CC BY
135ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
© И.В. Маев, Д.Н.Андреев, 2014
Новые подходы к диагностике и лечению болезни Крона
И.В. МАЕВ, Д.Н. АНДРЕЕВ
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
New approaches to diagnosing and treating Crohn's disease
I.V. MAEV, D.N. ANDREEV
A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia
Аннотация
Представлены современные взгляды на диагностику и консервативное лечение болезни Крона (БК). Рассмотрены современные принципы классификации, оценки тяжести и диагностические критерии рассматриваемого заболевания. Приведены актуальные схемы консервативной терапии БК, регламентированные проектом Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению БК у взрослых (2013), составленных ведущими отечественными экспертами на основании Европейского доказательного консенсуса по диагностике и лечению БК (2010). Рассмотрены перспективные методы лечения больных БК, влияющие на ключевые молекулы патогенеза данного заболевания.
Ключевые слова: болезнь Крона, диагностика, лечение, рекомендации.
The paper presents current views on the diagnosis and medical treatment of Crohn's disease (CD). It considers the present-day principles in the classification, evaluation of the severity of the disease, and its diagnostic criteria. There are actual medical treatment regimens for CD, regulated by the project of Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of CD in adults (2013), which were drawn up by leading Russian experts relying on the European evidence-based consensus on the diagnosis and management of CD (2010). Promising treatment options for CD, which affect the key molecules of the pathogenesis of this disease, are considered.
Key words: Crohn's disease, diagnosis, treatment, guidelines.
АЗА — азатиоприн МДП — мурамилдипептид
БК — болезнь Крона 6-МП — 6-меркаптопурин
ВЗК — воспалительные заболевания кишечника ПГАИ — полногеномные ассоциативные исследования
ГКС — глюкокортикостероиды СО — слизистая оболочка
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт СРБ — С-реактивный белок
ИАБК — индекс активности БК ASCA — антитела к Saccharomyces cerevisiae
Актуальность проблемы и дефиниция. Исторический этап изучения болезни Крона (БК) насчитывает 80 лет. За этот период клинические представления о БК значительно эволюционировали, что отразилось в оптимизации диагностических подходов и интеграции в клиническую практику новых высокоселективных терапевтических препаратов. Однако приходится констатировать, что интерес к проблеме БК в мировом медицинском научном сообществе не угасает. Неполное раскрытие патогенетических звеньев, а также многогранность клинических проявлений БК привлекают внимание многих специалистов от генетиков, иммунологов и патофизиологов до гастроэнтерологов, колопроктологов, ревматологов и дерматологов. Тенденция к росту заболеваемости и распространенности БК в сочетании с преимущественным поражением лиц трудоспособного возраста возводит данную патологию в класс социально значимых, определяя повышенную актуальность этой проблемы [1, 2].
Сведения об авторе:
Маев Игорь Вениаминович — д.м.н., проф., проректор по учебной работе, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, чл.-корр. РАН, засл. деятель науки РФ, засл. врач РФ
Согласно современным представлениям БК — муль-тисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся неспецифическим гранулематозным трансмуральным воспалением с сегментарным поражением любого отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также развитием внекишечных и системных осложнений с поражением суставов, кожи, глаз и слизистых оболочек (СО) [3].
Эпидемиология. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что заболеваемость и распространенность БК характеризуется перманентной тенденцией к росту, особенно четко прослеживающейся в странах Северной Европы и Северной Америки [4, 5]. В этих регионах распространенность заболевания в среднем составляет от 50 до 200 случаев на 100 000 населения [3, 4, 6, 7]. Истинная эпидемиологическая структура БК в России неизвестна. Представляется, что заболеваемость и распространенность БК в крупных городах России могут соответствовать как минимум ранним европейским эпидемиологическим показателям [1, 8].
Контактная информация:
Андреев Дмитрий Николаевич — асс. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии; e-mail: [email protected]
БК может возникнуть в любом возрасте, хотя основной пик заболеваемости приходится на 15—30 лет [2, 4]. При этом женщины несколько чаще подвержены к развитию данной патологии, коэффициент отношения женщины/мужчины для БК составляет 1,3:1 [6, 9].
Этиология и патогенез. Этиология БК остается неизвестной. Тем не менее результаты крупных полногеномных ассоциативных исследований (ПГАИ), проведенных к настоящему времени, существенно расширили наши представления о механизмах развития рассматриваемого заболевания, идентифицировав более 30 локусов в большей или меньшей степени определяющих предрасположенность к БК [10, 11]. При этом наибольшее значение в этот процесс внесли ассоциации БК с мутациями генов, регулирующих процессы распознавания бактерий, ауто-фагии и дифференцировки лимфоцитов Th17 [2, 10—13].
В начале 2001 г. двумя независимыми группами исследователей идентифицирован первый локус предрасположенности к БК — ген NOD2, также известный как CARD15 [14, 15]. Ген NOD2/CARD15 кодирует цитозоль-ный белок NOD2, который является внутриклеточным рецептором, распознающим паттерн и связывающим му-рамилдипептид (МДП) — компонент бактериального пептидогликана стенок грамположительных и грамотри-цательных бактерий [16, 17]. Мутации гена NOD2/CARD15 затрагивают регион распознавания МДП, нарушая привязку МДП к белку NOD2 [15, 17]. И хотя к настоящему времени отсутствует общепринятая модель, объясняющая ассоциацию мутаций гена NOD2/CARD15 с развитием БК, большинство специалистов сходятся во мнении, что именно это нарушение определяет иррациональную активацию иммунного ответа на компоненты кишечной ми-кробиоты [2, 12, 16, 18, 19].
Показано, что у 20—30% пациентов с БК имеется мутация гена NOD2/CARD15 [2]. Тем не менее пенетрант-ность аллелей данного гена, как предполагается, не превышает 1%; это указывает на то, что такие вариации могут быть найдены у большого числа лиц, не страдающих БК [20]. Таким образом, наличия только мутации в гене NOD2/CARD15 недостаточно для развития БК.
