CC BY
14УДК 616.5-056.43
Н.И. Измерова, Л.А. Иванова, В.В. Чикин, А.А. Савельева
новые перспективы в терапии профессиональных алаергодерматозов (обзор литературы)
НИИ медицины труда РАМН, Москва
Профессиональные аллергические заболевания кожи имеют большое социально-экономическое значение. Они отличаются хроническим рецидивирующим течением и устойчивостью к терапии. Это требует поиска новых методов лечения профаллергодерматозов. В процесс развития аллергического воспаления может вмешиваться цинк. Патогенетически обосновано применение препаратов цинка для лечения профессиональных аллергодерматозов.
Ключевые слова: цинк, профессиональные аллергодерматозы, экзема.
N.I. Izmerova, L.A. Ivanova, V.V. Tchikin, A.A. Savelyeva. New prospects in therapy of occupational allergic dermatoses (review of literature). Occupational allergic skin diseases carry significant social and economic importance. They are characterized by chronic relapsing course and resistance to treatment. That necessitates new therapeutic modalities for occupational allergic dermatoses. Zincum could interfere into a process of allergic inflammation development. Using zincum preparations is pathogenetically justified in occupational allergic dermatoses treatment.
Key words: zincum, occupational allergic dermatoses, eczema.
Существенную часть своей жизни люди проводят на рабочем месте, и это определяет значение влияния факторов производственной среды на состояние кожи работающего человека. Важность профессиональных заболеваний кожи связана с тем, что они часто имеют плохой прогноз для выздоровления и обладают заметным влиянием на людей, общество, экономику [50]. Кроме того, значимость проблемы профессиональных дерматозов подчеркивается тем фактом, что во многих странах Западной Европы профессиональная экзема кистей является одним из наиболее часто выявляемых профессиональных заболеваний [21, 26]. И даже при высоком уровне заболеваемости, регистрируемом в Западной Европе, считается, что заболевших профессиональной экземой не удается выявлять в полной мере, в связи с чем истинная распространенность профессиональной экземы кистей может быть в 30—50 раз выше [23].
Частые рецидивы, способные приводить к временной потере трудоспособности, определяют высокое профессиональное, бытовое, социальное и психологическое влияние профаллергодерма-тозов [9, 14, 48]. Болезненные трещины и мок-нутие, помимо своего влияния на повседневную деятельность, могут затруднять работу руками, что приводит к значительному нарушению трудоспособности и существенным экономическим потерям как для человека, так и для общества. Недаром экзему кистей называют в числе основ-
ных заболеваний, сопряженных с потерей дохода [16, 34, 55]. Что не менее важно, значительную тяжесть может представлять социальный груз, связанный с явными проявлениями заболевания кожи. Профессиональные аллергодерматозы обычно локализуются на кистях, любое нарушение функции и внешнего вида которых может приводить к существенным психологическим проблемам. Кроме того, тяжелое течение заболевания ассоциировано со значительным снижением качества жизни [17, 29, 49].
Высокая распространенность профаллерго-дерматозов, значительное влияние на качество жизни и трудоспособность заболевших и на их финансовое благополучие делают профессиональные аллергодерматозы значимыми заболеваниями как с индивидуальной, так и с социальной точки зрения. А хроническое рецидивирующее течение, резистентность к терапии и связанный с этим плохой для выздоровления прогноз делают актуальным вопрос о повышении эффективности патогенетической медикаментозной терапии профессиональных аллергических заболеваний кожи и необходимости поиска новых возможностей терапии профессиональных аллергодерматозов [22].
Одним из важных звеньев в патогенезе аллергических заболеваний кожи является окси-дативный стресс, одним из основных маркеров которого является соотношение восстановленной и окисленной формы глутатиона (GSSG/GSH).
