УДК: 616.12-008.331.1-07-08
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ. СООБЩЕНИЕ 1: ПОЗИТИВЫ И НЕГАТИВЫ В ЭКСТРЕННОЙ ДИАГНОСТИКЕ
Н.С. МАМАСАЛИЕВ
NEW APPROACHES TO THE DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF HYPERTENSIC CRISIS REPORT 1: POSITIVES AND NEGATIVES IN EMERGENCY DIAGNOSTICS
N.S. MAMASALIEV
Андижанский государственный медицинский институт, Андижанский филиал РНЦЭМП
Обобщены современные клинические рекомендации по неотложной диагностике гипертонических кризов (ГК). Рекомендованы для практического использования новые подходы к раннему выявлению, использованию кодов МКБ-10 и принципам построения и формулировки диагноза ГК. На основании собственных данных и с позиций современной науки и доказательной медицины уточнены позитивные и негативные особенности в отношении диагностики ГК. Приведены комментарии ко всем новым подходам к диагностике ГК, особенно по ключевым положениям современных рекомендаций. Ключевые слова: гипертонический кризис, доказательная медицина, диагностика.
Modern clinical recommendations on emergency diagnostics of hypertensic crisis (HC) were summarized. New approaches to early detection, the use of MKB-10 codes were recommended for practical use. On the base of own data and modern science, probative medicine, positive and negative features of HC diagnostics were specified.
Key-words: hypertensic crisis, probative medicine, diagnostics.
Артериальная гипертония (АГ) и ее осложнения, прежде всего гипертонические кризы (ГК), в последние годы занимают устойчивое первое место в структуре острой сердечно-сосудистой патологии.
Определение и кодировка по МКБ-10. Понятие «гипертонический криз» не вполне чётко очерчено клинически в современных руководствах и не включено в Международную классификацию болезней и круг проблем со здоровьем (МКБ-10). Кризовое течение АГ определяют при повторяющихся, остро возникающих, пароксизмальных повышениях артериального давления (АД), возникающих на фоне умеренно повышенного или нормального АД и сопровождающихся клиническими симптомами. ГК требует быстрого контролируемого (не обязательно до нормальных значений) снижения для предупреждения или ограничения повреждения органов-мишеней. Если исходить из этих характеристик, то очевидно, что гипертонический криз - это внезапное повышение уровня АД до индивидуально высоких величин, сопровождающееся клиническими симптомами, требующими быстрого контролируемого снижения АД для предупреждения повреждения органов-мишеней. Следует учитывать, что все ГК исходно осложнены, характеризуются обычно значительными повышениями АД по сравнению с его привычными значениями, вызывающими нарушение регионарного (церебрального, коронарного) кровообращения (появление выраженных острых неврологических или кардиальных симптомов).
При ГК используют код И1-И5 (в зависимости от вовлечения сердца и почек). Код !10 может быть использован только в том случае, если признаки не выявили поражения сердца или почек.
Коды И1-И3 используют при ГК на фоне гипертонической болезни, а код 115 - в том случае, когда резкое
повышение АД (ГК) внезапно возникают у больного с симптоматической гипертензией.
Эпидемиология. Считается, что АГ страдают от 975 млн до 1 млрд человек (к 2020 г. прогнозируется её рост до 1 млрд 250 млн), и у 1% из них развивается ГК. Гипертензия становится причиной около 110 млн обращений в отделения неотложной помощи в год, при этом у 25% из обратившихся имеет место тяжелое повышение АД, то есть ГК. Неадекватный контроль АД ассоциируется с повышенным риском фатальных событий: у пациентов с неконтролируемой АГ риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) выше на 74%, общая смертность - на 57%. По данным НИИСМП им. Склифосовского (2008), повторные ГК отмечаются с частотой 91,9%. Из них в течение года - 62,7%, в течение месяца - 39,6%, в течение 48 часов (рецидивирующие кризы) - 11,7%.
