CC BY
58Новые оральные антикоагулянты -окончательное решение проблемы профилактики инсульта при фибрилляции предсердий?
А.В. Мелехов, Г.Е. Гендлин, Э.Ф. Дадашова, И.И. Захарова, С.И. Варенцов
В статье рассматриваются исследования, в которых сопоставлялись эффективность и безопасность новых оральных антикоагулянтов (НОАК) и антагонистов витамина K (АВК) в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Ряд преимуществ НОАК, доказанных в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), позволил выдвинуть их на лидирующие позиции в клинических рекомендациях по ведению больных с ФП. За последние годы проведено большое количество работ и их метаанализов, в которых сравнивались прогностические эффекты НОАК (как класса и его конкретных представителей) и АВК в условиях реальной клинической практики. Результаты этих исследований в основном подтверждают данные, полученные в РКИ, однако имеются и наблюдения с противоположными выводами. В статье анализируются возможные причины указанных различий и возможности сохранения прогностических преимуществ НОАК за счет правильного их применения. Также обсуждаются крупные наблюдения, свидетельствующие о неодинаковой приверженности к приему различных антикоагулянтов, и экономические аспекты их использования.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, наблюдательные исследования, тромбоэмболические осложнения, геморрагические осложнения, приверженность лечению, антагонисты витамина К, новые оральные антикоагулянты.
Новые оральные антикоагулянты или антагонисты витамина K у больных с фибрилляцией предсердий: результаты рандомизированных исследований и текущие клинические рекомендации Внедрение новых оральных антикоагулянтов (НОАК) дало надежды на устранение сложностей, связанных с проведением антитромботической профилактики при фибрилляции предсердий (ФП), поскольку их использование
Александр Всеволодович Мелехов - докт. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва.
Геннадий Ефимович Гендлин - докт. мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва.
Эльнара Ферруховна Дадашова - аспирант кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Ирина Игоревна Захарова - зав. кардиологическим отделением ГБУЗ "Городская клиническая больница № 24" Департамента здравоохранения города Москвы. Сергей Игоревич Варенцов - зав. отделением реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 24" Департамента здравоохранения города Москвы.
Контактная информация: Мелехов Александр Всеволодович, avmelekhov@gmail.com
имеет неоспоримое преимущество перед применением антагонистов витамина K (АВК) и варфарина - отсутствие необходимости рутинного контроля за коагуляцией. Этот факт, а также продемонстрированные в ряде рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) прогностические преимущества НОАК могут нивелировать их более высокую стоимость и обусловить фармакоэкономическую эффективность при долгосрочном применении [1, 2].
В европейских рекомендациях по ведению больных с ФП 2016 г. постулируется равная эффективность НОАК и АВК в отношении профилактики инсульта при неклапанной ФП [3].
При этом указывается, что у больных с неклапанной ФП и показаниями к приему антикоагулянтов НОАК (апи-ксабан, дабигатран, эдоксабан, ривароксабан) являются препаратами первой линии (класс рекомендаций I, уровень доказательности A). Также, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется рассмотреть возможность замены АВК на НОАК у больных с низкими значениями TTR (time in therapeutic range - время нахождения в целевом диапазоне значений международного нормализованного отношения (МНО)), несмотря на хорошую приверженность лечению варфарином, а также при желании пациента (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности A).
Эти уточнения, в частности, основаны на результатах метаанализа РКИ, в которых сопоставлялись эффективность и безопасность варфарина (n = 29 272) и НОАК (n = 42 411), применявшихся в высоких дозах. Вероятность
инсульта или системной эмболии оказалась на 19% меньше у пациентов, получавших НОАК, чем у больных, использовавших варфарин (p = 0,0001), преимущественно за счет снижения риска геморрагического инсульта. При этом частота желудочно-кишечных кровотечений в группе НОАК была выше на 25% (p = 0,04), чем в группе варфарина. Тем не менее общая смертность в группе НОАК была ниже на 10% (p = 0,0003), а вероятность внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) - на 52% (p = 0,0001) в сравнении с группой варфарина [4].
Еще в двух исследованиях, цитируемых в европейских рекомендациях в разделе по сопоставлению клинических эффектов АВК и НОАК, отмечалось более выраженное снижение относительного риска кровотечений при использовании НОАК в центрах, неспособных обеспечить качественный мониторинг МНО при назначении варфарина, а также отсутствие связи между качеством контроля за коагуляцией и выраженностью преимуществ НОАК в отношении снижения риска ВЧК [5, 6].
Прогностические преимущества НОАК перед АВК подтверждены и в более поздних метаанализах РКИ, в том числе у больных с клапанной патологией (исключая митральный стеноз и механические протезы) [7-10].
Сопоставление НОАК и АВK у больных с ФП в условиях реальной клинической практики: соответствия и противоречия данным РКИ
Увеличение частоты использования НОАК у больных с ФП, наблюдаемое в последние годы, позволило сопоставить их клинические эффекты с действием других анти-тромботических препаратов в условиях реальной клинической практики [11]. Подобные исследования чрезвычайно важны, поскольку позволяют оценить эффективность и безопасность препаратов и у более пожилых, коморбид-ных пациентов, которые исключались из большинства РКИ. Кроме того, приверженность больных любому лечению, в том числе приему антикоагулянтов, в реальной клинической практике ниже, чем в условиях РКИ. Результаты таких работ противоречивы и неоднородны, это обусловлено различной методологией их проведения, а также отражает различия в практической реализации клинических рекомендаций в разных странах и конкретных лечебных учреждениях.
Так, в датском наблюдательном когортном исследовании с псевдорандомизацией у пациентов, получавших варфарин (n = 35 436), дабигатран 150 мг 2 раза в сутки (n = 12 701), ривароксабан 20 мг/сут (n = 7192) или апи-ксабан 5 мг 2 раза в сутки (n = 6349) в период 2011-2015 годов, за 1 год наблюдения риск ишемического инсульта (ИИ) оказался сопоставимым в группах варфарина и НОАК. Несмотря на то что самый низкий риск инсульта отмечался в группе ривароксабана (3,0%; отношение рисков (ОР) в сравнении с варфарином 0,83; 95% доверительный интер-
вал (ДИ) 0,69-0,99), риск смерти за 1 год наблюдения был ниже в группах апиксабана (5,2%) и дабигатрана (2,7%) в сравнении с варфарином (8,5%; ОР 0,65; 95% ДИ 0,56-0,75 и ОР 0,63; 95% ДИ 0,48-0,82 соответственно), но не с ри-вароксабаном (7,7%). Частота кровотечений за 1 год наблюдения составила 3,3% в группе апиксабана и 2,4% в группе дабигатрана, что статистически значимо ниже, чем в группе варфарина (5,0%; ОР 0,62; 95% ДИ 0,51-0,74), сопоставимой по этому показателю с группой ривароксабана (5,3%) [12].
