CC BY
79
Раздел VIII
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ
Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования сниженной интенсивности доз у детей с болезнями накопления
А.С. Боровкова, Н.В. Станчева, П.В. Кожокарь, С.В. Разумова, О.В. Паина, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Актуальность. Алло-ТГСК является эффективным методом лечения некоторых болезней накопления. Миелоаблативные режимы кондиционирования (МАК) ассоциированы с высокой частотой токсических осложнений, что ограничивает их применение у пациентов с мультисистемным поражением. Отдаленные осложнения МАК, такие как бесплодие, задержка роста, ухудшают качество жизни пациентов. Режимы кондиционирования сниженной интенсивности доз (РКСИД) более привлекательны у пациентов с БН ввиду наличия у них мультисистемного вовлечения.
Цели и задачи — оценить ОВ, частоту неприживления трансплантата, характер осложнений в раннем посттрансплантационном периоде, причины смерти пациентов с БН после РКСИД.
Материалы и методы/пациенты. В исследование включено 16 пациентов с БН (синдром Гурлер — 8, болезнь Краббе — 3, метахроматическая лейкодистро-фия — 1, Х-сцепленная адренолейкодистрофия — 1, аутосомно-рециссивный остеопетроз — 2, дефицит аденозиндезаминазы — 1, болезнь Фарбера II типа — 1). Всем пациентам проводилась алло-ТГСК от неродст-
венного HLA-совместимого (n = 10) или частично совместимого (8—9/10) (n n = 6) донора. Медиана возраста на момент ТКМ — 34 мес (3 мес — 15 лет). В качестве предтрансплантационной подготовки использовали РКСИД: флударабин 150 мг/м2 + мелфалан 140 мг/м2 + АТГАМ (60 мг/кг); профилактика РТПХ: циклоспорин А ± МТХ ± MMF.
Результаты и обсуждение. ОВ — 71 %, 12 пациентов живы (срок наблюдения — 17 мес (1—101 мес)). У 16 (94 %) зафиксировано приживление трансплантата с достижением полного донорского химеризма к 30-му дню. В 4 случаях наблюдалось снижение химеризма с 40-го по 180-й дни. Трем пациентам выполнено введение донорских лимфоцитов. У 1 больного достигнуто восстановление полного донорского химеризма. У 3 сохраняется смешанный химеризм без признаков прогрессии заболевания. Осложнения: веноокклюзи-онная болезнь легких — 1, мукозит III степени — 1. Других тяжелых токсических осложнений не зарегистрировано. Острая РТПХ III—IV степени развилась у 4 пациентов. Причины смерти: острая РТПХ IV степени — 2, TRALI-синдром — 1. Прогрессия заболевания — у 1 больного.
Выводы. РКСИД у детей с БН достаточно эффективны, обладают относительно хорошей переносимостью и низкой токсичностью.
Трансназальная хирургия новообразований околоносовых пазух и основания черепа у детей
Н.С. Грачёв, И.Н. Ворожцов, А.Н. Наседкин, М.П. Калинина, С.С. Озеров
ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва
Актуальность. Стремительное развитие медицинских технологий и их внедрение в хирургическую практику в последнее время стало неотъемлемой частью квалифицированного лечения. Совместное использование методов функциональной эндоскопической ри-носинусхирургии (FESS) и навигационных систем (IGS) значительно повышает точность хирургических вмешательств.
Учитывая незначительные размеры анатомических полостей и близость жизненно важных анатомических структур, навигационная система оказывает неоценимую помощь хирургу при проведении FESS-операций у детей.
Цели и задачи — повышение эффективности эндо-назального эндоскопического хирургического лечения детей с применением КТ-навигационных систем.
Материалы и методы/пациенты. В нашем центре было проведено обследование и лечение 24 пациентов в возрасте от 22 дней до 18 лет (14 мальчиков и 10 девочек) с различными патологиями полости носа, околоносовых пазух и основания черепа за 2012—2014 гг. Лечение проводилось в отделении хирургии детей и подростков (отдел патологии головы-шеи с рекон-структивно-пластической хирургией) ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. По характеру заболевания, потребовавшего проведения эндоскопической хирургии под контролем навигации, больные распределились следующим образом: хронический поллипозный ри-носинусит (N = 2); киста клиновидной пазухи (N = 2); киста гайморовой пазухи (N = 1); мукоцеле клиновидной пазухи (N = 2); пиоцеле клеток решетчатого лабиринта (N = 2); мукоромикоз околоносовых пазух и основания черепа (N = 1); назальная глиома (N = 1); оссифицирующая фиброма полости носа и околоносовых пазух справа (N = 1); хирургическое взятие биопсии при опухолевых заболеваниях полости носа и основания черепа (N = 3, при этом у 2 из них ранее по месту жительства уже проводилась биопсия, оказавшаяся неинформативной); ангиофиброма носоглотки (N = 5); аденома гипофиза (N = 4). Всем пациентам перед хирургическим лечением накануне выполнялась КТ-разметка. Хирургическое лечение проводили под общей анестезией, используя ринохирургические инструменты из набора Karl Storz с использованием навигационной системы Cart II компании Stryker (США).