Для определения реальной распространенности ГК и его региональной «географии» сотрудниками нашей кафедры были проведены клинико-эпидемиологиче-ские исследования среди населения Андижана >15-70 лет. Обследованы более 2403 мужчин и женщин. Распространенность ГК составила 37,2%, из них ГК I типа диагностирована у 17,7%, II типа - у 19,8%, ГК на фоне АГ I степени - у 9,1%, при АГ II степени - у 16,6%, АГ III степени - у 11,4%. Среди женщин частота ГК была выше, чем среди мужчин - соответственно 43,0 и 28,7%. Распространенность ГК в популяции как мужчин, так и женщин была достаточно высокой и в значительной степени зависела от возраста: частота выявляемости ГК с возрастом увеличивается более чем в 37,2 раза, что подчеркивает чрезвычайную эпидемиологическую напряженность с ГК в Ферганском регионе среди юношеского и взрослого населения.
Причины и классификация ГК. Наиболее частыми причинами и/или провоцирующими факторами (экзогенными и эндогенными) ГК являются: основная причина - артериальная гипертония; внезапное прекращение приема антигипертензивных препаратов; применение симпатомиметических средств; эклампсия беременных; острый гломерулонефрит; феохромоцитома; диффузные заболевания соединительной ткани; ситуационные ГК (стресс-индуцированные), развивающиеся при чрезмерном умственном и физическом перенапряжении, сильный болевой раздражитель; применение лекарственных препаратов (передозировка, нерациональная комбинация, внезапная отмена или неадекватная скорость внутривенного введения); эндокринные заболевания (синдром Кушинга, гипертиреоз); неврологические заболевания, сопровождающиеся повышением тонуса автономной нервной системы; коарктация аорты; избыточное потребление соли и жидкости; алкогольный эксцесс; метеорологические и гелиогеофизические факторы; обострение коморбидных заболеваний (остеохондроз и т.д.); интоксикации стимулянтами (кокаин-ме-тамфетамин, фенциклин); синдромы отмены (клонидин, в-блокаторы); нежелательное взаимодействие лекарственных средств с ингибиторами моноаминооксидазы.
При наличии и/или воздействии указанных причинных факторов в результате повышения общего периферического сопротивления (сосудистый механизм) и увеличения сердечного выброса (СВ) в ответ на повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС), объема циркулирующей крови (ОЦК), сократимости миокарда и увеличения фракции изгнания (кардиальный механизм) развивается ГК, его основные последствия и осложнения (увеличенный риск ишемического инсульта, гипертонической энцефалопатии, отека головного мозга, разрыва сосудов с кровоизлиянием в мозг, расслаиванием аорты, носовым кровотечением и др.; развитие почечной недостаточности).
О классификации ГК. Существуют множество классификаций ГК, но с точки зрения определения объема необходимой лекарственной терапии и оценки прогноза представляют интерес две, основанные на особенностях центральной гемодинамики и в зависимости от тяжести/ характера течения, определяемой по наличию признаков поражения органов-мишеней.
Так, в зависимости от характера течения (JNC, 1993) выделяют:
1. Осложненные ГК (hypertensive emergency, жиз-неугрожающие состояния) сопровождаются развитием острого клинически значимого и потенциально фатального повреждения органов-мишеней:
- острая гипертоническая энцефалопатия;
- инсульт;
- инфаркт миокарда;
- нестабильная стенокардия;
- острая левожелудочковая недостаточность и отек легких;
- травма головы;
- тяжелые артериальные кровотечения.
2. Неосложненные ГК (hypertensive eurgency, неотложные состояния) - случаи малосимптомной тяжелой АГ:
- тяжелая АГ III степени;
- злокачественная АГ с прогрессирующим поражением органов-мишеней;
- обширные ожоги (при развитии острого поражения органов-мишеней (ПОМ) ГК следует классифицировать как осложненные);
- острый системный васкулит с тяжелой АГ (при развитии острого ПОМ ГК следует классифицировать как осложненные);
- периоперационная гипертония;
- лекарственно-индуцированная АГ (при развитии острого ПОМ ГК следует как осложненные).
Запомните: 1. Старые и менее специфичные термины (например, «злокачественная гипертензия» или «ускоренная гипертензия») более не используются. 2. Определенного значения АД, которое отделяло бы один из этих синдромов от другого, не существует. Вместо этого наиболее важным отличительным критерием является наличие угрожающего или прогрессирующего ПОМ или других симптомов, обусловленных АГ. 3. Не-осложнённые ГК следует подразделять на: нейровегета-тивные (криз I типа, адреналовый, гиперкинетический); отёчные (криз II типа, норадреналовый, гипокинетический); кризы, связанные с отменой гипотензивных средств (клонидина, блокаторов в-адренорецепторов и др.).