Окислительно-восстановительный дисбаланс играет важную роль в патогенезе аллергодер-матозов с самых первых этапов развития сенсибилизации. Именно в условиях оксидативного стресса происходит активация антигенпредстав-ляющих клеток гаптенами. В связи с этим предполагается, что дисбаланс GSH/GSSG играет важную роль в запуске созревания дендритических клеток сенсибилизаторами [36].
На важность оксидативного стресса в развитии аллергического воспаления в коже указывают и исследования in vivo. При изучении изменений уровня GSH и GSSG в коже мышей после накожной аппликации сенсибилизаторов и родственных несенсибилизирующих соединений было обнаружено, что повышение уровня GSSG и/или понижение уровня GSH коррелировали с аллергенным потенциалом испытуемого вещества [47]. При проведении мышам накожной пробы с динитрохлорбензолом отмечено очень быстрое снижение уровня глутатиона и свободных SH-групп в коже и печени как у сенсибилизированных, так и у несенсибилизированных мышей, что предполагает важную роль снижения соотношения GSH/GSSG в индукции аллергического контактного дерматита [27].
Кроме того, имеются данные, указывающие на важную патогенетическую роль окислительно-восстановительного дисбаланса не только в начальной фазе развития аллергического воспаления в коже, но и при персистирующем аллергическом контактном дерматите. Так, при анализе соотношения восстановленной и окисленной формы глютатиона в крови было обнаружено, что фаза обострения аллергического контактного дерматита характеризуется оксидативным стрессом, который сохранялся и в начале фазы ремиссии. При этом антиоксидантная терапия позволяла нормализовать показатели оксидативного стресса [24]. О роли окислительно-восстановительного дисбаланса в развитии рецидивов аллергического дерматита может говорить и то, что оксидативный стресс был обнаружен в биопсийных образцах кожи, взятых из очагов положительных тестовых кожных реакций с 5 % сульфатом никеля [30].
В то же время на фоне развертывающейся аллергической реакции начинают происходить метаболические изменения, направленные на ее прекращение. На примере аллергического воспаления дыхательных путей показано, что одним из таких событий является накопление цинка в цитоплазме клеток и поддержание его высокого внутриклеточного уровня. Это позволило предположить, что поддержание внутриклеточного гомеостаза цинка в эпителиоцитах при
аллергическом воспалении является фактором, способствующим прекращению патологического процесса [33]. Действие цинка, направленное на прекращение аллергического воспаления, дает возможность включения его препаратов в комплексную терапию аллергических заболеваний
[33].
Цинк является важным микроэлементом, необходимым для жизнедеятельности организма. Будучи кофактором более 300 ферментов, цинк вовлечен во множество важных биологических процессов, включая катализ, стабилизацию клеточных мембран и регуляцию экспрессии генов [46]. Цинк играет важнейшую роль в процессах регенерации кожи, роста волоса и ногтей, секреции сальных желез. Из-за влияния цинка на пролиферативные процессы в его отсутствие тормозится пролиферация клеток, поэтому такие активно пролиферирующие клеточные системы, как кожа, иммунная система и репродуктивная система, являются наиболее чувствительными индикаторами дефицита цинка. Важно, что цинк обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [44, 45].
Известен целый ряд возможностей, с помощью которых цинк может оказывать анти-оксидантное действие. Так, цинк является ингибитором НАДФ-Н-оксидаз — группы ферментов, которые катализируют образование О2- из кислорода, используя НАДФ-Н как донор электрона. Кроме того, цинк входит в состав супероксиддисмутазы (СОД), которая катализирует превращение О2" в Н2О2, тем самым инактивируя радикал О2". Являясь кофактором Cu,Zn-супероксиддисмутазы, цинк вносит свой вклад в способность клеток инак-тивировать активные формы кислорода, обеспечивая клеточную антиоксидантную способность [38, 41]. Дефицит цинка ассоциируется с пониженной активностью СОД и повышением чувствительности к оксидативному повреждению [35, 41]. Цинк также индуцирует продукцию металлотиенина, который богат цистеином и эффективно обезвреживает ОН. Еще одним свойством цинка, обусловливающим его анти-оксидантные свойства, является конкуренция за связывание с клеточной мембраной с железом и медью, которые катализируют продукцию ОН из Н2О2. Тем самым цинк снижает образование активных форм кислорода, а также участвует в их обезвреживании [47].