В исследовании, проведенном в американской популяции (приблизительно 90 000 пациентов 65 лет и старше, база данных U.S. Medicare, 2013-2014 годы), значительно меньшее количество тромбоэмболических осложнений, больших кровотечений и, соответственно, более низкие затраты в сравнении с группой варфарина наблюдались только в группе апиксабана, но не у пациентов, получавших другие НОАК [13]. Прогностические и экономические преимущества апиксабана перед варфарином и другими НОАК отмечены и в меньшем по объему (n = 41 001), но не имевшем ограничений по возрасту пациентов исследовании, проведенном на базе данных Министерства обороны США (2013-2015 годы) [14].
Одно из последних и наиболее крупное из подобных исследований было проведено по заданию и при финансировании FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США). В него были включены данные 448 944 пациентов с неклапанной ФП старше 65 лет, зарегистрированных в U.S. Medicare, которым в 2010-2015 годах были впервые назначены варфарин или стандартные дозы НОАК. Пациенты, получавшие различные антикоагулянты, методом псевдорандомизации были разделены на когорты 1 : 1, для анализа использовали полиномиальную логистическую регрессию. Когорты были скорректированы для определения относительного риска наступления исходов (кардиоэмбо-лического инсульта, ВЧК, большого экстракраниального кровотечения и смерти от всех причин) при сравнении отдельных НОАК с варфарином и между собой.
В сравнении с варфарином все НОАК снижали риск эмболического инсульта на 20-29% (p = 0,002 для дабигатрана; p < 0,001 для ривароксабана и апиксабана), риск ВЧК - на 35-62% (p < 0,001 для всех сравнений) и общую смертность - на 19-34% (p < 0,001 для всех сравнений). Риск эмболического инсульта при использовании различных НОАК оказался сопоставимым. При этом применение ривароксабана было связано с более высоким риском ВЧК, чем прием дабигатрана (ОР 1,71; 95% ДИ 1,35-2,17), более высоким риском большого кровотечения, кроме ВЧК, чем прием дабигатрана и апиксабана (ОР 1,32; 95% ДИ 1,21-1,45 и ОР 2,70; 95% ДИ 2,38-3,05 соответственно), и более высоким риском смерти, чем прием дабигатрана и апиксабана (ОР 1,12; 95% ДИ 1,01-1,24 и ОР 1,23; 95%
с
120 180 240 Срок наблюдения, дни
Варфарин 72921 Дабигатран 106369 Ривароксабан 183003 Апиксабан 86293
38260 61124 119051 46264
20583 35676 58261 24764
13562 25738 41797 18037
8589 18068 27869 12570
5679 13399 20091 9387
60 120 180 240 Срок наблюдения, дни
Варфарин 72921 Дабигатран 106369 Ривароксабан 183003 Апиксабан 86293
38260 61124 119051 46264
20583 35676 58261 24764
13562 25738 41797 18037
8589 5679
18068 13399
27869 20091
12570 9387
60 120 180 240 Срок наблюдения, дни
Варфарин 72921 38260 20583 13562 8589 5679
Дабигатран 106369 61124 35676 25738 18068 13399
Ривароксабан 183003 119051 58261 41797 27869 20091
Апиксабан 86293 46 264 24764 18037 12570 9387
60 120 180 240 Срок наблюдения, дни
Варфарин 72921 38260 20583 13562 8589 5679
Дабигатран 106369 61124 35676 25738 18068 13399 Ривароксабан 183003 119051 58261 41797 27869 20091
Апиксабан 86293 46264 24764 18037 12570 9387
Варфарин — Дабигатран ^^—Ривароксабан Апиксабан
Рис. 1. Корригированные кривые Каплана-Мейера, отражающие кумулятивную частоту тромбоэмболического инсульта (а), ВЧК (б), больших кровотечений, кроме ВЧК (в), и больших желудочно-кишечных кровотечений (г) у пациентов, получавших различные антикоагулянты для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП. Представлены взвешенные размеры когорт [15].
ДИ 1,09-1,38 соответственно). Прием дабигатрана в сравнении с апиксабаном ассоциировался с меньшим риском ВЧК (ОР 0,70; 95% ДИ 0,53-0,94) и большим риском вне-черепного кровотечения (ОР 2,04; 95% ДИ 1,78-2,32). Следует отметить, что на долю больших желудочно-кишечных кровотечений приходилось 82% всех случаев внечерепных кровотечений, их риск был повышен при применении да-бигатрана и ривароксабана и снижался при применении апиксабана в сравнении с варфарином (рис. 1) [15].
Таким образом, преимущества стандартных доз НОАК перед варфарином в отношении профилактики тромбо-эмболических осложнений ФП в условиях реальной клинической практики подтверждаются. Отмечены более благоприятные соотношения рисков и пользы у апиксабана и дабигатрана в сравнении с ривароксабаном. Риск всех видов кровотечений, включая желудочно-кишечные, был ниже
при применении апиксабана в сравнении как с варфари-ном, так и с другими НОАК.
По меньшей мере сопоставимость эффективности и безопасности НОАК и АВК или преимущества НОАК как класса или одного из его представителей перед АВК продемонстрированы и в других наблюдательных исследованиях [16-24]. Однако имеются и работы с противоположными выводами.
Так, в ретроспективном исследовании, включавшем американскую популяцию пациентов с ФП, которым при какой-либо госпитализации в 2015-2016 годах были назначены НОАК (п = 71365) или варфарин (п = 59 546), было отмечено, что у пациентов, получавших НОАК, частота развития ИИ была выше (отношение шансов (ОШ) 1,29; р < 0,001), несмотря на то что в этой группе его исходный риск, рассчитанный по системе, сходной с СНАДО^авс, был не-
сколько ниже, чем в группе варфарина. Относительная частота ИИ была ниже при приеме варфарина, чем при использовании любого НОАК, статистически значимыми эти различия были при сравнении варфарина с дабигатраном и апиксабаном, но не с эдоксабаном и ривароксабаном. Частота ВЧК и нетравматических кровотечений была более высокой в группе варфарина [25].