Согласно результатам нескольких ПГАИ мутации генов ATG16L1 и IRGM, регулирующих аутофагию, ассоциированы с риском развития БК [10, 21, 22]. Стоит отметить, что определена роль NOD2 в процессах индукции аутофагии при непосредственном взаимодействии с продуктом гена ATG16L1, и это лишний раз подчеркивает значение мутаций гена NOD2/CARD15 в развитии БК [18, 23, 24]. Несостоятельность аутофагии может снижать клиренс ряда бактерий, обладающих патогенными свойствами. Ввиду этого в настоящий момент активно исследуется взаимосвязь БК и возможных причинных возбудителей инфекций, в частности Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis и адгезивно-инвазивными штаммами Escherichia coli [25, 26].
Ряд других генов, которые идентифицированы ПГАИ как факторы предрасположенности к БК, отвечают за звенья адаптивного иммунитета и в первую очередь вектора дифференцировки лимфоцитов Th17 [10, 27]. Согласно результатам ПГАИ ряд полиморфизмов гена IL-23R ассоциирован с повышенным риском развития БК [10, 27]. Продуктом данного гена является IL23R — рецептор активации эффекторных клеток Th17 — значимой субпопу-
ляции лимфоцитов в генезе БК [2, 28]. Помимо этого в ПГАИ идентифицированы вариантные формы других генов, задействованных в сигнальных путях, зависимых от ^-23. Это мутации гена IL12B, кодирующего субъединицу р40, которая является общей для гетеродимерных ци-токинов ГЬ-12 и ^-23, а также гены JAK2 и STAT3, участвующие во внутриклеточной сигнальной трансдукции при активации IL23R [10, 29]. В совокупности эти данные подтверждают значимую роль ^-23 в генезе БК.
Таким образом, представляется, что генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, ассоциированные с альтерацией процесса распознавания молекулярных структур кишечной микробиоты (мутации гена NOD2/CARD15) и аутофагии (мутации генов ATG16L1 и IRGM), являются важнейшим этапом патогенеза БК [13, 18]. По всей видимости, именно данные дефекты играют роль специфических пусковых факторов иррациональной активации компонентов адаптивного иммунитета ЖКТ с преимущественной поляризацией иммунного ответа по типам №1 и №17 и последующим развитием воспалительного процесса [2, 13, 18, 30, 31].
Локализация процесса и классификация. Преимущественной локализацией патологического процесса при БК являются дистальный отдел тонкой кишки и проксимальный отдел толстой кишки. Почти у 50% всех пациентов с БК имеется поражение подвздошной и толстой кишки. У 30% больных воспаление ограничивается терминальными отделами подвздошной кишки [2, 32]. Вовлечение в патологический процесс верхних отделов ЖКТ и в первую очередь желудка и двенадцатиперстной кишки является редкостью (<15%) и, как правило, ассоциировано с сопутствующим поражением нижних отделов ЖКТ [32, 33].
В настоящее время актуальной классификацией БК является Монреальская классификация (2005), дифференцирующая варианты заболевания по категориям в зависимости от возраста больного, локализации процесса и фенотипа заболевания (табл. 1) [34].
Естественное течение заболевания и оценка тяжести. Для БК классически характерно 3 основных варианта течения заболевания [35]:
1) острое течение (менее 6 мес от дебюта заболевания):
— c фульминантным началом;
— c постепенным началом;
2) хроническое персистирующее течение (отсутствие ремиссии в течение 6 мес от начала обострения на фоне адекватно проводимой терапии);
3) хроническое рецидивирующее течение:
— редко рецидивирующее (обострения 1 раз в год или реже);
— часто рецидивирующее (2 обострения в год и более).
Тяжесть текущего обострения («атаки») БК определяется по индексу активности БК (ИАБК), также известному как индекс Беста [36]. Данный индекс базируется на анализе субъективных симптомов пациента и зависит от характеристики жалоб самим пациентом и их корректной интерпретации лечащим врачом (табл. 2). Одна из задач ИАБК — объективизация эффективности фармакотерапии БК при проведении контролируемых клинических исследований [3]. Согласно результатам ИАБК выделяют несколько степеней активности БК:
Таблица 1. Монреальская классификация БК (2005) [34]
Возраст манифестации заболевания, годы Локализация Течение
Моложе 16 (А1) Илеит ^1) Не стенозирующее, не пенетрирующее (В1)
17—40 (А2) Колит ^2) Стенозирующее (В2)
Старше 40 (А3) Илеоколит ^3) Пенетрирующее (В3)
Изолированное поражение верхних + «р» при наличии перианального поражения
отделов ЖКТ (Ь4)
Таблица 2. Индекс активности БК (индекс Беста, 1976) [36]
Критерий
Интерпретация системы подсчета
Коэффициент
Частота жидкого или кашицеобразного стула
Боль в животе:
0 — отсутствие
1 — слабая
2 — умеренная
3 — сильная Общее самочувствие:
0 — хорошее
1 — удовлетворительное
2 — плохое
3 — очень плохое
4 — ужасное
Другие симптомы (внекишечные или кишечные осложнения):
— артрит или артралгия
— ирит или увеит
— узловая эритема
— гангренозная пиодермия
— афтозный стоматит
— анальные поражения (трещины, свищи, абсцессы)
— другие свищи Лихорадка >37,5 °С
Применение лоперамида (других опиатов) для купирования диареи:
0 — нет
1 — да
Напряжение мышц живота (или пальпируемый инфильтрат): 0 — отсутствует
2 — сомнительно
5 — отчетливо Гематокрит:
47 минус показатель больного (мужчины) 42 минус показатель больного (женщины) Масса тела, кг
Учитывается сумма дефекаций за последние 7 дней
Учитывается сумма баллов за 7 дней
Учитывается сумма баллов за 7 дней
Каждый из существующих пунктов умножается на коэффициент
Учитывается сумма эпизодов лихорадки за 7 дней
Оценка производится однократно в момент осмотра
Учитывается разница между нормальным уровнем и показателем больного (с учетом знака «+» или «—»)
_^^фактическаямас£а;£а£альна£ма£са)_
х2
х5
х7
х20
х20 х30
х10
х6 х100
<150 баллов — неактивная БК (клиническая ремиссия),
150—300 баллов — легкое обострение БК, 301—450 баллов — среднетяжелое обострение БК, >450 баллов — тяжелое обострение БК. Клиническая картина и диагностика. Клинические проявления БК чрезвычайно вариабельны. При этом ряд пациентов могут испытывать симптоматику патологии на протяжении многих лет до установления диагноза [37, 38]. К наиболее частым клиническим признакам обострения БК относятся хроническая диарея (более 6 нед), боль в животе, снижение массы тела, стул с кровью и лихорадка [1, 3, 8, 38, 39]. При физическом обследовании у больных БК могут отмечаться такие неспецифичные признаки, как бледность кожных покровов и снижение массы тела
[3, 39]. Могут выявляться перианальные свищи и абсцессы [2, 40, 41].