Значение антиоксидантного действия цинка подтверждается тем, что оксидативный стресс является важным фактором, способствующим хроническому течению ряда заболеваний челове-
ка, в том числе вызванных иммунологическими нарушениями [15, 18, 32]. Важность оксидатив-ного стресса в развитии воспаления определяется тем фактом, что активные формы кислорода могут действовать как вторичные мессенджеры в индукции некоторых биологических процессов, в том числе в активации ядерного фактора NF-кB, белка-активатора АР-1, образовании провоспа-лительных цитокинов, модуляции сигнальных путей [13]. Связывание NF-кB с ДНК определяет в том числе экспрессию генов воспалительных цитокинов и их рецепторов, имеющих важнейшее значение в развитии контактной гиперчувствительности: интерферона-у, ФНО-а и -Р, ИЛ-2 [4]. В свою очередь, воспалительные цитокины, например, ФНО-а и ИЛ-1Р, сами повышают продукцию активных форм кислорода [10, 39]. Повышение активности этих цитокинов ассоциировано у больных с понижением цинкового статуса. Это связывает оксидативный стресс, развитие воспалительных заболеваний кожи и дефицит цинка.
В экспериментах показано, что цинк может ингибировать активацию NF-кB [28, 31, 54]. Особенно важно, что ингибирование NF-кB цинком приводит к снижению образования воспалительных цитокинов [45]. И наоборот, в условиях дефицита цинка макрофаги-моноциты подвергаются стрессу и продуцируют воспалительные цитокины ФНО-а и ИЛ-1Р [42, 43]. Кроме того, есть данные, что под влиянием белка факторов транскрипции ZEB и ZEB1, имеющих в своем составе цинковые пальцы, происходит репрессия гена интерлейкина-2 [40, 56, 57].
О влиянии дефицита цинка на течение воспаления говорит и повышение в 4—5 раз риска комбинированного развития атопии, бронхиальной гиперреактивности и аллергической симптоматики у людей с низким потреблением цинка по сравнению с людьми с более высоким потреблением этого микроэлемента [19, 51]. Отмечено также значительное снижение содержания цинка в сыворотке, плазме или волосах у части людей, страдающих астмой [37]. С этими данными согласуются результаты сравнения содержания цинка в плазме мужчин-атопиков и мужчин без атопии, при котором оказалось, что у атопиков концентрация цинка существенно ниже [12]. Экспериментально показано, что дефицит цинка делает более тяжелым течение аллергического воспаления [53]. А в экспериментах, где моделью аллергического воспаления дыхательных путей служили мыши, отмечено нарушение гомеостаза цинка при аллергическом воспалении. При этом добавление цинка значи-
тельно снижало число воспалительных клеток в бронхоальвеолярном лаваже [33].
Антиоксидантный эффект цинка проявлялся как в экспериментах in vitro, так и in vivo. Добавление цинка здоровым людям снижало содержание в крови побочных продуктов окси-дативного стресса, приводило к ингибированию индукции экспрессии мРНК ФНО-a и ИЛ-1Р в мононуклеарных клетках, защищало моно-нуклеарные клетки от оксидативного стресса [42]. С этим согласуется наблюдение, что по сравнению с людьми молодого возраста у пожилых людей имелся более низкий уровень цинка в плазме, повышенное содержание маркеров ок-сидативного стресса и повышенное образование воспалительных цитокинов. После добавления цинка пожилым людям повышалось содержание цинка в плазме, снижалось содержание маркеров оксидативного стресса и образование воспалительных цитокинов по сравнению с группой плацебо [43].