Результаты и обсуждение. Пациентам описываемой группы были выполнены следующие оперативные вмешательства: полисинусотомия — 3, сфенотомия — 4, гайморотомия с удалением кисты — 1, вскрытие пио-целе решетчатого лабиринта — 2, взятие биопсии при опухолевых заболеваниях полости носа и носоглотки — 3, удаление ангиофибромы носоглотки — 5, удаление назальной глиомы носоглотки — 1, удаление аденомы гипофиза — 4, удаление оссифицирующей фибромы клеток решетчатого лабиринта с пластикой орбиты титановой сеткой — 1.
Основная особенность подобных операций у детей заключается в небольших размерах анатомических структур и опасности повреждения жизненно важных анатомических структур. Во время проведения таких операций нами были выявлены индивидуальные анатомические особенности: близкое расположение внутренней сонной артерии (1 случай), истончение медиальной стенки орбиты (1 случай), разрушение костей основания черепа (2 случая).
Через год КТ околоносовых синусов выполнили 20 пациентов, данных за рецидивирование различных форм синусита и ангиофибром носоглотки не получено. Это свидетельствует о том, что операции были выполнены в полном объеме, несмотря на малый размер пораженных синусов и близость расположения жизненно важных анатомических структур.
Средняя продолжительность предоперационной подготовки КТ-навигационного оборудования с освоением методики уменьшалась и в среднем составляла 20 и 30 мин соответственно.
Во время проведения нами 24 оперативных вмешательств под контролем навигации серьезных осложнений не возникло.
Выводы. Интраоперационные КТ-навигационные системы позволяют планировать и контролировать ход операции, осуществлять точную биопсию в заинтересованной зоне, обеспечивая малоинвазивный подход, минимальную кровопотерю, снижая количество возможных хирургических интраоперационных и послеоперационных осложнений. Именно это приводит к сокращению времени операции и анестезии, более ранней реабилитации пациентов, высоким хирургическим результатам, что имеет особо важное значение у детей!
Овариальная гонадопротекция у девочек подросткового возраста с онкологической патологией
Ю.В. Диникина1, 2, М.Б. Белогурова1, 3,
Г.Г. Радулеску3, Л.И. Шац1, 3, Т.Д. Викторович3, Э.Д. Чавпецова3, Н.В. Матченкова1, 3
1ГБОУ ВПО СПбГПМУМинздрава России;
2ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава России,
Санкт-Петербург; 3детское онкологическое отделение СПбГБУЗ ГКБ№ 31, Санкт-Петербург
Актуальность. На сегодняшний день благодаря значительным достижениям в области детской онкологии и улучшению показателей выживаемости детей со ЗНО, все большее внимание посвящается качеству жизни излеченных пациентов. Вопросы сохранения будущей фертильности являются одним из направлений по профилактике отдаленных последствий противоопухолевой терапии и в мировой литературе остаются спорными в отношении девочек пубертатного возраста.
Цели и задачи — суммировать имеющиеся международные данные и личный опыт использования аналога гонадотропин-рилизинг гормона с целью профилактики меноррагий у девочек пубертатного возраста в период проведения противоопухолевого лечения. Акцентировать внимание на актуальности вопроса сохранения фертильности у девочек-подростков со ЗНО.
Материалы и методы/пациенты. За период с сентября 2010 г. по сентябрь 2014 г. 15 пациенткам со ЗНО проводилась противоопухолевая терапия в комбинации с препаратом Бусерелин-депо. Препарат вводился перед началом ХТ, внутримышечно, в дозе 3,75 мг, ежемесячно. Средний возраст больных составил 13,9 (12— 19) года. Средняя длительность терапии Бусерелином-депо составила 4,3 мес, минимальная длительность — 2 мес, максимальная — 6 мес.