Авторы этой работы объясняют полученные результаты менее выраженной или менее постоянной гипокоагуляцией у пациентов, получавших НОАК, в сравнении с больными, которым назначали варфарин. Эта гипотеза основана на том, что в группе НОАК среднее значение протромбиново-го времени было ниже, чем в группе варфарина. Еще одной причиной авторы считают взаимосвязь между свойствами различных антикоагулянтов и комплаенсом пациентов. Более отсроченное начало антикоагулянтного действия варфарина в сравнении с НОАК при неадекватном мониторинге МНО может приводить к его передозировке и более выраженной гипокоагуляции. Благодаря более длительному периоду полувыведения варфарина (>40 ч) в сравнении с НОАК (<10 ч для апиксабана и ривароксабана, <20 ч для дабигатрана) состояние гипокоагуляции может поддерживаться даже при пропуске приема очередной таблетки [26]. Кроме того, необходимость в двукратном приеме апикса-бана и дабигатрана может повышать вероятность нарушений режима приема препаратов.
Критики этого исследования указывают на невозможность использования протромбинового времени для оценки адекватности гипокоагуляции при приеме НОАК. При этом другие факторы, влияющие на выраженность эффекта антикоагулянтов (приверженность лечению, доза препарата, межлекарственные взаимодействия, почечная функция), в работе не оценивались. Ограничение выборки пациентами, которым антикоагулянт был назначен при госпитализации, обусловило исключение многочисленных больных, которым они назначались амбулаторно, что могло существенно повлиять на результаты исследования [27].
Вывод о предпочтительности АВК в сравнении с НОАК был сделан и по результатам ретроспективного анализа трех баз данных немецких страховых фондов за период 2010-2014 годов с минимальным периодом мониторинга записей каждого пациента 12 мес. С помощью псевдорандомизации 37 439 пациентов с ФП были разделены на когорты приема АВК и НОАК, сопоставимые по полу, возрасту, риску инсульта и продолжительности наблюдения. Применение НОАК ассоциировалось с более высокой частотой таких событий, как смерть (1,22; 95% ДИ 1,17-1,28/ОР 1,22; 95% ДИ 1,17-1,28), ИИ (1,90; 95% ДИ 1,69-2,15/ОР 1,92; 95% ДИ 1,69-2,19), неуточненные инсульты (2,04; 95% ДИ 1, 16-3,70/ОР 1,93; 95% ДИ 1,13-3,32), транзи-торная ишемическая атака (1,52; 95% ДИ 1,29-1,79/ОР 1,44; 95% ДИ 1,21-1,70), инфаркт миокарда (1,26; 95% ДИ 1,10-1,15/ОР 1,31; 95% ДИ 1,13-1,52), артериальная эм-
болия (1,75; 95% ДИ 1,32-2,32/ОР 1,81; 95% ДИ 1,36-2,34) и тяжелые кровотечения (1,92; 95% ДИ 1,71-2,15/ОР 1,95; 95% ДИ 1,74-2,20), чем использование АВК [28].
При обсуждении полученных результатов авторы предложили несколько объяснений представленным фактам. Дизайн исследования предполагал включение всех пациентов, которым антикоагулянт назначали хотя бы 1 раз в 180 дней (т.е. было включено большое количество пациентов с низким комплаенсом и обусловленным этим более высоким риском инсульта), в то время как в наблюдательных исследованиях, в которых было продемонстрировано превосходство НОАК над АВК, наблюдение за больными прекращали при отсутствии приема антикоагулянта в течение значительно меньшего времени - 3-14 дней [29]. При этом записей о повторном назначении антикоагулянта в течение 180 дней не было у 19,4% больных в группе НОАК и у 45,9% больных в группе АВК. Сходная частота отмены лечения, значительно превышающая таковую в условиях РКИ (10,2-27,5% в год), была выявлена и в других наблюдательных исследованиях [30-35]. Авторы отмечают высокую частоту применения у пожилых пациентов НОАК в сниженных дозах (ривароксабан 10-15 мг/сут, дабигатран 75-110 мг 2 раза в сутки, апиксабан 2,5 мг 2 раза в сутки), сходную с таковой в других наблюдательных исследованиях [29, 36] и превышающую этот показатель в РКИ. У 49,4% таких больных исследователи не обнаружили информации о снижении почечной функции, т.е. назначение более низких (и менее эффективных в профилактическом отношении [4]) доз НОАК, вероятно, было обусловлено риском геморрагических осложнений. Следует отметить, что 99,4% больных в группе АВК получали не варфарин, а фенпрокумон (phenprocoumon), имеющий ряд отличий по фармакокине-тике [37]. Кроме того, в Германии качество мониторинга антикоагуляции при использовании АВК существенно выше, чем в других странах, что подтверждено не только в РКИ, но и в условиях реальной клинической практики [6, 38-40].
Необходимо понимать, что ряд ограничений, свойственных наблюдательным исследованиям, особенно ретроспективным и с использованием процедуры псевдорандомизации, заставляет относиться к интерпретации их результатов с большой осторожностью. Выводы таких работ по сопоставлению прогностических эффектов различных НОАК следует рассматривать как гипотезы, подтверждение которых может быть получено только при проведении прямого сравнения препаратов в условиях проспективных РКИ. В настоящий момент продолжаются несколько исследований, посвященных этим вопросам: DARING-AF (Comparison of Efficacy and Safety Among Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban in Non-Valvular Atrial Fibrillation) на Тайване и DANNOAC-AF (The Danish Non-vitamin К Antagonist Oral Anticoagulation Study in Patients With Atrial Fibrillation) в Дании [41, 42].
В метаанализах проведенных к настоящему времени наблюдательных исследований подтверждаются выводы РКИ по крайней мере о не меньшей эффективности и безопасности НОАК в сравнении с варфарином и в условиях реальной клинической практики, что указывает на сохраняющуюся актуальность текущих клинических рекомендаций [43-49]. Следует отметить, что метаанализов, которые включали бы цитируемые выше работы с негативными выводами в отношении НОАК (M. Shpak et al. [25], Mueller et al. [28]), пока нет.
Проблемы практического применения НОАК при ФП: приверженность лечению и правильность дозирования
Тем не менее вопросы, которые поднимают эти исследования, чрезвычайно важны. Прежде всего, всё в большем количестве наблюдательных исследований указывается на далекую от идеальной и значительно более низкую, чем в условиях РКИ, приверженность пациентов лечению НОАК. Кроме того, существует проблема неадекватного назначения НОАК (в неправильных дозах, с неправильной кратностью) врачами, что может нивелировать преимущество большей простоты использования этих более дорогих препаратов перед варфарином.
