополнительной продолжительностью жизни не менее 10 лет при

величине ИЗП 20-40 единиц проводить ПРИ и ТРУЗИ и определение ИЗП каждые 12 мес. Увеличение показателя более 60 единиц - показание для биопсии предстательной железы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определение ИЗП является тестом, удовлетворяющим требования к скрининговым методикам выявления ранних стадий РПЖ. Его применение в соответствии с рекомендуемым алгоритмом позволит существенно улучшить выявляемость данной патологии, снизить количество необязательных биопсий. В перспективе использование ИЗП может способствовать изменению подходов к тактике лечения РПЖ и улучшению качества жизни и снижению смертности больных с данной онкопатологией.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Siegel R, Naishadman D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013; 63 (1): 11-30

2. Чиссов ВИ, Русаков ИГ. Заболеваемость раком предстательной железы в Российской Федерации. Экспериментальная и клиническая урология 2011; 2-3: 6-7 [Chissov VI, Rusakov IG. Zabolevaemost' rakom predstatel'noj zhelezy v Rossiyskoy Federacii. Jeksperimental'naja i klinicheskaja urologiya 2011; 2-3: 6-7]

3. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet 2014; 384 (9959): 2027-2035

4. Невирович ЕС, Яковенко АА, Румянцев АШ и др. Новые возможности в лабораторной диагностике рака предстательной железы. Дальневосточный медицинский журнал 2017; 1: 38-40 [Nevirovich ES, Jakovenko AA, Rumyantsev ASh i dr. Novye vozmozhnosti v laboratornoj diagnostike raka predstatel'noj zhelezy. Dal'nevostochnyj medicinskiy zhurnal 2017; 1: 38-40]

5. Невирович ЕС, Яковенко АА, Румянцев АШ и др. Клиническое применение индекса здоровья предстательной железы для раннего выявления рака предстательной железы у мужчин с уровнем общего ПСА 2-10 нг/мл. Врач 2015; 6: 63-65 [Nevirovich ES, Jakovenko AA, Rumyantsev ASh et al. Klinicheskoe primenenie indeksa zdorov'ya predstatel'noj zhelezy dlya rannego viyavleniya raka predstatel'noy zhelezy u muzhchin s urovnem obshhego PSA 2-10 ng/ml. Vrach 2015; 6: 63-65]

6. Chan TY Mikolajczyk SD, Lecksell K et al. Immunohisto-chemical staining of prostate cancer with monoclonal antibodies to the precursor of prostate-specific antigen. Urology 2003; 62 (1): 177-181

7. Mikolajczyk SD, Marker KM, Millar LS et al. A truncated precursor form of prostate-specific antigen is a more specific serum marker of prostate cancer. Cancer Res 2001; 61 (18): 6958-6963

8. Jansen FH, Roobol MJ, Jenster G et al. Screening for prostate cancer in 2008 II: the importance of molecular subforms of prostate-specific antigen and tissue kallikreins. Eur Urol 2009; 55 (3): 563-574

9. Le BV, Griffin CR, Loeb S et al. [-2] Proenzyme prostate

specific antigen is more accurate than total and free prostate specific antigen in differentiating prostate cancer from benign disease in a prospective prostate cancer screening study. J Urol 2010; 183 (4): 1355-1359

10. Давыдов МИ, Аксель ЕМ ред. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012г. ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, М., 2013: 232 с [Davydov MI, Aksel' EM, red. Statistika zlokachestvennyh novoobrazovanij v Rossii i stranah SNG v 2012g. M.: FGBU «MNIOI im. P.A. Gercena» Minzdrava Rossii, 2013: 232s]

11. Skolarus TA, Wolf AM, Nicole L. Erb NL et al. American Cancer Society Prostate Cancer Survivorship Care Guidelines. CA Cancer J Clin 2014; 64 (4): 225-249

12. Невирович ЕС, Аль-Шукри АС, Борискин АГ и др. Роль определения уровня устойчивых изоформ простатспецифиче-ского антигена и расчета индекса здоровья простаты в ранней диагностике рака предстательной железы. Урологические ведомости 2015; 5 (1): 21-22 [Nevirovich ES, Al'-Shukri AS, Boriskin AG i dr. Rol' opredeleniya urovnya ustoychivyh izoform prostatspecificheskogo antigena i rascheta indeksa zdorov'ya prostaty v ranney diagnostike raka predstatel'noy zhelezy. Urologicheskie vedomosti 2015; 5 (1): 21-22]

13. Будылев СА, Невирович ЕС, Яковенко АА и др. Опыт применения безгазовой лапароскопии в урологии. Современные проблемы науки и образования 2015; 5: 27 [Budylev SA, Nevirovich ES, Jakovenko AA et al. Opyt primeneniya bezgazovoy laparoskopii v urologii. Sovremennye problemy nauki iobrazovaniya 2015; 5: 27]

14. Abrate A, Lughezzani G, Gadda GM et al. Clinical use of [-2]proPSA (p2PSA) and its derivatives (%p2PSA and Prostate Health Index) for the detection of prostate cancer: a review of the literature. Korean J Urol 2014; 55 (7): 436-445

Сведения об авторах:

Невирович Евгений Станиславович, канд. мед. наук 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра урологии. Тел.: 8(911) 923-53-8, e-mail: [email protected] Evgeniy S. Nevirovich, MD, PhD

Affiliation: 197022 Russia, St-Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54 First Pavlov St.-Petersburg State Medical University Department of urology with the course of urology and clinic Phone: (812) 338 6918, E-mail: [email protected]

Доц. Борискин Антон Геннадьевич, канд. мед. наук 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра урологии. Тел.: 8(911) 211-09-80, e-mail: [email protected] Associate Professor Anton G. Boriskin, MD, PhD Affiliation: 197022 Russia, St-Petersburg, L. Tolstoy st., 17, build. 54 First Pavlov St.-Petersburg State Medical University Department of urology with the course of urology and clinic. Phone: 8(911)2110980, e-mail: [email protected]

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила в редакцию: 05.04.17 г. Принята в печать: 04.09.17 г.