Результаты и обсуждение. На фоне проведения лечения в первые 10 дней у 2 пациенток имели место менструальноподобные кровотечения, не обильные, кратковременные, не требовали гемостатической терапии, купировались самостоятельно. Других побочных эффектов на фоне всего периода проведения гормонотерапии выявлено не было. Оценка по определению овариального резерва у пациенток данной группы до настоящего времени не проводилась, ввиду слишком короткого срока наблюдения после завершения противоопухолевой терапии.
Выводы. Опираясь на международные данные и опыт нашего отделения, аналоги гонадотропин-ри-лизинг гормона являются высокоэффективным и безопасным методом профилактики меноррагий, в пери-
од тромбоцитопении, ассоциированной с проведением ХТ. Согласно данным ряда зарубежных исследований препараты данной группы могут быть эффективны для сохранения овариальной функции и будущей фертиль-ности у данной когорты больных.
Влияние экстракорпорального фотофереза при лечении острой реакции «трансплантат против хозяина» на частоту рецидивов основного заболевания
А.В. Козлов, Т.А. Быкова, Ю.Г. Федюкова, Н.В. Станчева, М.А. Эстрина, И.И. Кулагина, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУВПО Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Актуальность. Экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) используется для лечения острой РТПХ в 17 % и для лечения хронической РТПХ в 53 % трансплантационных центров Европы. Тем не менее, до сих пор не установлено влияние ЭКФ на частоту развития рецидива онкогематологического или онкологического заболевания.
Цели и задачи — сравнить частоту развития рецидива основного заболевания у пациентов со стероид-рефрактерной (СР) острой РТПХ после алло-ТГСК в зависимости от проводимой терапии (ЭКФ vs. анти-цитокиновая терапия или алемтузумаб).
Материалы и методы/пациенты. В исследование было включено 137 пациентов со СР острой РТПХ II— IV стадии, развившейся после алло-ТГСК. Медиана возраста пациентов составила 18 (1—59) лет, из них детей — 59 (43 %) человек. СР считалась острая РТПХ при отсутствии ответа на метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сут в течение 3 дней или при обострении острой РТПХ на фоне снижения дозы стероидов. Пациенты со СР острой РТПХ были разделены на 2 группы: группа с ЭКФ (и = 66; 48 %) и группа без ЭКФ (п = 71; 52 %). В группе без ЭКФ у 61 (86 %) пациента для терапии применялись препараты с антицитокино-вой активностью, у 10 (14 %) пациентов использовался алемтузумаб. Даклизумаб применялся у 18 больных, инфликсимаб использовался у 19 и этанерцепт — у 24 пациентов. Пациенты в обеих группах были гомогенны с точки зрения онкологического заболевания и статуса заболевания.
Результаты и обсуждение. В группе с ЭКФ кумулятивная частота рецидива за 5 лет составила 12,9 % (95 % ДИ 5,6—23,5), в то время как в группе пациентов без ЭКФ - 15,5 % (95 % ДИ 7,9-25,5) (р = 0,52). В це-
лом низкая кумулятивная частота рецидива основного заболевания в обеих группах может быть обусловлена возможным наличием сопутствующей реакции «трансплантат против опухоли» у пациентов, страдающих СР формой острой РТПХ.
Выводы. Применение ЭКФ при лечении острой РТПХ после алло-ТГСК не приводит к увеличению частоты рецидива основного заболевания.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у иммунокомпрометированных пациентов детского возраста
С.Л. Кондаурова, О.В. Алейникова
ГУ РНПЦ ДОГИ Министерства здравоохранения Республики Беларусь, Минск
Актуальность. ИГИ — распространенные инфекционные осложнения у пациентов с тяжелыми заболеваниями, которые находятся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, у онкогематологических пациентов и пациентов после трансплантации внутренних органов и ТГСК.
Цели и задачи — изучение и внедрение в клиническую практику наиболее оптимальных стратегий профилактики ИГИ у пациентов группы высокого риска развития ИГИ.
Материалы и методы/пациенты. В исследование вошли пациенты с онкогематологическими заболеваниями в возрасте от 1 года 11 месяцев до 18 лет 11 месяцев (п = 57), из них 24 (42%) были реципиентами алло-ТГСК. Пациенты рандомизировались на 2 ветви противогрибковой профилактики: одна группа (А; п = 29) получала флуконазол совместно с ингаляциями липосомальной формы амфотерицина В (амби-зом), другая группа (В; п = 28) получала вориконазол в профилактической дозе. Наблюдение длилось в течение 3 мес. В случаях появления за исследуемый период признаков вероятной или доказанной ИГИ профилактика считалась неэффективной.