Внекишечные проявления БК выявляются у 6—23% всех пациентов с БК [42—44]. Различают следующие внекишечные проявления БК [42].
1. Аутоиммунные, связанные с активностью заболевания: артропатии (артралгии, артриты); поражение кожи (узловатая эритема, гангренозная пиодермия); поражение СО (афтозный стоматит); поражение глаз (увеит, ирит, иридоциклит, эписклерит).
2. Аутоиммунные, не связанные с активностью заболевания: ревматоидный артрит (серонегативный); анки-лозирующий спондилоартрит, сакроилеит; первичный склерозирующий холангит; остеопороз, остеомаляция; псориаз.
3. Обусловленные длительным воспалением и метаболическими нарушениями: холелитиаз; стеатоз печени, стеатогепатит; тромбоз периферических вен, тромбоэмболия легочной артерии; амилоидоз.
Отмечено, что их появление обычно ассоциировано с тяжестью патологического процесса и, как правило, чаще выявляется при толстокишечной локализации БК [45, 46].
Современная диагностика БК базируется на сочетании клинических, эндоскопических, рентгенологических и морфологических данных [1, 2, 8, 39, 47]. Наиболее распространенными и общепринятыми критериями диагностики БК являются макро- и микроскопические признаки БК по Lennard—Jones, включающие определение следующих признаков заболевания [48]:
— поражение от полости рта до анального канала (хроническое гранулематозное поражение СО губ или щек; пилородуоденальное поражение, поражение тонкой кишки, хроническое перианальное поражение);
— прерывистый характер поражения;
— трансмуральный характер поражения (язвы-трещины, абсцессы, свищи);
— фиброз (стриктуры);
— лимфоидная ткань (афтоидные язвы или трансму-ральные лимфоидные скопления при гистологическом исследовании);
— муцин (нормальное содержание муцина в зоне активного воспаления СО толстой кишки при гистологическом исследовании);
— наличие саркоидной гранулемы при гистологическом исследовании.
Согласно данным критериям диагноз БК считается достоверным при наличии 3 любых признаков или при обнаружении саркоидной гранулемы в сочетании с любым другим признаком.
Эндоскопическое исследование верхних и нижних отделов ЖКТ проводится для подтверждения диагноза БК, оценки локализации и распространенности патологического процесса и получения образцов ткани для морфологического анализа [3]. Достаточно характерным эндоскопическим признаком БК является чередование островков сохранившейся СО с глубокими продольными и поперечными линейными язвами-трещинами, что создает картину «булыжной мостовой» [1, 2, 8, 42]. Нередко при эндоскопическом исследовании кишки у пациентов с БК обнаруживают афты (эрозивные дефекты, окруженные узким ободком гиперемированной СО) [3, 8, 47].
Обзорная рентгенография брюшной полости — обязательный метод исследования при подозрении на развитие токсического мегаколона, перфорации, а также кишечной обструкции. Другие визуализирующие методы исследования, в частности компьютерная и магнитно-резонансная томография брюшной полости, являются высокоинформативными для выявления осложнений БК (свищей, абсцессов и пр.) [2, 3, 42, 49, 50].
В последнее время объектом активного изучения служат неинвазивные серологические маркеры воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), их прогностическая ценность и клиническая значимость в рамках дифференциальной диагностики [51, 52].
Повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) — характерная находка у пациентов с ВЗК и, в частности, с БК, хотя этот маркер является неспецифичным [53]. При
этом данный признак более специфичен для БК, чем для язвенного колита. Помимо этого уровень СРБ нередко коррелирует с активностью БК [54, 55]. Более того, в ряде исследований продемонстрировано, что повышенный уровень СРБ служит предиктором рецидива БК [55—57]. Мониторинг уровня СРБ на фоне терапии может служить информативным инструментом верификации эффективности лечения. Так, нормализация изначально повышенного уровня СРБ на фоне лечения БК может свидетельствовать об эффективности назначенной терапии [58].
Недавние исследования позволили установить, что антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) могут быть использованы как дополнительный инструмент в рамках дифференциальной диагностики БК и других заболеваний ЖКТ [59]. Действительно, ASCA обнаруживается у 55—60% больных БК и только у 5—10% пациентов с другими заболеваниями ЖКТ [59, 60]. Еще одним потенциальным серологическим маркером БК являются анти-OmpC антитела [52, 61]. В одном крупном исследовании частота обнаружения данных антителу пациентов с БК составила 46%, однако прогностическая ценность данного маркера нуждается в дальнейшем подтверждении [61].