Значение цинка для здоровья кожи подчеркивается возникновением дерматозов, развивающихся в условиях дефицита цинка. Ярким примером поражения кожи, развитие которого обусловлено недостаточностью цинка, является энтеропатический акродерматит, развитие которого связывается с нарушением абсорбции цинка. Помимо патологии кожи, явно связанной с дефицитом цинка, с недостаточностью цинка ассоциируют и другие дерматологические состояния (перхоть, акне, пеленочный дерматит), при которых включение препаратов цинка в комплексную терапию повышает эффективность лечения [11].
Препараты цинка показали свою эффективность при различных заболеваниях кожи. Возможны различные механизмы, которыми цинк может оказывать лечебный эффект при поражениях кожи. Его противовоспалительный эффект связывают с влиянием на продукцию цитокинов и антиоксидантной активностью [52]. Благодаря своим антиоксидантным свойствам и способности стабилизировать цитоплазматические мембраны, поврежденные перекисным окислением липидов, цинк принимает участие в процессах репарации и регенерации тканей.
Чаще всего соединения цинка включаются в состав препаратов для наружной терапии воспалительных дерматозов. Препараты пиритионата цинка показали свою эффективность при псориазе [5]. Цинка пиритионат оказался эффективен и при себорейном дерматите [8]. Кроме того, цинксодержащие препараты на основе пиритио-ната цинка рекомендуются для наружной терапии
атопического дерматита [3, 6]. При атопической экземе кистей показана эффективность препарата, содержащего пирролидон карбоксилат меди и цинка [2]. Отмечено повышение эффективности комплексной терапии дерматозов при включении в нее препаратов цинка. Так, крем, содержащий
0.05 % клобетазола и 2,5 % цинка сульфата, оказался более эффективен в терапии хронической экземы кистей по сравнению с кремом, имеющим в составе только клобетазол [25]. А сочетание кетоконазола 2 % и цинка пиритиона 1 % в виде шампуня для лечения себорейного дерматита оказалось более эффективно, чем использование этих средств по отдельности [7].
Тем не менее препараты цинка используются не только для наружной терапии заболеваний кожи. Известно влияние цинка на процессы ороговения. Показано, что сульфат цинка при воздействии на культивируемые кератиноциты кожи человека приводит к значительному повышению экспрессии инволюкрина, который является наиболее ранним маркером терминальной клеточной дифференцировки [20]. В связи с влиянием цинка на процессы кератинизации обосновано применение цинка сульфата для перорального приема в комплексной терапии вульгарного ихтиоза [1].
В ы в о д ы. 1. Цинк способен вмешиваться в важнейшие звенья развития аллергодерма-тозов, негативно регулируя экспрессию генов воспалительных цитокинов и подавляя окида-тивный стресс. 2. За счет антиоксидантно-го и противовоспалительного эффектов цинк может проявить терапевтическое действие при включении в комплексную терапию профессиональных аллергодерматозов. 3. Следует признать перспективным изучение эффективности препаратов на основе сульфата цинка для перорального применения в комплексной терапии профессиональных аллергодермато-зов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Александрова А.К., Смольянникова В.А., Суко-лин Г.И. // Вестн. дерматол. венерол. 2007. № 2. С. 13—17.
2. Иванов О.Л., Кочергин Н.Г. // Там же. 2005. №
1. С. 56—58.
3. Казначеев К.С., Казначеева Л.Ф., Молокова А.В. // Аллергология. 2006. № 3. С. 7—11.
4. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей / Под ред. Р.М. Хаитова. М.: МЕДпресс-информ, 2002.
5. Латий О.В., Белоусова И.Э., Самцов А.В. // Вестн. дерматол. венерол. 2005. № 1. С. 46—50.
6. Мокроносова МА, Максимова А.Е., Батуро А.П. и др. // Рос. аллергол. журн, 2004. № 1 С. 58—61.
7. Невозинская З., Панькова С.В., Брагина Е.В. и др. // Рус. мед. журн. 2008. Т. 16, № 23. С. 1551—1554.