Результаты и обсуждение. В общей группе пациентов не было обнаружено статистически достоверной разницы в вероятности возникновения ИГИ в зависимости от способа профилактики (р = 0,3220). Побочные действия в виде умеренного повышения печеночных трансаминаз наблюдались в группе В у 2 пациентов. В группе А чаще отмечался кашель. Ни один пациент не был исключен из исследования по причине прекращения приема лекарств из-за побочных действий. У 21 (37 %) больного наблюдались признаки доказанной или вероятной ИГИ. Медиана возникновения инфекции составила 25 дней. В группе
пациентов без ТКМ (n = 33) достоверно эффективнее была противогрибковая профилактика с использованием вориконазола (группа А: n = 18/11 инф. [64 ± 12 %]; группа В: n= 15/3 [20 ± 10 %]); р = 0,0130. В группе пациентов-реципиентов алло-ТГСК (n = 24) ИГИ реже развивались при профилактике с использованием ингаляционного амбизома и флуконазола (группа А: n = 11/1 инф. [9 ± 9 %]; группа В: n = 13/6 инф. [46 ± 14 %]), р = 0,0757, без статистически достоверной разницы.
ИГИ, как непосредственная причина смерти, не была зарегистрирована ни у одного наблюдаемого пациента.
Выводы. При использовании противогрибковой профилактики у онкогематологических пациентов высокой группы риска было отмечено снижение летальности от ИГИ, как непосредственной причины смерти.
В группе пациентов без ТКМ статистически достоверно эффективнее была противогрибковая профилактика с использованием триазолов (вориконазол).
Применение концентратов факторов протромбинового комплекса для профилактики и лечения кровотечений
И.Б. Кумукова, П.А. Жарков, П.Е. Трахтман
ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва
Актуальность. Концентраты факторов протромбинового комплекса (КФПК) первоначально были разработаны для заместительной терапии врожденной и приобретенной недостаточности витамин К-зависи-мых факторов свертывания (в том числе индуцированной варфарином), а активированные формы, содержащие активированный фактор свертывания VII, — для профилактики и лечения кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии. Предсказуемость фармакологического эффекта, эффективность и безопасность данных средств не может не привлекать внимания специалистов и диктует необходимость в расширении показаний для применения КФПК.
Цели и задачи — провести анализ доступной литературы, посвященной "off-label" применению КФПК в различных клинических ситуациях.
Результаты и обсуждение. В настоящее время опубликовано малое количество работ, посвященных "offlabel" применению КФПК. Использование КФПК при коагулопатии кровопотери и/или гемодилюции в дозе 20—30 МЕ/кг позволяет успешно купировать интраопе-рационные кровотечения, в том числе при кардиохи-рургических вмешательствах с использованием искус-
ственного кровообращения. Показано, что введение КФПК приводит к значительному снижению объема инфузии свежезамороженной плазмы и позволяет избежать нежелательной гиперволемии. Единичные клинические исследования показали, что КФПК в дозе 25—50 МЕ/кг и активированные формы, содержащие активированный фактор свертывания VII, в дозе 30—50 МЕ/кг оказались эффективными в отношении реверсии эффектов дабигатрана, ривароксобана, апиксаба-на и эдоксабана. Применение данных препаратов при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, а также у пациентов с онкологической патологией, особенно в педиатрии, описано в единичных работах, которые представлены ретроспективными анализами серий случаев.
Выводы. "Off-label" применение КФПК в качестве гемостатических агентов представляется привлекательной альтернативой или дополнением к традиционной трансфузионной терапии препаратами крови, однако рутинное использование данных средств не представляется возможным, что связано с недостаточностью доказательной базы. Мы считаем перспективным проведение дальнейших исследований по "off-label" применению КФПК в педиатрии.
Анализ факторов риска вирусных реактиваций после гаплоидентичных
и неродственных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток с TCRap и CD19 деплецией
Л. Лаберко, М.А. Масчан, Л.Н. Шелихова,
Д.Н. Балашов, Ю.В. Скворцова, Е.В. Райкина, А.А. Масчан, Г.А. Новичкова
ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва
Актуальность. TCRap деплеция является инновационным методом подготовки трансплантата гемопо-этических стволовых клеток от альтернативного донора, в связи с чем изучение особенностей развития и течения вирусных инфекций при его применении в больших когортах пациентов является актуальным, что важно для перспектив дальнейшего внедрения и оптимизации данной технологии.