Методику определения фекального кальпротектина нельзя отнести к повседневным методам диагностики, однако обнаружение данного маркера имеет существенное клиническое значение и коррелирует с активностью ВЗК [52, 62]. В метаанализе, включившем 6 исследований (670 пациентов), данный тест продемонстрировал 93% чувствительность и 96% специфичность при выявлении пациентов с ВЗК [63].
Лечение. Ввиду того что ни терапевтические методы лечения, ни хирургические не позволяют полностью излечить от БК, главной целью лечения являются индукция и поддержание ремиссии, а также улучшение качества жизни пациентов [3, 8, 42, 47, 64].
В настоящее время для консервативного лечения БК используются различные группы препаратов: глюкокор-тикостероиды (ГКС): местные (будесонид) и системные (преднизолон, метилпреднизолон); препараты 5-амино-салициловой кислоты (сульфасалазин, месалазин); имму-носупрессоры: тиопурины (азатиоприн — АЗА, 6-меркап-топурин — 6-МП) и антиметаболиты (метотрексат); биологические препараты (инфликсимаб, адалимумаб).
ГКС являются препаратами выбора для достижения клинической ремиссии большинства форм БК, однако они не могут применяться в качестве поддерживающей терапии [65]. Препараты 5-аминосалициловой кислоты эффективны при индукции ремиссии и поддерживающей терапии легких обострений БК. Иммуносупрессоры используются главным образом в качестве средств поддерживающей терапии [64, 66].
Выбор метода лечения БК определяется локализацией заболевания, тяжестью его течения и наличием осложнений [1, 3, 8, 47, 66]. Дифференцированный выбор оптимальных схем консервативного лечения БК в зависимости от локализации и тяжести процесса приведен в проекте Российских рекомендаций по диагностике и лечению БК от 2013 г. (табл. 3) [67]. Данные рекомендации разработаны ведущими российскими экспертами и составлены на основании анализа данных литературы и Европейского доказательного консенсуса по диагностике и лечению БК (2010), представленного Европейским обществом по изу-
Таблица 3. Рекомендуемые схемы консервативного лечения БК в зависимости от локализации и тяжести процесса* [67, 69, 73]
Локализация и тяжесть процесса
Индукция ремиссии
Поддерживающая терапия
Илеоцекальная локализация (терми- Будесонид 9 мг/сут или месалазин >4г/сут нальный илеит, илеоколит) Легкое обострение
Илеоцекальная локализация (терми- Будесонид 9 мг/сут или Преднизолон 1 мг/кг + АЗА 2 мг/кг
нальный илеит, илеоколит) или 6-МП 1,5 мг/кг или метотрексат 25 мг/нед подкожно
Среднетяжелое обострение или внутримышечно
Толстокишечная локализация Легкое обострение
Толстокишечная локализация Среднетяжелое обострение
Месалазин или сульфасалазин внутрь 4 г/сут
Преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг + АЗА 2 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг или метотрексат 25 мг/нед подкожно или внутримышечно
Тонкокишечная локализация (кроме Месалазин 4 г/сут терминального илеита) Легкое обострение
Тонкокишечная локализация (кроме терминального илеита) Среднетяжелое обострение
Любая локализация Тяжелое обострение
Преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг + АЗА 2 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг или метотрексат 25 мг/нед подкожно или внутримышечно
Преднизолон 2 мг/кг в/в с переходом в течение 7—10 дней на прием внутрь 1 мг/кг + АЗА 2—2,5 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг или метотрексат 25 мг/нед подкожно или внутримышечно + метронидазол 1,5 г/сут и ципрофлоксацин или оф-локсацин в/в 10—14 дней
Месалазин внутрь 4 г/сут
Снижение дозы ГКС до полной отмены + АЗА 2 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг
Месалазин или сульфасалазин внутрь 4 г/сут
Снижение дозы ГКС до полной отмены + АЗА 2 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг
Месалазин 4 г/сут
Снижение дозы ГКС до полной отмены + АЗА 2 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг
Терапия, как при среднетяже-лом обострении БК
Примечание. * — детализация протоколов и тактики лечения приведена в тексте.
чению БК и язвенного колита (European Crohn's and Colitis Organisation; ECCO) [66].
Илеоцекальная локализация: легкое обострение. Для
индукции ремиссии терапией первого ряда является местный ГКС — будесонид (9 мг/сут в течение 8 нед, затем снижение дозы по 3 мг/нед до полной отмены) [67]. При терапии легкого обострения БК будесонид предпочтительнее системных ГКС в первую очередь из-за меньшего количества побочных эффектов [68].
Помимо этого для индукции ремиссии возможно назначение месалазина (4 г/сут), однако к настоящему времени доказательная база применения месалазина как препарата первого ряда недостаточна [67, 69]. Так, в исследовании A. Tromm и соавт. [70] терапия месалазином в дозе 4,5 г/сут не уступала по эффективности терапии будесо-нидом 9 мг/сут. При этом в раннем метаанализе 3 крупных рандомизированных исследований, посвященных оценке эффективности месалазина в дозе 4 г/сут, продемонстрировано статистически значимое превосходство препарата над плацебо, однако клиническая значимость данных различий неубедительна [71].
Терапевтический эффект следует оценить через 2—4 нед. В случае индукции ремиссии (ИАБК <150) будесони-дом поддерживающая терапия проводится месалазином в дозе 4 г/сут. При наличии ремиссии на фоне монотерапии месалазином лечение продолжается до 8 нед. В отсутствие терапевтического эффекта лечение должно проводиться по схемам терапии среднетяжелого обострения [67].
Илеоцекальная локализация: среднетяжелое обострение. Средствами выбора при среднетяжелом обострении БК илеоцекальной локализации являются будесонид (9 мг/сут) или пероральные ГКС (преднизолон 1 мг/кг или
метилпреднизолон 0,8 мг/кг) в сочетании с иммуносу-прессорами. Выбор между будесонидом и системными ГКС принимается с учетом выраженности внекишечных проявлений БК [69]. Так, при выраженных внекишечных проявлениях БК рекомендуется применение преднизоло-на. В качестве имуносупрессоров применяется АЗА (2 мг/ кг) или 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопу-ринов — метотрексат (25 мг/нед подкожно или внутримышечно) [67, 69].