Далее, в зависимости от особенностей центральной гемодинамики (Голиков А.П., 1980) выделяют следующие ГК:
1. Гиперкинетический ГК - кратковременный (не более 3-4 ч) криз с острым началом, массой вегетативных жалоб (потливость, беспокойство, раздражительность, головокружение и пр.), тахикардией, преимущественным повышением систолического АД и нарастанием пульсового давления. В основе - увеличение СВ за счет повышения ЧСС, ОЦК, сократимости миокарда.
2. Гипокинетический ГК - длительный (до 4-5 дней) криз с постепенным началом, с преобладанием общемозговых симптомов, нормо- или брадикардией, с выраженным подъемом диастолического (ДАД) и некоторым снижением пульсового давления. В основе - увеличение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) за счет повышения тонуса артериол.
3. Эукинетический ГК характеризуется увеличением СВ, минутного объема сердца и ОПСС (при этом повышается как систолическое давление (САД), так и ДАД).
Запомните: 1. Церебральные ГК в настоящее время рассматривают как преходящее нарушение мозгового кровообращения. 2. Такое течение резко усугубляет прогноз с развитием дисциркуляторной энцефалопатии, сенильной деменции и инфаркта мозга. 3. Иногда ГК определяется в случае, когда острое повышение АД более чем на 30% от фоновых цифр сопровождается признаками сосудистой декомпенсации (церебральной, коронарной и др.). 4. Различные варианты и исходы ГК встречаются со следующей частотой: неосложненный ГК - 3/4; осложненный 1/4: 1) 24% - инфаркт мозга, 2) 2% - отек мозга, 3) 17% - гипертензивная энцефалопатия, 4) 14% - острая сердечная недостаточность, 5) 12% - инфаркт миокарда или нестабильная стено-
Shoshilinch tibbiyot axborotnomasi, 2017, X (1)
93
кардия, 6) 4,6% - геморрагический инсульт или суба-рахноидальное кровоизлияние, 7) 4,6% - эклампсия, 8) 1,9% - расслоение аорты.
Основные принципы построения и формулировки диагноза. Клинический диагноз ГК, выставляемый больному, должен быть четко рубрифицирован и включать следующие разделы, излагаемые в строгой последовательности: основное заболевание (простое или комбинированное, сочетанное, конкурирующие или относительно не зависящие друг от друга), осложнения основного заболевания, сопутствующие заболевания.
Основное заболевание (комбинированное): 1. Гипертоническая болезнь II стадии. Степень АГ III. Ожирение III степени. Нарушение толерантности к глюкозе. Риск 4 (очень высокий). 2. Неосложненный гипертонический криз, нейровегетативный тип I11.0.
Осложнения: ХСН I (ФК II).
Сопутствующее заболевание: хронический кальку-лезный холецистит вне обострения.
Основное заболевание: гипертоническая болезнь III стадии. Достигнутая степень АГ III. Риск 4 (очень высокий).
Осложнение основного заболевания: осложненный гипертонический криз I11.9, купирован (от 11.04.2016 г.).
Сопутствующее заболевание: хронический гастрит.
Основное заболевание: (сочетанное): 1. Гипертоническая болезнь II стадии. Степень АГ III. Риск 4 (очень высокий).
2. Сахарный диабет 2-го типа.
Осложнения основного заболевания: 1. Неосложненный гипертонический криз, отёчный тип I13.0, купирован (от 15.04.2016 г.).
Сопутствующее заболевание: синдром апноэ во сне умеренной степени.
Основное заболевание: (конкурирующие нозологии): 1. Гипертоническая болезнь III стадии. Достигнутая степень АГ III. Риск 4 (очень высокий). Атеросклероз аорты, коронарных артерий 2. Язвенная болезнь желудка, стадия обострения.
Осложнения основного заболевания: неосложненный гипертонический криз, нейровегетативный тип I11.0, купирован (от 16.04.2016 г.). Желудочное кровотечение от 20.04.2016 г. Постгеморрагическая анемия.