8. Позднякова О.В. // Вестн. дерматол. венерол.
2005. № 5. С. 45—47.
9. Adisesh A., Meyer J.D., Cherry N.M. // Contact. Dermatitis. 2002. Vol. 46. P. 273—279.
10. Berkow R.L., Wang D, Larrick J.W. et al. // J. Immunol. 1987. Vol. 139. P. 3783—3791.
11. Bibi Nitzan Y., Cohen A.D. // J. Dermatol. Treat.
2006. Vol. 17. P. 205—210.
12. Boscolo P., Di Gioacchino M., Sabbioni E. et al. // Int. Arch. Occup. Environm. Health. 1999. Vol. 72. P. 26—32.
13. Briganti S., Picardo M. // J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol. 2003. Vol. 17. P. 663—669.
14. Burnett CA., Lushniak B.D., McCarthy W, Kaufman J. // Amer. J. Ind. Med. 1998. Vol. 34. P. 568—573.
15. Castro L., Freeman B.A. // Nutrition. 2001. Vol. 17. P. 161—165.
16. Cvetkovski R.S., Rothman K.J., Olsen J. et al. // Brit. J. Dermatol. 2005. Vol. 152. P. 93—98.
17. Cvetkovski R.S., Zachariae R., Jensen H. et al. // Contact. Dermatitis. 2006. Vol. 54. P. 106—111.
18. Davis J.N., Kucuk O., Djuric Z., Sarkar F.H. // Free Radic. Biol. Med. 2001. Vol. 30. P. 1293—1302.
19. de Luis DA, Izaola O, Aller R. et al. // Med. Clin. (Barc.). 2003. Vol. 121. P. 653—654.
20. Deters A., Schnetz E., Schmidt M., Hensel A. // Forsch. Komplementarmed. Klass. Naturheilkd. 2003. Vol.
10. P. 19—25.
21. Dickel H., Bruckner T., Berhard-Klimt C. et al. // Contact Dermatitis. 2002. Vol. 46. P. 197—206.
22. Diepgen T.L., Agner T., Aberer W. et al. // Ibid.
2007. Vol. 57. P. 203—210.
23. Diepgen T.L., Schmidt A. // Arbeitsm. Sozialmed. Umweltmed. 2002. Vol. 37. P. 477—480.
24. Eisen M., Kaur S., Rehema A. et al. // Biomed. Pharmacother. 2004. Vol. 58. P. 260—263.
25. Fadhihi G., Iraji F., Shahingohar A., Saidat A. // J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol. 2008. Vol. 22. P. 531—536.
26. Halkier-Sorensen L. // Contact Dermatitis. 1996. Vol. 35. P. 1—120.
27. Hirai A., Minamiyama Y., Hamada T. et al. // J. Invest. Dermatol. 1997. Vol. 109. P. 314—318.
28. Ho E, Quan N, Tsai Y.H. et al. // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2001. Vol. 226. P. 103—111.
29. Kadyk D.L., McCarter K., Achen F., Belsito D.V. // J. Amer. Acad. Dermatol. 2003. Vol. 49. P. 1037— 1048.
30. Kaur S., Zilmer M., Eisen M. et al. // Arch. Dermatol. Res. 2004. Vol. 295. P. 517—520.
31. Kim C.H, Kim J.H., Moon S.J. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol. 259. P. 505—509.
32. Lachance P.A., Nakat Z, Jeong W. // Nutrition. 2001. Vol. 17. P. 835—838.
33. Lang C., Murgia C., Leong M. et al. // Amer. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2007. Vol. 292. P. 577—584.