При достижении клинической ремиссии (ИАБК <150) дозу ГКС снижают до полной отмены (преднизолон — снижение по 5—10 мг/нед, метилпреднизолон — по 4—8 мг/нед, будесонид — прием 9 мг/сут в течение 8 нед, затем снижение по 3 мг/нед). Поддерживающая терапия проводится иммуносупрессорами (АЗА 2 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг) сроком не менее 4 лет [67].
В отсутствие терапевтического эффекта от индукционной терапии, формирования гормонозависимости, а также при развитии раннего рецидива (3—6 мес) на фоне поддерживающей терапии иммуносупрессорами целесообразно применение биологической терапии (инфликси-маб, адалимумаб) или хирургического лечения [67].
Толстокишечная локализация: легкое обострение. Для индукции ремиссии легкого обострения толстокишечной БК рекомендуется применение пероральных форм суль-фасалазина или месалазина в дозе 4 г/сут [67]. При этом применение последнего в клинической практике более предпочтительно ввиду меньшего числа побочных эффектов [72]. Последующая оценка эффективности терапии выполняется через 2—4 нед. Так, при достижении клинической ремиссии (ИАКБ <150) применение суль-фасалазина или месалазина в той же дозе продолжается
сроком не менее 4 лет. При неэффективности индукционной терапии лечение должно проводиться по схемам терапии среднетяжелого обострения [67].
Толстокишечная локализация: среднетяжелое обострение. В целях индукции ремиссии целесообразно применение системных ГКС в сочетании с иммуносупрессорами. В этом случае используются преднизолон 1 мг/кг или ме-тилпреднизолон 0,8 мг/кг в сочетании. В качестве имму-носупрессоров применяется АЗА (2 мг/кг) или 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов — метотрек-сат (25 мг/нед подкожно или внутримышечно) [67].
Оценка терапевтического ответа осуществляется через 1—3 нед. При достижении клинической ремиссии (ИАБК <150) проводится снижение дозы системных ГКС до полной отмены (преднизолон — снижение по 5—10 мг/ нед, метилпреднизолон — по 4—8 мг/ нед). Поддерживающая терапия проводится иммуносупрессорами (АЗА 2 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг) сроком не менее 4 лет [67, 69].
В отсутствие терапевтического эффекта от индукционной терапии, формирования гормонозависимости, а также при развитии раннего рецидива (3—6 мес) на фоне поддерживающей терапии иммуносупрессорами целесообразно применение биологической терапии (инфликси-маб, адалимумаб) или хирургического лечения [67].
Тонкокишечная локализация (кроме терминального иле-ита): легкое обострение. При индукции ремиссии целесообразно назначение месалазина с этилцеллюлозным покрытием в дозе 4 г/сут. Особенность выбора формы препарата с оболочкой из этилцеллюлозы диктуется необходимостью создания адекватной концентрации месалазина в зоне поражения (тонкая кишка), чего возможно добиться, используя данную форму [69]. При достижении клинической ремиссии (ИАБК <150) проводится противоре-цидивная терапия с применением месалазина в дозе 4 г/ сут сроком не менее 2 лет [67].
Тонкокишечная локализация (кроме терминального иле-ита): среднетяжелое обострение. В целях индукции ремиссии целесообразно применение системных ГКС (преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг) в сочетании с иммуносупрессорами (тиопурины — АЗА 2 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг; при непереносимости тиопу-ринов — метотрексат 25 мг/нед подкожно или внутримышечно). В случае наличия инфильтрата брюшной полости рекомендуется назначение антибиотикотерапии (метро-нидазол + фторхинолоны) [67].
Оценка терапевтического ответа должна проводиться через 1—3 нед. Поддерживающая терапия при достижении клинической ремиссии (ИАБК <150) проводится иммуносупрессорами (АЗА 2 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг) сроком не менее 4 лет [67, 69].
В отсутствие терапевтического эффекта от индукционной терапии, при формировании гормонозависимости, а также развитии раннего рецидива (3—6 мес) на фоне поддерживающей терапии иммуносупрессорами целесообразно применение биологической терапии (инфликси-маб, адалимумаб) или хирургического лечения [67].
Любая локализация: тяжелое обострение. Тяжелое обострение БК вне зависимости от локализации патологического процесса требует назначения комплексной терапии. В данном случае целесообразно внутривенное введение системных ГКС (преднизолон 2 мг/кг/сут в течение 7—10 дней) с последующим переходом на пероральные
формы (преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 8 мг/ кг), применение иммуносупрессоров (АЗА 2—2,5 мг/кг или 6-МП 1,5 мг/кг или при непереносимости тиопури-нов — метотрексат 25 мг/нед подкожно или внутримышечно), а также антибактериальная терапия (метронида-зол 1,5 г/сут + фторхинолоны внутривенно 10—14 дней) [67, 69, 73].
Гемотрансфузионная терапия показана при анемии (гемоглобин <80 г/л) и активном кровотечении [73]. Пациентам с обезвоживанием целесообразно дополнительное введение жидкости и электролитов [3].
Оценка эффективности индукционной терапии проводится через 7—10 дней. При достижении клинической ремиссии (ИАБК <150) дальнейшее лечение проводится так же, как и при среднетяжелом обострении. В отсутствие эффекта целесообразно применение биологической терапии (инфликсимаб, адалимумаб) или хирургического лечения [67, 69].
Перспективные методы лечения больных БК. В настоящее время большое количество перспективных «таргет-ных» препаратов, влияющих на основные звенья развития воспалительного процесса при БК, находится на стадии клинических исследований [47].