Сопутствующее заболевание: цереброваскулярная недостаточность сонных артерий. Стеноз внутренней сонной артерии.
Диагностика. Проводится ряд обязательных диагностических исследований для уточнения вовлечения органов-мишеней при ГК. Проведение диагностических процедур не должно затягиваться, их необходимо проводить параллельно с лечебными мероприятиями.
При исследовании необходимо обратить пристальное внимание на данные полного медицинского анамнеза, физикального обследования, дополнительных, инструментальных и лабораторных методов. При сборе анамнеза следует уточнить:
• относительно внезапное начало заболевания - от минут до нескольких часов;
• индивидуально высокий подъем АД с учетом обычных (рабочих) цифр;
• появление или усугубление субъективных и объективных признаков поражения органов-мишеней, степень выраженности которых определяется тяжестью криза.
При осмотре важно выявить:
• очаговые неврологические симптомы, проявления нарушения сознания (ступор, кома);
• острые изменения со стороны глазного дна (отек, геморрагии, экссудация, симптомы закрытоугольной глаукомы);
• кардиоваскулярные синдромы (признаки отека легких, ХСН, набухание шейных вен, периферические отеки);
• проверить симметричность АД и пульса на обеих руках;
• провести пальпацию и аускультацию живота.
Следует запомнить:
1. Поражение органов зрения при ГК характеризуют жалобы на диплопию и появление сетки или тумана перед глазами. Обнаруживаются нарушения движения глазных яблок и/или при офтальмоскопии - сужение артерий или вен сетчатки и другие острые изменения глазного дна.
2. При поражении мозга появляются головная боль, тошнота, рвота, судороги, расстройства чувствительности или движений, бессонница, нарушения сознания вплоть до комы.
3. ГК часто приводит к развитию угрожающих кар-диальных симптомов: ангинозных болей, одышки, сердцебиения, аритмий, отеков. Появляется глухость тонов, третий тон на верхушке, возникает или усиливается акцент второго тона на аорте, систолический шум на верхушке и аорте. Может произойти срыв ритма на пароксизмальную тахикардию или фибрилляцию предсердий, возможно билатеральное исчезновение пульса, появление грубых систолических шумов в проекции предполагаемой аневризмы (при расслаивающей аневризме аорты ).
4. О поражении почек при ГК (острое повреждение почек) говорят появление отеков, задержка жидкости, изменение свойств и количества мочи, патологические изменения в анализе мочи, электролитные нарушения, повышение сывороточного креатинина.
Инструментальное обследование, как уже было отмечено выше, является обязательной диагностической процедурной у пациентов с ГК. Рекомендуется обязательная регистрация и интерпретация ЭКГ в 12 отведениях (до и после проведения первоочередных лечебных мероприятий), с помощью которой верифицируются нарушения сердечного ритма, явления ишемии и некроти-зации миокарда, гипертрофия и перегрузка различных отделов сердца. Следует также проводить определение концентрации глюкозы в крови, пульсоксиметрию, рентгенографию органов грудной клетки (определяются контуры сердца, аорты и легочной артерии, наличие застойных явлений в легких), эхокардиографию (позволяет уточнить размеры камер сердца, аорты, состояние внутрисердечной гемодинамики), допплерэхокардио-графию (для определения кровотока в аорте и ее ветвях) и аортографию (по показаниям, верифицируют диагноз расслаивающей аневризмы аорты).
Примечание. При значительном повышении АД, развитии ГК нередко возникают признаки систолической перегрузки левого желудочка, которые проявляются косонисходящей депрессией сегмента БТ в отведениях У5,У6 и отрицательным зубцом Т в этих же отведениях (рис. 1), которые могут быть обратимыми.
Рис. 1.
Подобные изменения требуют проведения дифференциальной диагностики с переднебоковым инфарктом миокарда без О.
Обратим внимание: диагноз ГК устанавливают на основании следующих клинических признаков:
1. Артериальное давление: диастолическое, как правило, выше 140 мм рт. ст. (возможно развитие ГК при более низком уровне).
2. Изменения глазного дна: геморрагии, экссудаты, отек соска зрительного нерва.