Приверженность терапии НОАК в условиях реальной клинической практики в США изучалась в наблюдательном исследовании, включавшем 66 090 пациентов с ФП, у которых проведение антикоагулянтной профилактики было начато в 2009-2013 годах. На основании записей базы данных рассчитывали долю дней, в которые у пациентов имелся выписанный НОАК, от всего срока наблюдения. Через 6 и 12 мес после назначения НОАК приверженность составила 78,2 и 72,8% соответственно, снижение этого показателя было статистически высокозначимым. Предикторами более высокой приверженности являлись более старший возраст, большее количество принимаемых препаратов, меньшая коморбидность и предшествующий (до включения в исследование) опыт применения НОАК [50].
Внедрение системы электронного контроля позволило проследить соответствие между записями о назначении препарата врачом и его выдачей пациенту в аптеке и оценить таким образом "первичную неприверженность лечению" (primary nonadherence), т.е. частоту, с которой пациенты не забирали препарат после его первого назначения. В ретроспективном когортном исследовании, проведенном в Испании, авторы располагали записями о 18 715 пациентах с неклапанной ФП, которым антикоагулянты впервые были назначены в 2011-2014 годах. Частота первичной неприверженности к приему антикоагулянтов составила 5,62% (4,29% для АВК против 10,81% для НОАК; p < 0,001). Этот показатель существенно различался для разных антикоагулянтов (для аценокумарола - 4,2%, для варфарина -10,9%, для апиксабана - 5,0%, для дабигатрана - 7,9%, для ривароксабана - 15,5%). После коррекции влияния
потенциальных конфаундеров вероятность первичной неприверженности к приему НОАК оказалась почти в 3 раза выше, чем к приему АВК (ОШ 2,76; 95% ДИ 2,41-3,15). Факторами, ассоциированными с меньшей вероятностью невыполнения больным первичного назначения, оказались электронный способ передачи назначений врача в аптеку, заболевания печени и большее количество принимаемых препаратов; деменция была связана с большей ее вероятностью [51].
Частота прекращения лечения различными НОАК, оцениваемая как перерыв в приеме более 30 дней, и замены одного препарата другим изучалась в популяционном ко-гортном исследовании, проведенном в Великобритании. В него были включены данные 11481 пациента с неклапанной ФП, которым НОАК были назначены в 2012-2016 годах. За 1 год наблюдения частота прекращения лечения составила 26,1% для апиксабана, 29,6% для ривароксабана и 40,0% для дабигатрана. Частота возобновления приема составила 18,1; 17,3 и 21,7% соответственно, а частота замены одного НОАК другим - 2,8; 4,9 и 8,8% соответственно. При возобновлении приема 93% пациентов возвращались к препарату, который был назначен исходно. Пациенты реже заменяли на другой НОАК апиксабан, чем дабигатран или ривароксабан (ОШ 4,28; 95% ДИ 3,24-5,65 и ОШ 1,89; 95% ДИ 1,49-2,39 соответственно). Предиктором прекращения лечения было выраженное снижение почечной функции (ОШ 1,77; 95% ДИ 1,28-2,44) [52].
Наблюдательные исследования, в которых сравнивалась приверженность пациентов с ФП к приему антикоагулянтов различных классов, имеют противоречивые выводы: в части из них демонстрируется лучшая приверженность к НОАК [53-56], а в части - к АВК [57-60], что может объясняться различиями изученных популяций, принятых практических подходов и методологии исследований. Наблюдения, подтверждающие большую эффективность и безопасность НОАК в условиях реальной клинической практики, парадоксальным образом дополняются сообщениями о меньшей комплаентности пациентов, их принимающих. Это, например, можно было бы объяснить тем, что больные, получающие АВК, вынуждены чаще общаться с медицинским персоналом, так как им необходимо периодически мониторировать коагуляционный статус. Такое общение вполне может увеличивать приверженность больных к приему препаратов. Однако в случае с АВК хорошая приверженность к их приему является лишь промежуточной целью для достижения оптимальных значений МНО на протяжении максимально возможного времени. Понятно, что эти параметры могут быть довольно независимыми. При приеме НОАК можно ожидать более тесной связи между приверженностью лечению и прогнозом, что даже в условиях неполной комплаентности может давать им преимущества перед АВК в отношении эффективности и безопасности.
Дабигатран
Ривароксабан
Эдоксабан
Апиксабан
t ▲
95 —
я
Q.
50 —
40 —
30 —
15 —
Хронический гемодиализ
150 мг
2 раза в сутки
150 мг
2 раза в сутки
или
110 мг
2 раза в сутки
5 мг
2 раза в сутки 2,5 мг - - 2 раза в сутки*
0 0
15 мг 30 мг
1 раз в сутки 1 раз в сутки
0 0 0
2,5 мг
2 раза в сутки
Рис. 2. Использование НОАК при ФП в соответствии с состоянием почечной функции [69]. * У пациентов с высоким риском кровотечений. ** Масса тела <60 кг или сопутствующая терапия мощным ингибитором гликопротеина-Р. *** При наличии 2 из 3 следующих факторов: возраст >80 лет, масса тела <60 кг, креатинин >1,5 мг/дл (133 ммоль/л) или клиренс креатинина 15-29 мл/мин. Желтые стрелки указывают на необходимость соблюдения осторожности при использовании препарата.
Пациенты, у которых есть показания к использованию НОАК в сниженных дозах, имеют более высокий риск тром-боэмболических и геморрагических осложнений. При этом и у указанной категории больных, по крайней мере в условиях РКИ, отмечены прогностические преимущества НОАК перед варфарином [61]. К сожалению, данные одноцент-ровых исследований и регистров свидетельствуют о том, что в реальной клинической практике частота применения НОАК в неправильных дозировках колеблется в интервале 14-45% и зависит от критериев определения адекватности дозы в разных исследованиях, продолжительности практического использования НОАК в разных странах и информированности врачей [62-66].
В субанализе испанского многоцентрового регистра FANTASIIA было выявлено, что из 530 амбулаторных пациентов с ФП, получавших НОАК, 172 (32%) использовали их в неправильных дозах: 93 (18%) - в недостаточной и 79 (15%) - в чрезмерной. Вероятность неадекватного применения НОАК была связана с более старшим возрастом пациентов, женским полом, одновременным применением антитромбоцитарных препаратов, большими значениями показателей по шкалам CHAD2DS2-VASc и HAS-BLED, более низкими значениями индекса массы тела и скорости клубоч-ковой фильтрации (СКФ). Чаще в неадекватных дозах применялись ривароксабан и апиксабан, чем дабигатран [67].