С учетом значимости поляризации лимфоцитов ТЫ7 в генезе БК представляются актуальными методы «таргет-ной» инактивации сигнальных путей, зависимых от ^-23 [74]. В этой связи интерес представляют моноклональные антитела к р40 субъединице ГЬ-23: бриакинумаб и устеки-нумаб. Оба препарата продемонстрировали свой потенциал в поддержании ремиссии БК [75, 76]. Устекинумаб проходит клиническое исследование III фазы по оценке эффективности у пациентов с БК, рефрактерной к терапии инфликсимабом и адалимумабом [77].
Другое перспективное направление лечения БК — блокада молекул адгезии, миграции и хоуминга лейкоцитов [78, 79], так как именно рекрутированные в собственную пластинку СО кишечника мононуклеарные клетки и гранулоциты продуцируют множество агрессивных факторов, приводящих к повреждению структуры тканей [79]. Важное место в процессах рекрутирования и миграции мононуклеарных клеток в очаг воспаления при БК отводится молекулам интегрина а4в7 и адрессина MAdCAM-1 [79, 80]. Интегрин а4в7 является молекулой адгезии лимфоцитов, которая опосредует миграцию лимфоцитов при взаимодействии с молекулой MAdCAM-1 [81]. Экспрессия MAdCAM-1 специфична для эндотелиальных клеток сосудов кишечника и сильно повышается при БК [80, 82]. При активной БК экспрессия MAdCAM-1 выявляется в ряде внекишечных локализаций, таких как суставы, глаза и кожа [83]. С учетом того, что именно эти органы нередко вовлекаются в патологический процесс при БК, существует предположение, что аберрантная экспрессия MAdCAM-1 непосредственно задействована в возникновении внекишечных проявлений заболевания [80, 83].
«Таргетный» препарат натализумаб, представляющий собой анти-а4 моноклональные антитела, продемонстрировал свою эффективность в терапии БК, однако его применение ассоциировано с риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, что ограничивает использование этого препарата [84, 85]. Новый препарат ведолизумаб — моноклональные антитела к ин-тегрину а4в7 в отличие от натализумаба призван обеспе-
чить более селективную инактивацию интегрин а4в7 — МАйСАМ-1 взаимодействия [86]. Однако в завершенном в 2013 г. исследовании III фазы препарат показал лишь незначительную эффективность по сравнению с плацебо [87]. В связи с этим более перспективным препаратом из этой группы рассматривается PF-00547659 — монокло-нальные антитела к адрессину МА^АМ-1, проходящий II фазу клинических исследований у пациентов с БК [88].
Заключение. Таким образом, почти вековой этап изучения БК ознаменовался существенными достижениями в области понимания молекулярно-генетической основы данной патологии. Однако, несмотря на значительные успехи в этой области, диагностика и лечение БК по-
прежнему представляют собой сложную многогранную проблему. Тщательное изучение анамнеза, использование всего арсенала диагностических средств, умелое их сочетание — залог успеха в постановке диагноза. В настоящее время применение стандартизированных схем лечения БК в зависимости от локализации и тяжести процесса, предложенных национальными рекомендациями, которые разработаны на принципах доказательной медицины, является оптимальной тактикой консервативной терапии данного заболевания. Дальнейшее изучение этиологии и патогенеза БК в перспективе поможет разработать и интегрировать в клиническую практику более эффективные методы диагностики и лечения рассматриваемой патологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Парфенов А.И. Болезнь Крона: к 80-летию описания. Тер арх. 2013; 8: 35—42.
2. SandsB.E., Siegel C.A. Crohn's disease. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010: chap 111.
3. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению болезни Крона у взрослых (проект). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2012; 6: 66—82.
4. Burisch J., Munkholm P. Inflammatory bowel disease epidemiology. Curr Opin Gastroenterol 2013; 29 (4): 357—362.
5. Molodecky N.A., Soon I.S., Rabi D.M. et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012; 142 (1): 46— 54.
6. Kappelman M.D., Rifas-Shiman S.L., Kleinman K. et al. The prevalence and geographic distribution of Crohn's disease and ulcerative colitis in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1424—1429.
7. Ponder A., Long M.D. A clinical review of recent findings in the epidemiology of inflammatory bowel disease. Clin Epidemiol 2013; 5:237—247.
8. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М: Миклош 2008.
9. Bernstein C.N., Wajda A., Svenson L.W. et al. The epidemiology of inflammatory bowel disease in Canada: a population-based study. Am J Gastroenterol 2006; 101:1559—1568.
10. Barrett J.C., Hansoul S., Nicolae D.L. et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease. Nat Genet 2008; 40: 955—962.
11. Lee Y.H., Song G.G. Pathway analysis of a genome-wide association study of ileal Crohn's disease. DNA Cell Biol 2012; 31 (10): 1549—1554.
12. Tsianos E.V., Katsanos K.H., Tsianos V.E. Role of genetics in the diagnosis and prognosis of Crohn's disease. World J Gastroenterol 2012; 18 (2): 105—118.
13. Маев И.В., Андреев Д.Н. Молекулярно-генетические механизмы развития болезни Крона. Мол мед 2014; 3: 21—27.
14. Hugot J.P., Chamaillard M, Zouali H. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001; 411: 599—603.
15. Ogura Y, Bonen D.K., Inohara N. et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001; 411: 603—606.
16. Girardin S.E., Boneca I.G., Viala J. et al. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. J Biol Chem 2003; 278 (11): 8869—8872.
17. Grimes C.L., Ariyananda Lde Z., Melnyk J.E., O'Shea E.K. The innate immune protein Nod2 binds directly to MDP, a bacterial cell wall fragment. J Am Chem Soc 2012; 134 (33):13535—13537.