34. Meding B., Lantto R., Lindahl G. et al. // Contact Dermatitis. 2005. Vol. 53. P. 308—313.
35. Mezzetti A., Pierdomenico S.D., Costantini F. et al. // Free Radic. Biol. Med. 1998. Vol. 25. P. 676—681.
36. Mizuashi M, Ohtani T, Nakagawa S, Aiba S. // J. Invest. Dermatol. 2005. Vol. 124. P. 579—586.
37. Murgia C., Lang C.J., Truong-Tran A.Q.. et al. // Curr. Drug Targets. 2006. Vol. 7. P. 607—627.
38. O Dell B.L. // J. Nutr. 2000. Vol. 130. P. 1432— 1436.
39. Ozaki Y., Ohashi T., Kume S. // J. Leukoc. Biol. 1987. Vol. 42. P. 621—627.
40. Postigo A.A., Dean D.C. // Mol. Cell. Biol. 1999. Vol. 19. P. 7961—7971.
41. Powell S.R. // J. Nutr. 2000. Vol. 130. P. 1447— 1454.
42. Prasad A.S. et al. // Free Radic. Biol. Med. 2004. Vol. 37. P. 1182—1190.
43. Prasad A.S., Beck F.W., Bao B. et al. // Amer. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 85. P. 837—844.
44. Prasad A.S. // Exp. Gerontol. 2008. Vol. 43. № 5. P. 370—377.
45. Prasad AS. // Mol. Med. 2008. Vol. 14, № 5—6. P. 353—357.
46. Rink L, Gabriel P. // Biometals. 2001. Vol. 14. P. 367—383.
47. Schmidt R.J., Chung L.Y. // Arch. Dermatol. Res. 1992. Vol. 284. P. 400—408.
48. Shah M., Lewis F.M., Gawkrodger D.J. // Contact Dermatitis. 1996. Vol. 34. P. 27—30.
49. Skoet R., Zachariae R., Agner T. // Brit. J. Dermatol. 2003. Vol. 149. P. 452—456.
50. Slodownik D., Nixon R. // Curr. Probl. Dermatol. 2007. Vol. 35. P. 173—189.
51. Soutar A., Seaton A., Brown K. // Thorax. 1997. Vol. 52. P. 166—170.
52. StQphan F., Revuz J. // Ann. Dermatol. Venereol. 2004. Vol. 131. P. 454—460.
53. Truong-Tran A.Q., Ruffin R.E., Foster P.S. et al. // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002. Vol. 27. P. 286—296.
54. Uzzo R.G., Leavis P., Hatch W. et al. // Clin. Canc. Res. 2002. Vol. 8. P. 3579—3583.
55. Van Coevorden A.M., Coenraads P.J., Svensson A. et al. // Brit. J. Dermatol. 2004. Vol. 151. P.446—451.
56. Wang J., Lee S, The C.E. et al. / / Int. Immunol. 2009. Vol. 21. P. 227—235.
57. Yasui D.H., Genetta T., Kadesch T. et al. // J. Immunol. 1998. Vol. 160. P. 4433—4440.
Поступила 02.07.09
ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗаРАВООХРАНЕНПЮ
УДК 615:616.12-008.331
А.Г. Шогенов, А.М. Муртазов, А.А. Эльгаров, А.Б. Шогенова
лечение артериальной гипертонии у лиц опасных профессий овд
МСЧ МВД по КБР, Кабардино-Балкарский госуниверситет, г. Нальчик, Россия
Показана эффективность и безопасность антигипертензивной терапии в сочетании с ноотро-пами и антиоксидантами мужчин — сотрудников особых подразделений органов внутренних дел с артериальной гипертонией начальными стадиями. При сопоставимой терапевтической результативности конкора и эпросартана выявлено благоприятное воздействие на систему оперативного реагирования лиц опасных профессий, следовательно, на профессиональную работоспособность.
Ключевые слова: лица опасных профессий, артериальная гипертония, тревога и депрессия, фармакотерапия, качество профессиональной деятельности.
A.G. Shogenov, A.M. Murtazov, A.A. Elgarov, A.B. Shogenova. Treatment of arterial hypertension in criminal police officers. The authors demonstrate efficiency and safety of