Мы располагаем собственными данными, которые подтверждают высокую частоту неправильного применения НОАК в отечественной клинической практике. В 2016-2017 годах в условиях антикоагулянтного кабинета после выписки из стационара мы наблюдали 119 пациентов с неклапанной ФП, средний срок наблюдения составил 7 мес (от 1 до 23 мес).
На догоспитальном этапе НОАК получали 26 пациентов (21,9%). Пять больных принимали уменьшенные дозы НОАК, что было обусловлено их пожилым возрастом и/или снижением СКФ; 1 больная принимала НОАК нерегулярно. За время пребывания в стационаре доля больных, получавших НОАК, увеличилась до 42,8% (51 пациент). Сниженные дозы НОАК получали 13 больных пожилого возраста и/или со значительно сниженной СКФ.
К моменту проведения первого амбулаторного визита вскоре после выписки частота использования НОАК несколько увеличилась (53 пациента (44,9%)), при этом возросло и количество больных (п = 24), которые получали сниженные дозы НОАК или принимали их в неправильном режиме (например, однократный прием дабигатрана). Наличие реальных причин для использования редуцированных доз НОАК было установлено лишь у 10 пациентов (за это время 4 пациента перешли на прием варфарина или отказались от антикоагулянтов, а 1 больному варфарин был заменен на
НОАК), а 14 больным было рекомендовано принимать НОАК в стандартных дозах. Таким образом, к моменту первого амбулаторного визита НОАК применялись неправильно у 23% больных. У 58% больных, получавших сниженные дозы НОАК, потребовалась коррекция лечения [68].
Многочисленные особенности применения НОАК для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП у различных групп пациентов были сведены в практическое руководство EHRA (European Heart Rhythm Association -Европейская ассоциация нарушений ритма сердца) [69]. В нем указывается, что во всех случаях, когда это возможно, препараты этой группы должны применяться в полных дозах. Редуцированные дозы НОАК используются у пациентов со сниженной функцией почек, пожилого возраста, со сниженной массой тела. Как видно на рис. 2, меньшее количество ошибок в дозировании можно ожидать при назначении апиксабана, поскольку большинству пациентов подходит полная доза этого препарата (в исследовании ARISTOTLE 95% больных получали полную дозу).
При принятии решения о назначении НОАК и его дозе учитывается также коморбидность пациента и сопутствующая терапия, прежде всего препаратами, являющимися ингибиторами цитохрома Р450, из которых в кардиологии часто применяются амиодарон, аторвастатин, верапамил, дипиридамол, каптоприл, карведилол, лозартан, нифеди-пин, симвастатин, спиронолактон, тикагрелор, хинидин [70]. Для снижения риска желудочно-кишечных кровотечений при приеме НОАК могут использоваться ингибиторы протонной помпы, прежде всего у пациентов с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе и одновременно принимающих антитромбоцитарные препараты.
Финансовая сторона вопроса
Еще одной проблемой, связанной с выбором антикоагулянта для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП, является высокая затратность, складывающаяся не только из стоимости самого препарата, но и из затрат на мониторинг коагуляции при использовании варфарина, а также на лечение возможных осложнений. Сравнение затрат при использовании различных антикоагулянтов было проведено в наблюдательном исследовании, включавшем данные более 3,5 млн. пациентов старше 65 лет с впервые диагностированной ФП в период с 2010 по 2015 г
После процедуры псевдорандомизации выяснилось, что количество госпитализаций и амбулаторных визитов в месяц было значительно меньше у пациентов, получавших дабигатран, чем у пациентов, получавших варфарин и ри-вароксабан (госпитализаций - 0,114 против 0,123 и 0,111 против 0,121 соответственно; амбулаторных визитов -2,864 против 4,201 и 2,839 против 2,949 соответственно). Эти показатели оказались еще ниже в когорте приема апиксабана в сравнении с когортой приема дабигатрана (0,103 против 0,090 и 2,780 против 2,673 соответственно; p < 0,0001 для всех сравнений). В результате ежемесяч-
ные затраты на 1 пациента в группе дабигатрана оказались меньше, чем в группах варфарина и ривароксабана (3309 против 3362 долл. США и 3285 против 3474 долл. США соответственно; p < 0,01 для всех сравнений), но выше, чем в группе апиксабана (3192 против 2986 долл. США; p < 0,0001).
Полученные в исследовании данные свидетельствуют о более рациональном использовании ресурсов здравоохранения при применении дабигатрана в сравнении с вар-фарином и ривароксабаном и о экономических преимуществах апиксабана перед дабигатраном [71].
Таким образом, определенные преимущества НОАК перед АВК в профилактике тромбоэмболических осложнений неклапанной ФП, продемонстрированные в РКИ, подтверждаются и в обширных наблюдательных исследованиях. Несмотря на то что в условиях реальной клинической практики приверженность пациентов лечению ниже, чем в РКИ, а также несмотря на существующие проблемы с назначением НОАК в правильных дозах, можно говорить об их большей эффективности и безопасности в сравнении с варфарином. Преимущества апиксабана по ряду характеристик должны быть подтверждены при прямом сравнении в продолжающихся РКИ. Ожидать реального изменения ситуации с распространенностью инсульта у больных с ФП можно только при максимально широком и правильном применении антитромботической профилактики, что требует от врачей четкого знания современных рекомендаций.
Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке компании Пфайзер. В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от мнения компании Пфайзер.
Список литературы
1. Shah A, Shewale A, Hayes CJ, Martin BC. Cost-effectiveness of oral anticoagulants for ischemic stroke prophylaxis among non-valvular atrial fibrillation patients. Stroke 2016 Jun;47(6):1555-61.
2. Salcedo J, Hay JW, Lam J. Cost-effectiveness of rivaroxaban versus warfarin for treatment of nonvalvular atrial fibrillation in patients with worsening renal function. International Journal of Cardiology 2019 May;282:53-8.
3. I<irchhof P, Benussi S, totecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener HC, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Var-das P; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2016 Oct;37(38):2893-962.
4. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet 2014 Mar;383(9921):955-62.
5. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzo-si MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ; RE-LY Investigators. Efficacy and safety of da-bigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. The Lancet 2010 Sep;376(9745):975-83.
6. Piccini JP, Hellkamp AS, Lokhnygina Y Patel MR, Harrell FE, Singer DE, Becker RC, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Berkow-
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
itz SD, Nessel CC, Mahaffey KW, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investigators. Relationship between time in therapeutic range and comparative treatment effect of rivaroxaban and warfarin: results from the ROCKET AF trial. Journal of the American Heart Association 2014 Apr;3(2):e000521.