18. Maev I.V., Andreev D.N. Role of mutations in NOD2/CARD15, ATG16L1, and IRGM in the pathogenesis of Crohn's disease. Intern J Biomed 2014; 4 (1): 7—10.
19. Maev I.V., Andreev D.N. Moderne vedute sul contribute) delle mu-tazioni del gene NOD2/CARD15 nell'eziopatogenesi della malat-tia di Crohn. Italian Science Rev 2014; 3 (12): 122—126.
20. Zhou Z, Lin X.Y., Akolkar P.N. et al. Variation at NOD2/CARD15 in familial and sporadic cases of Crohn's disease in the Ashkenazi Jewish population. Am J Gastroenterol 2002; 97: 3095—3101.
21. Hampe J., Franke A., Rosenstiel P. et al. A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1. Nat Genet 2007; 39 (2): 207— 211.
22. Rioux J.D., Xavier R.J., Taylor K.D. et al. Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis. Nat Genet 2007; 39: 596—604.
23. Cooney R., Baker J., Brain O. et al. NOD2 stimulation induces au-tophagy in dendritic cells influencing bacterial handling and antigen presentation. Nat Med 2010; 16 (1): 90—97.
24. Travassos L.H., Carneiro L.A., Ramjeet M. et al. Nod1 and Nod2 direct autophagy by recruiting ATG16L1 to the plasma membrane at the site of bacterial entry. Nat Immunol 2010; 11: 55—62.
25. Das K.M., Seril D.N. Mycobacterium avium Subspecies paratu-berculosis in Crohn's disease: the puzzle continues. J Clin Gastroenterol 2012; 46 (8): 627—628.
26. Smith E.J., Thompson A.P., O'Driscoll A., Clarke D.J. Pathogenesis of adherent-invasive Escherichia coli. Future Microbiol 2013; 8 (10): 1289—1300
27. Duerr R.H., Taylor K.D., Brant S.R. et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science 2006; 314 (5804): 1461 — 1463.
28. Siakavellas S.I., Bamias G. Role of the IL-23/IL-17 axis in Crohn's disease. Discov Med 2012; 14 (77): 253—262.
29. Polgar N, Csongei V., Szabo M. et al. Investigation of JAK2, STAT3 and CCR6 polymorphisms and their gene-gene interactions in inflammatory bowel disease. Int J Immunogenet 2012; 39 (3): 247— 252.
30. Конович Е.А., Халиф И.Л., Шапина М.В. Иммунопатогенез воспалительных заболеваний кишечника. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2013; 4: 69—78.
31. Marcuzzi A., Bianco A.M., Girardelli M. et al. Genetic and functional profiling of Crohn's disease: autophagy mechanism and susceptibility to infectious diseases. Biomed Res Int 2013; 2013: 297501.
32. Jess T., Riis L, Vind I. et al. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: A population-based study from Copenhagen, Denmark. Inflamm. Bowel Dis 2007; 13: 481—489.
33. Annunziata M.L., Caviglia R., Papparella L.G., Cicala M. Upper gastrointestinal involvement of Crohn's disease: a prospective study on the role of upper endoscopy in the diagnostic work-up. Dig Dis Sci 2012; 57: 1618.
34. Silverberg M.S., Satsangi J., Ahmad T. et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005; 19 (suppl. A): 5—36.
35. Cosnes J., Cattan S, Blain A. et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 244— 250.
36. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.W., Kern F. Jr. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology 1976; 70 (3): 439—444.
37. Pimentel M, Chang M, Chow E.J. et al. Identification of a prodromal period in Crohn's disease but not ulcerative colitis. Am J Gas-troenterol 2000; 95: 3458.
38. Burgmann T., Clara I., Graff L. et al. The Manitoba Inflammatory Bowel Disease Cohort Study: prolonged symptoms before diagnosis — how much is irritable bowel syndrome? Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 614.
39. Podolsky D.K. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347: 417—429.
40. Ingle S.B., Loftus E.V. Jr. The natural history of perianal Crohn's disease. Dig Liver Dis 2007; 39 (10): 963—969.
41. Yamaguchi A., Matsui T., Sakurai T. et al. The clinical characteristics and outcome of intraabdominal abscess in Crohn's disease. J Gastroenterol 2004; 39: 441—448.
42. Гастроэнтерология. Национальное руководство. Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М: ГЭОТАР-Медиа 2008.
43. Bernstein C.N., Blanchard J.F., Rawsthorne P., Yu N. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: A population-based study. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1116—1122.
44. Jose F.A., Garnett E.A., Vittinghoff E. et al. Development of extraintestinal manifestations in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 63—68.
45. Vavricka S.R., Brun L., Ballabeni P. et al. Frequency and risk factors for extraintestinal manifestations in the Swiss inflammatory bowel disease cohort. Am J Gastroenterol 2011; 106: 110—119.
46. Lapidus A., Bernell O., Hellers G. et al. Clinical course of colorectal Crohn's disease: a 35-year follow-up study of 507 patients. Gastroenterology 1998; 114: 1151—1160.
47. BaumgartD.C., Sandborn W.J. Crohn's disease. Lancet 2012; 380 (9853): 1590—1605.
48. Lennard-Jones J.E., Shivananda S. Clinical uniformity of inflammatory bowel disease a presentation and during the first year of disease in the north and south of Europe. EC-IBD Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9 (4): 353—359.
49. Panés J., Bouzas R., Chaparro M. et al. Systematic review: the use of ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for the diagnosis, assessment of activity and ab-
dominal complications of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 125—145.
50. Lin M.F., Narra V. Developing role of magnetic resonance imaging in Crohn's disease. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24: 135.
51. Dotan I. Serologic markers in inflammatory bowel disease: tools for better diagnosis and disease stratification. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2007; 1: 265.
52. MosliM., AIBeshir M., Al-Judaibi B. et al. Advances in the diagnosis and management of inflammatory bowel disease: Challenges and uncertainties. Saudi J Gastroenterol 2014; 20 (2): 81—101.