3. Неврологические изменения: головокружение, головные боли, спутанность сознания, сонливость, ступор, тошнота, рвота, потеря зрения, очаговые симптомы (неврологический дефицит), потеря сознания, кома.
Комментарии к некоторым нерешенным и спорным вопросам в проблеме ГК, то есть факторам, тормозящим внедрение современных протоколов и стандартов в клиническую практику.
Практически каждый больной с эссенциальной артериальной гипертонией (ЭАГ) переносит в жизни спорадические гипертензивные кризы. ГК диагностируют в клинической практике очень часто.
...Парадокс 1: Точных данных о частоте ГК у больных с артериальной гипертонией нет. Существуют разные определения этого состояния, применяются разные критерии для установки диагноза, в литературе встречаются различные определения понятия ГК. До сих пор нет единого мнения о причинах его возникновения. Существует множество (более 12) классификаций ГК, однако по ним трудно формулировать диагноз, практически невозможно определить объем неотложной диагностики, терапии и оценить прогноз. О ГК пишут мало, этой проблеме не уделяется должное внимание в монографиях, учебниках и руководствах. Так, практически ничего не говорится о ГК в проекте рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ, опубликованном экспертной комиссией под руководством акад. Е.И. Чазова. Практически ничего не сказано о ГК и в рекомендациях Европейского общества гипертонии от 2003 г., а также в солидном издании «Об-
щая врачебная практика по Джону Нобелю» (2005). Всего несколько строк уделено этому состоянию в одном из авторитетных руководств по внутренним болезням «Внутренние болезни по Т. Харрисону», изданном на русском языке в 2005 г. Аналогичная картина имеет место и в учебниках и руководствах, изданных в нашей республике.
...Парадокс 2: Качество лечения и диагностики во многом не соответствует международным рекомендациям. Не все врачи используют такие общепринятые критерии, как уровень АД и клинические симптомы. Не все врачи скорой медицинской помощи знают осложнения ГК и используют один и тот же набор препаратов независимо от вида или особенностей течения ГК. Среди назначаемых гипотензивных препаратов встречаются нередко такие, которые не являются гипотензивными средствами (но-шпа, димедрол, папаверин, эуфиллин, сердечные гликозиды, анальгин, реланиум). Вопреки стандартным рекомендациям большинство врачей склонны назначать внутривенное или внутримышечное введение препаратов независимо от вида ГК. Имеет место недостаточная оснащенность, устаревшие медикаментозные стандарты, информационный «голод», почти нет возможности общаться с коллегами-учёными в «ско-ропомощных» условиях в отношении ГК.
...Парадокс 3: Уточнения требуют многие вопросы, в том числе следующие: Что является ключевыми в определении ГК? Из каких существующих классификаций следует пользоваться в практической деятельности? Что имеется в виду под определенной тактикой в зависимости от типа криза? Всегда ли требуется строгое соблюдение тактики снижения артериального давления при жизнеугрожающих гипертонических кризах? Какие признаки являются решающими в разделении кризов на типы? Чем можно объяснить «особую» ситуацию в отношении ГК на практике? Является ли уровень АД определяющим для постановки диагноза «Гипертонический криз»? Если да, то на какой из показателей -систолического или диастолического АД - следует ориентироваться? Существует ли классификация, позволяющая определить дифференциально-диагностические критерии оптимального выбора препаратов? Как практически реализуется метод, предложенный .1. 1_аг§11? Что является обоснованием нетрадиционного подхода к лечению ГК по методу .1. 1_аг§11? Какова современная точка зрения на патогенез гипертонического криза? Применимо ли понятие «Гипертонический криз» к вторичным артериальным гипертониям? Какие факторы могут спровоцировать ГК? Возможно ли его развитие у здорового человека? Приём каких лекарственных препаратов может привести к развитию гипертонического криза? Каковы особенности клиники и лечения ГК на фоне употребления алкоголя или фоновых заболеваний? Какие препараты применяются для терапии критических состояний при ГК? Какие препараты применяются для лечения некритических состояний при ГК? Каковы перспективы расширения круга препаратов, применяемых для купирования кризов? Каковы наиболее распространённые ошибки в выборе антигипертензивных препаратов для купирования ГК?