Cameron C, Coyle D, Richter T, Kelly S, Gauthier K, Steiner S, Carrier M, Coyle K, Bai A, Moulton K, Clifford T, Wells G. Systematic review and network meta-analysis comparing antithrombotic agents for the prevention of stroke and major bleeding in patients with atrial fibrillation. BMJ Open 2014 Jun;4(6):e004301. Tawfik A, Bielecki JM, Krahn M, Dorian P, Hoch JS, Boon H, Hus-ereau D, Pechlivanoglou P. Systematic review and network me-ta-analysis of stroke prevention treatments in patients with atrial fibrillation. Clinical Pharmacology 2016 Aug;8:93-107. Hicks T, Stewart F, Eisinga A. NOACs versus warfarin for stroke prevention in patients with AF: a systematic review and meta-analysis. Open Heart 2016 Jan;3(1):e000279.
He Q, Sze CY Shum TY, Hao G, Wong NB, Sin TH, Wei W, Xia S. Comparing clinical outcomes of NOACs with warfarin on atrial fibrillation with valvular heart diseases: a meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders 2019 May;19(1):113. Oktay E. Will NOACs become the new standard of care in anticoagulant therapy? International Journal of the Cardiovascular Academy 2015;1:1-4.
Larsen TB, Skj0th F, Nielsen PB, Kjœldgaard JN, Lip GY. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ 2016 Jun;353:i3189. Amin A, Keshishian A, Trocio J, Dina O, Le H, Rosenblatt L, Liu X, Mardekian J, Zhang Q, Baser O, Vo L. Risk of stroke/systemic embolism, major bleeding and associated costs in non-valvular atrial fibrillation patients who initiated apixaban, dabigatran or rivaroxaban compared with warfarin in the United States Medicare population. Current Medical Research and Opinion 2017 Sep;33(9):1595-604. Gupta K, Trocio J, Keshishian A, Zhang Q, Dina O, Mardekian J, Rosenblatt L, Liu X, Hede S, Nadkarni A, Shank T. Real-world comparative effectiveness, safety, and health care costs of oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibrillation patients in the U.S. Department of Defense population. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy 2018 Nov;24(11):1116-27.
Graham DJ, Baro E, Zhang R, Liao J, Wernecke M, Reichman ME, Hu M, Illoh O, Wei Y, Goulding MR, Chillarige Y, Southworth MR, MaCurdy TE, Kelman JA. Comparative stroke, bleeding, and mortality risks in older Medicare patients treated with oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation. The American Journal of Medicine 2019 May;132(5):596-604.e11. Seeger JD, Bykov K, Bartels DB, Huybrechts K, Zint K, Schnee-weiss S. Safety and effectiveness of dabigatran and warfarin in routine care of patients with atrial fibrillation. Thrombosis and Hae-mostasis 2015 Nov;114(6):1277-89.
Li XS, Deitelzweig S, Keshishian A, Hamilton M, Horblyuk R, Gupta K, Luo X, Mardekian J, Friend K, Nadkarni A, Pan X, Lip GYH. Effectiveness and safety of apixaban versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in "real-world" clinical practice. A propensity-matched analysis of 76,940 patients. Thrombosis and Haemo-stasis 2017 Jun;117(6):1072-82.
Hernandez I, Zhang Y Saba S. Comparison of the effectiveness and safety of apixaban, dabigatran, rivaroxaban, and warfarin in newly diagnosed atrial fibrillation. The American Journal of Cardiology 2017 Nov;120(10):1813-9.
Forslund T, Wettermark B, Andersen M, Hjemdahl P. Stroke and bleeding with non-vitamin K antagonist oral anticoagulant or warfarin treatment in patients with non-valvular atrial fibrillation: a population-based cohort study. Europace 2018 Mar;20(3):420-8. Lopes RD, Steffel J, Di Fusco M, Keshishian A, Luo X, Li X, Masseria C, Hamilton M, Friend K, Gupta K, Mardekian J, Pan X, Baser O, Jones WS. Effectiveness and safety of anticoagulants in adults with non-valvular atrial fibrillation and concomitant coronary/pe-
ripheral artery disease. The American Journal of Medicine 2018 Sep;131(9):1075-85.e4.
21. Mitchell A, Watson MC, Welsh T, McGrogan A. Effectiveness and safety of direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists for people aged 75 years and over with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analyses of observational studies. Journal of Clinical Medicine 2019 Apr;8(4). pii: E554. doi: 10.3390/jcm8040554.
22. Robson J, Mathur R, Priebe M, Ahmed Z, Ayerbe L. Thromboembolic and haemorrhagic events in patients with atrial fibrillation: a prospective cohort study in UK primary and secondary care. The British Journal of General Practice 2019 Jun;69(683):e407-12.
23. Kjerpeseth LJ, Selmer R, Ariansen I, Karlstad 0, Ellekj®r H, Skovlund E. Comparative effectiveness of warfarin, dabigatran, rivaroxaban and apixaban in non-valvular atrial fibrillation: a nationwide pharmacoepidemiological study. PLoS One 2019 Aug;14(8):e0221500.
24. Lee SR, Choi EK, Kwon S, Han KD, Jung JH, Cha MJ, Oh S, Lip GYH. Effectiveness and safety of contemporary oral anticoagulants among Asians with nonvalvular atrial fibrillation. Stroke 2019 Aug;50(8):2245-9.
25. Shpak M, Ramakrishnan A, Nadasdy Z, Cowperthwaite M, Fanale C. Higher incidence of ischemic stroke in patients taking novel oral anticoagulants. Stroke 2018 Dec;49(12):2851-6.
26. How CH. Novel oral anticoagulants for atrial fibrillation. Singapore Medical Journal 2015 Dec;56(12):657-8; quiz 659.
27. Jayaraman DK, Alcusky M, Moonis M. Letter by Jayaraman et al regarding articles, "Higher incidence of ischemic stroke in patients taking novel oral anticoagulants" and "Effectiveness and safety of oral anticoagulants among nonvalvular atrial fibrillation patients: the ARISTOPHANES study". Stroke 2019 Jun;50(6):e154-5.
28. Mueller S, Groth A, Spitzer SG, Schramm A, Pfaff A, Maywald U. Real-world effectiveness and safety of oral anticoagulation strategies in atrial fibrillation: a cohort study based on a German claims dataset. Pragmatic and Observational Research 2018 May;9:1-10.
29. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, Zhang R, South-worth MR, Levenson M, Sheu TC, Mott K, Goulding MR, Hous-toun M, MaCurdy TE, Worrall C, Kelman JA. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2015 Jan;131(2):157-64.
30. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Al-ings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2009 Sep;361(12):1139-51.
31. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2011 Sep;365(10):883-91.
32. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2011 Sep;365(11):981-92.
33. Laliberte F, Cloutier M, Nelson WW, Coleman CI, Pilon D, Olson WH, Damaraju CV, Schein JR, Lefebvre P. Real-world comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Current Medical Research and Opinion 2014 Jul;30(7):1317-25.
34. Bancroft T, Lim J, Wang C, Sander SD, Swindle JP. Health care resource utilization, costs, and persistence in patients newly diagnosed as having nonvalvular atrial fibrillation and newly treated with
с
dabigatran versus warfarin in the United States. Clinical Therapeutics 2016 Mar;38(3):545-56.e1-6.
35. Al-Khalili F, Lindstrom C, Benson L. The safety and persistence of non-vitamin-K-antagonist oral anticoagulants in atrial fibrillation patients treated in a well structured atrial fibrillation clinic. Current Medical Research and Opinion 2016;32(4):779-85.
36. Maura G, Blotière P-O, Bouillon K, Ricordeau P, Alla F, Zureik M. Comparison of the short-term risk of bleeding and arterial thromboembolic events in nonvalvular atrial fibrillation patients newly treated with dabigatran or rivaroxaban versus vitamin K antagonists: a French nationwide propensity-matched cohort study. Circulation 2015 Sep;132(13):1252-60.
37. Beinema M, Brouwers JR, Schalekamp T, Wilffert B. Pharmacoge-netic differences between warfarin, acenocoumarol and phenpro-coumon. Thrombosis and Haemostasis 2008 Dec;100(6):1052-7.
38. Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Fran-zosi MG, Healey JS, Yusuf S; ACTIVE W Investigators. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008 Nov;118(20):2029-37.
39. Wallentin L, Lopes RD, Hanna M, Thomas L, Hellkamp A, Nepal S, Hylek EM, Al-Khatib SM, Alexander JH, Alings M, Amer-ena J, Ansell J, Aylward P, Bartunek J, Commerford P, De Cateri-na R, Erol C, Harjola VP, Held C, Horowitz JD, Huber K, Husted S, Keltai M, Lanas F, Lisheng L, McMurray JJ, Oh BH, Rosenqvist M, Ruzyllo W, Steg PG, Vinereanu D, Xavier D, Granger CB; Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) Investigators. Efficacy and safety of api-xaban compared with warfarin at different levels of predicted international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation. Circulation 2013 Jun;127(22):2166-76.
40. Mueller S, Pfannkuche M, Breithardt G, Bauersachs R, Maywald U, Kohlmann T, Wilke T. The quality of oral anti-coagulation in general practice in patients with atrial fibrillation. European Journal of Internal Medicine 2014 Mar;25(3):247-54.
41. Comparison of Efficacy and Safety Among Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban in Non-Valvular Atrial Fibrillation (DARING-AF). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02666157. NIH, U.S. National Library of Medicine, ClinicalTrials.com. Available from: https://clini-caltrials.gov/ct2/show/NCT02666157 Accessed 2019 Nov 13.
42. The Danish Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulation Study in Patients With Atrial Fibrillation (DANNOAC-AF). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03129490. NIH, U.S. National Library of Medicine, ClinicalTrials.com. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT03129490 Accessed 2019 Nov 13.
43. Carmo J, Moscoso Costa F, Ferreira J, Mendes M. Dabigatran in real-world atrial fibrillation. Meta-analysis of observational comparison studies with vitamin K antagonists. Thrombosis and Hae-mostasis 2016 Sep;116(4):754-63.
44. Bai Y Shi XB, Ma CS, Lip GYH. Meta-analysis of effectiveness and safety of oral anticoagulants in atrial fibrillation with focus on apixaban. The American Journal of Cardiology 2017 Nov;120(9):1689-5.
45. Bai Y, Deng H, Shantsila A, Lip GY. Rivaroxaban versus dabigatran or warfarin in real-world studies of stroke prevention in atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis. Stroke 2017 Apr;48(4):970-6.
46. Ntaios G, Papavasileiou V, Makaritsis K, Vemmos K, Michel P, Lip GYH. Real-world setting comparison of nonvitamin-K antagonist oral anticoagulants versus vitamin-K antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2017 Sep;48(9):2494-503.
47. Deitelzweig S, Farmer C, Luo X, Vo L, Li X, Hamilton M, Horblyuk R, Ashaye A. Risk of major bleeding in patients with non-valvular atrial fibrillation treated with oral anticoagulants: a systematic review of real-world observational studies. Current Medical Research and Opinion 2017 Sep;33(9):1583-94.
48. Deng Y, Tong Y Deng Y Zou L, Li S, Chen H. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants versus warfarin in patients with cancer and atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Journal of the American Heart Association 2019 Jul;8(14):e012540.
49. Xue Z, Zhang H. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants versus warfarin in Asians with atrial fibrillation: meta-analy-sis of randomized trials and real-world studies. Stroke 2019 Oct;50(10):2819-28.
50. Manzoor BS, Lee TA, Sharp LK, Walton SM, Galanter WL, Nutes-cu EA. Real-world adherence and persistence with direct oral anticoagulants in adults with atrial fibrillation. Pharmacotherapy 2017 0ct;37(10):1221-30.
51. Rodriguez-Bernal CL, Peiro S, Hurtado I, Garcia-Sempere A, Sanfelix-Gimeno G. Primary nonadherence to oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: real-world data from a population-based cohort. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy
2018 May;24(5):440-8.
52. Ruigomez A, Vora P, Balabanova Y Brobert G, Roberts L, Fatoba S, Fernandez O, Garcia Rodriguez LA. Discontinuation of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: a population-based cohort study using primary care data from the Health Improvement Network in the UK. BMJ Open 2019 0ct;9(10):e031342.
53. Cataldo N, Pegoraro V, Ripellino C, Bertasi V, Di Turi R, Pastorel-lo M, Gambera M. Non-persistence risk and health care resource utilization of Italian patients with non-valvular atrial fibrillation. Re-centi Progressi in Medicina 2018 Feb;109(2):113-21.
54. S0rensen R, Jamie Nielsen B, Langtved Pallisgaard J, Ji-Young Lee C, Torp-Pedersen C. Adherence with oral anticoagulation in non-valvular atrial fibrillation: a comparison of vitamin K antagonists and non-vitamin K antagonists. European Heart Journal Cardiovascular Pharmacotherapy 2017 Jul;3(3):151-6.