53. Vermeire S., Van Assche G, Rutgeerts P. C-reactive protein as a marker for inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 661.
54. Solem C.A., Loftus E.V., Tremaine W.J. Correlation of C-reactive protein (CRP) with clinical, radiographic, and endoscopic activity in inflammatory bowel disease (abstract). Gastroenterology 2004; 26 (Suppl): A477.
55. Chamouard P., Richert Z, Meyer N. et al. Diagnostic value of C-reactive protein for predicting activity level of Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 882.
5 6. Boirivant M, Leoni M, Tariciotti D. et al. The clinical significance of serum C reactive protein levels in Crohn's disease. Results of a prospective longitudinal study. J Clin Gastroenterol 1988; 10: 401.
57. Consigny Y, Modigliani R., Colombel J.F. Biological markers of short term relapse in Crohn's disease (abstract). Gastroenterology 2001; 20:A53.
58. Jürgens M., Mahachie John J.M., Cleynen I. et al. Levels of C-re-active protein are associated with response to infliximab therapy in patients with Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 421.
59. Kuna A.T. Serological markers of inflammatory bowel disease. Biochem Med (Zagreb). 2013; 23 (1): 28—42.
60. Peeters M., Joossens S., Vermeire S. et al. Diagnostic value of anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001; 96:730.
61. Mow W.S., Vasiliauskas E.A., Lin Y.C. et al. Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126: 414.
62. Turner D., Leach S.T., Mack D. et al. Faecal calprotectin, lactofer-rin, M2-pyruvate kinase and S100A12 in severe ulcerative colitis: A prospective multicentre comparison of predicting outcomes and monitoring response. Gut 2010; 59: 1207—1212.
63. van Rheenen P.F., Van de Vijver E, Fidler V. Faecal calprotectin for screening of patients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis. BMJ 2010; 341: c3369.
64. Carter M.J., Lobo A.J., Travis S.P. IBD Section, British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004; 53 (Suppl 5): V1—V16.
65. Steinhart A.H., Ewe K, Griffiths A.M. et al. Corticosteroids for maintaining remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003 (4): CD000301.
66. Dignass A., Van Assche G., Lindsay J.O. et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. J Crohns Colitis 2010; 4 (1): 28—62.
67. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона. Колопроктология 2013; 3: 22—38.
68. Bar-Meir S., Chowers Y., Lavy A. et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn's disease. The Israeli Budesonide Study Group. Gastroenterology 1998; 115: 835—840.
69. Халиф И.Л., Белоусова Е.А. Консервативная терапия воспалительных заболеваний кишечника в схемах: пособие для врачей. М: Форте принт 2014.
70. Tromm A., Bunganic I., Tomsova E. et al. Double-blind, double-dummy, randomised, multicentre study to compare the efficacy and safety of oral budesonide (9mg) and oral mesalazine (4.5g) in moderately active Crohn's disease patients. Gastroenterology 2009; 139 (Suppl. 1): 391.
71. Hanauer S.B., Stromberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn's disease: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 379—388.
72. Sandborn W.J., Feagan B.G., Lichtenstein G.R. Medical management of mild to moderate Crohn's disease: Evidence-based treatment algorithms for induction and maintenance of remission. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 987—1003.
73. Белоусова Е.А. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона (2013). Фарматека 2013; 14: 34—43.
74. Toussirot E. The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases. Inflamm Allergy Drug Targets 2012; 11 (2): 159—168.
75. Mannon P.J., Fuss I.J., Mayer L. et al. The Anti-IL-12 Crohn's Disease Study Group. Anti-interleukin-12 antibody for active Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 351: 2069—2079.
76. Sandborn W.J., Feagan B.G., Fedorak R.N. et al. The Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease. Gastroenterology 2008; 135: 1130—1141.
77. Khanna R., Feagan B.G. Ustekinumab for the treatment of Crohn's disease. Immunotherapy 2013; 5 (8): 803—815.
78. Mozaffari S, Nikfar S., Abdolghaffari A.H., Abdollahi M. New biologic therapeutics for ulcerative colitis and Crohn's disease. Expert Opin Biol Ther 2014; 14 (5): 583—600.
79. Thomas S., Baumgart D.C. Targeting leukocyte migration and adhesion in Crohn's disease and ulcerative colitis. Inflammophar-macology 2012; 20 (1): 1 — 18.
80. Bamias G., ClarkD.J., Rivera-Nieves J. Leukocyte traffic blockade as a therapeutic strategy in inflammatory bowel disease. Curr Drug Targets 2013; 14 (12):1490—500.
81. Berlin C., BergE.L., Briskin M.J. et al. Alpha 4 beta 7 integrin mediates lymphocyte binding to the mucosal vascular addressin MAdCAM-1. Cell. 1993; 74: 185—195.
82. Briskin M, Winsor-Hines D., Shyjan A. et al. Human mucosal ad-dressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am J Pathol 1997; 151: 97—110.
83. Adams D.H., Eksteen B. Aberrant homing of mucosal T cells and extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 2006; 6: 244—251.
84. Sakuraba A., Keyashian K., Correia C. et al. Natalizumab in Crohn's disease: results from a US tertiary inflammatory bowel disease center. Inflamm Bowel Dis 2013; 19 (3): 621—626.
85. Toussirot E., Bereau M. The Risk of Progressive Multifocal Leu-koencephalopathy Under Biological Agents Used in the Treatment of Chronic Inflammatory Diseases. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014; in press.
86. Soler D., Chapman T, YangL.L. et al. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-alpha4beta7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther 2009; 330: 864—875.
87. Sandborn W.J., Feagan B.G., Rutgeerts P. et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2013; 369 (8): 711—721.
88. Lobaton T., Vermeire S., Van Assche G., Rutgeerts P. Review article: anti-adhesion therapies for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39 (6): 579—594.
Поступила 18.04.2014