БИОБИШПСИ 1мЬЫусИ: ахЬого1:пота$1, 2017, X (1)
95
Каким должен быть подход к пациенту с гипертоническим кризом и очаговой неврологической симптоматикой? Как лечить кризы, осложнённые острым коронарным синдромом или инфарктом миокарда? Какой подход предпочтительнее при отёке лёгких на фоне гипертонического криза? Часто ли развивается нарушение функции почек при ГК? Существуют ли особенности ведения пожилых пациентов с ГК? Что такое эклампсия и какова тактика её лечения?
Ключевые положения в отношении неотложной диагностики и лечения ГК/уточнения выше поставленных вопросов с позиций современной науки и общепринятых международных рекомендаций суммируется следующим образом:
1. Жизнеугрожающий ГК ассоциируется с неконтролируемой гипертонией и острой недостаточностью регионального кровоснабжения органов-мишеней АГ.
2. Патофизиологические механизмы окончательно не установлены, но отчетливо связаны с нарушением функций РАС и симпатоадреналовой системы; эндогенной вазодилатирующей недостаточностью; высвобождением мощных локальных вазоконстрик-торов; терапевтический подход определяется критичностью ситуации и доминирующим органным поражением.
3. ГК - повышение артериального давления, сопровождающееся появлением или значительным усугублением клинической симптоматики, свидетельствующей о повреждении органов-мишеней.
4. Осложненный гипертонический криз подразумевает наличие острого поражения органов-мишеней (острый коронарный синдром, острая левожелудочко-вая недостаточность, острая гипертоническая энцефалопатия, инсульт, эклампсия, артериальное кровотечение,
расслоение аневризмы аорты, травма головы) и требует госпитализации для начала парентеральной антигипер-тензивной терапии.
5. Неосложненный ГК не связан с острым повреждением органов-мишеней, поэтому обычно не требует госпитализации. Необходимо, тем не менее, немедленно начать антигипертензивную терапию, используя комбинацию оральных препаратов. Обязательное обследование должно быть направлено на диагностику возможного повреждения органов-мишеней (сердце, почки) и исключение вторичной АГ.
6. Дифференцированный подход при лечении больных с ГК определяется имеющимися осложнениями и сопутствующими заболеваниями.
7. В основе профилактики ГК лежит стабильный контроль АД.
8. Возможно развитие ГК у здоровых лиц, ранее никогда не страдавших повышением артериального давления. Это возможно при определенных выше упомянутых ситуациях.
9. Организация скорой медицинской помощи пациентам с ГК имеет не меньшее значение, чем применение современных антигипертензивных препаратов.
10. Лечебно-диагностические мероприятия при ГК должны заключаться в обеспечении следующих последовательных действий:
• прием вызова диспетчером в оперативном отделе;
• направление на вызов ближайшей к месту нахождения пациента бригады;
• объем лечебно-диагностических мероприятий проводится дифференцированно с учетом характера криза;
• максимально быстрая транспортировка пациента в стационар по показаниям.
ГИПЕРТОНИК БУХРОНЛАР ТАШХИСОТИ ВА ДАВОЛАШ ЖАРАЁНЛАРИГА ЯНГИ ЁНДАШУВЛАР.
1- АХБОРОТ: ШОШИЛИНЧ ТАШХИСОТДА ИЖОБИЙ ВА САЛБИЙ Х.ОЛАТЛАР
Н.С. Мамасалиев Андижон давлат тиббиёт институти, РШТЁИМ Андижон филиали
Гипертоник кризларни шошилинч ташхиси буйича клиник ва замонавий тавсияномалар умумлаштирилган. Хал°аро касалликлар таснифи буйича гипертоник кризларни эрта ани°лаш масалаларини янги йуналишлар, уларни амалиётда °уллаш ва гипертоник криз ташхисини шакллантириш *амда тузиш тамойиллари тавсия этилган. Илмий тад°и°от на-тижалари ва исботланган тиббиёт фани маълумотлари буйича гипертоник кризларнинг ташхисига оид ижобий ва сал-бий муносабатлар шарили баён этилган. Замонавий тавсиялардан келиб чи°иб, гипертоник кризларнинг ташхисотига оид янги °арашлар изошли ойдинлаштирилиб берилган.
Контакт: Неметжон Солиевич Мамасалиев. Телефон: (+99890) 625 83 46