55. Kim H, Lee YS, Kim TH, Cha MJ, Lee JM, Park J, Park JK, Kang KW, Shim J, Uhm JS, Park HW, Choi EK, Kim JB, Kim C, Kim J, Joung B. A prospective survey of the persistence of warfarin or NOAC in nonvalvular atrial fibrillation: a COmparison study of Drugs for symptom control and complication prEvention of Atrial Fibrillation (CODE-AF). Korean Journal of Internal Medicine 2019 Apr 25. doi: 10.3904/kjim.2017.415. [Epub ahead of print].
56. Martinez C, Katholing A, Wallenhorst C, Freedman SB. Therapy persistence in newly diagnosed non-valvular atrial fibrillation treated with warfarin or NOAC. A cohort study. Thrombosis and Haemostasis 2016 Jan;115(1):31-9.
57. Maura G, Billionnet C, Alla F, Gagne JJ, Pariente A. Comparison of treatment persistence with dabigatran or rivaroxaban versus vitamin K antagonist oral anticoagulants in atrial fibrillation patients: a competing risk analysis in the French National Health Care Databases. Pharmacotherapy 2018 Jan;38(1):6-18.
58. Wu S, Xie S, Xu Y, Que D, Yau TO, Wang L, Huang Y. Persistence and outcomes of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants versus warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation. Journal of Clinical Nursing 2019 May;28(9-10):1839-46.
59. Liu C, Du X, Jiang C, He L, Chang SS, Guo XY, Yu RH, Long DY, Bai R, Liu N, Sang CH, Jiang CX, Dong JZ, Lip GYH, Ma CS. Long-term persistence with newly-initiated warfarin or Non-VKA Oral Anticoagulant (NOAC) in patients with non-valvular atrial fibrillation: insights from the prospective China-AF registry. Medical Science Monitor 2019 Apr;25:2649-57.
60. Collings SL, Lefevre C, Johnson ME, Evans D, Hack G, Stynes G, Maguire A. Oral anticoagulant persistence in patients with non-valvular atrial fibrillation: a cohort study using primary care data in Germany. PLoS One 2017 Oct;12(10):e0185642.
61. Wang KL, Lopes RD, Patel MR, Büller HR, Tan DS, Chiang CE, Gi-ugliano RP. Efficacy and safety of reduced-dose non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: a me-ta-analysis of randomized controlled trials. European Heart Journal
2019 May;40(19):1492-500.
62. S0rensen R, Gislason G, Torp-Pedersen C, Olesen JB, Fosb0l EL, Hvidtfeldt MW, Karasoy D, Lamberts M, Charlot M, K0ber L,
Weeke P, Lip GY, Hansen ML. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open 2013 May;3(5). pii: e002758.
63. Carley B, Griesbach S, Larson T, Krueger K. Assessment of dabi-gatran utilization and prescribing patterns for atrial fibrillation in a physician group practice setting. The American Journal of Cardiology 2014 Feb;113(4):650-4.
64. Howard M, Lipshutz A, Roess B, Hawes E, Deyo Z, Burkhart JI, Moll S, Shilliday BB. Identification of risk factors for inappropriate and suboptimal initiation of direct oral anticoagulants. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2017 Feb;43(2):149-56.
65. Viprey M, Jeannin R, Piriou V, Chevalier P, Michel C, Aulagner G, Berthiller J, Armoiry X. Prevalence of drug-related problems associated with direct oral anticoagulants in hospitalized patients: a multicenter, cross-sectional study. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2017 Feb;42(1):58-63.
66. Steinberg BA, Holmes DN, Piccini JP, Ansell J, Chang P, Fon-arow GC, Gersh B, Mahaffey KW, Kowey PR, Ezekowitz MD, Singer DE, Thomas L, Peterson ED, Hylek EM; Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF) Investigators and Patients. Early adoption of dabigatran and its dosing in US patients with atrial fibrillation: results from the outcomes registry for better informed treatment of atrial fibrillation. Journal of the American Heart Association 2013 Nov;2(6):e000535.
67. Ruiz Ortiz M, Muñiz J, Raña Míguez P, Roldán I, Marín F, Asunción Esteve-Pastor M, Cequier A, Martínez-Sellés M, Bertomeu V, An-guita M; FANTASIIA study investigators. Inappropriate doses of direct oral anticoagulants in real-world clinical practice: prevalence and associated factors. A subanalysis of the FANTASIIA Registry. Europace 2018 Oct;20(10):1577-83.
68. Мелехов А.В. Ведение больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, повышающими риск инсульта: Дис. ... докт. мед. наук. М., 2019. 281 c.
69. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteg-he L, Haeusler KG, Oldgren J, Reinecke H, Roldan-Schilling V, Row-ell N, Sinnaeve P, Collins R, Camm AJ, Heidbüchel H; ESC Scientific Document Group. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal 2018 Apr;39(16):1330-93.
70. Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Попова Н.М., Черных И.В., Титов Д.С. Структура, функции гликопротеина-Р и его значение для рациональной фармакотерапии. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 2014;12(2):3-11.
71. Chowdhury R, Franchino-Elder J, Wang L, Yuce H, Wang C, Har-taigh BO. Healthcare resource utilization and expenditures among newly-diagnosed elderly non-valvular atrial fibrillation patients initiating oral anticoagulants. Journal of Medical Economics 2019 Dec;22( 12): 1338-50.
New Oral Anticoagulants: Ultimate Solution for Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation or Not?
A.V. Melekhov, G.E. Gendlin, E.F. Dadashova, I.I. Zakharova, and S.I. Varentsov
The article deals with the studies that compared efficacy and safety of new oral anticoagulants (NOA) and vitamin K antagonists for prevention of thromboembolic complications in patients with atrial fibrillation. nOa showed some benefits in randomized controlled trials that promoted them to leading positions in clinical guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. In recent years, a large number of studies and their meta-analyses have compared prognostic effects of NOA and vitamin K antagonists in real clinical practice. The results of the studies mainly confirm the data obtained in randomized controlled trials; however, observations with opposite conclusions also exist. The article analyzes possible causes of these differences and possibilities of maintaining prognostic advantages of NOA due to their correct application. The authors also discuss major observations indicating different adherence to various anticoagulants and economic aspects of their use. Key words: atrial fibrillation, observational studies, thromboembolic complications, hemorrhagic complications, adherence to treatment, vitamin K antagonists, new oral anticoagulants.