Цели и задачи. Мы проанализировали особенности ЦМВ и ВЭБ у детей после алло-ТГСК с TCRaP/CD19 деплецией за период с 2012 по 2013 г.
Материалы и методы/пациенты. Всего выполнено 137 алло-ТГСК (44 — от гаплоидентичных и 93 — от неродственных доноров).
ЦМВ-статус пациентов до ТГСК: ЦМВ+, п = 180; ЦМВ—, п = 18; неизвестный серостатус, п = 1. Соотношение серологического статуса донор/реципиент: Д-/Р-, п = 11; Д-/Р+, п = 51; Д+/Р+, п = 65; Д+/Р-, п = 7. ВЭБ-статус пациентов до ТГСК: ВЭБ—, п = 16; ВЭБ+, п = 107; неизвестный серостатус, п = 14.
Уровень ЦМВ и ВЭБ в крови оценивался методом ПЦР в течение 100 дней после ТГСК 1 раз в неделю, затем индивидуально до 1 года. За реактивацию инфекции принимался любой положительный уровень вире-мии.
Результаты и обсуждение. Кумулятивная вероятность ЦМВ-реактивации составила 0,53 (95 % ДИ 0,44-0,63), ВЭБ - 0,4 (95 % ДИ 0,32-0,52). Единственным фактором, достоверно влияющим на вероятность ЦМВ-реактивации, была острая РТПХ с системной терапией глюкокортикостероидами — 0,71 (95 % ДИ 0,58-0,87) те. 0,42 (95 % ДИ 0,33-0,54) без острой РТПХ. Частота висцеральных проявлений ЦМВ составила 0,05 (пневмония, п = 4; энцефалит, п = 2; хорио-ретинит, п = 2; цистит, п = 1). Отсутствовали статистические различия в кумулятивной вероятности ЦМВ и ВЭБ-реактивации в зависимости от серостатуса донора/реципиента, возраста, пола, вида донора и основного заболевания. Случаев ВЭБ-PTLD не зарегистрировано, 5 пациентов имели ВЭБ (мононуклеоз или высокую вирусную нагрузку) и получали лечение ри-туксимабом.
Влияния ЦМВ и ВЭБ на ОВ после ТГСК не выявлено.
Выводы. Уровень реактивации ЦМВ и ВЭБ в исследуемой когорте не отличался от исторического контроля без TCRaP/CD19 деплеции.
Использование посттрансплантационного циклофосфана в качестве профилактики реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации костного мозга у детей и взрослых
И.С. Моисеев, О.В. Пирогова, О.В. Паина, Л.С. Зубаровская, С.Н. Бондаренко, Б.В. Афанасьев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Актуальность. Использование посттрансплантационного высокодозного циклофосфана (пост-ТЦи) становится общепризнанным эффективным методом при проведении гапло-ТГСК у детей и взрослых. Тем не
менее эффективность данного метода при родственных и неродственных трансплантациях изучена недостаточно.
Цели и задачи — оценить частоту острой и хронической РТПХ, выживаемость и частоту рецидивов у пациентов, получивших пост-ТЦи в качестве профилактики РТПХ после аллогенной родственной, неродственной и гаплоидентичной трансплантаций.
Материалы и методы/пациенты. В исследуемую группу вошло 111 пациентов, 26 детей и 85 взрослых, которым выполнена алло-ТГСК в 2012—2014 гг. Медиана возраста - 28 (1-61) лет. Родственная ТГСК выполнена 26 (21 %) пациентам, 72 (65 %) — неродственная и 16 (14 %) — гапло-ТГСК. При родственных ТГСК профилактика РТПХ состояла только из пост-ТЦи, при неродственных вместе с пост-ТЦи использовались такролимус и микофенолата мофетил, при гапло-ТГСК — такролимус и сиролимус. Показанием для трансплантации у 33 % пациентов был ОЛЛ, у 45 % — ОМЛ, у 10 % — лимфопролиферативные заболевания, у 12 % — другие онкогематологические заболевания. МАК было проведено 30 % пациентов, РКСИД — 70 %. Трансплантация от частично Н^-совместимого донора выполнена 33 % пациентов. Вне ремиссии основного заболевания ТГСК проведена у 29 %.
Результаты и обсуждение. Частота острой РТПХ II— IV стадии в группе родственных, неродственных и гапло-ТГСК составила 8,7; 13,9 и 6,2 % соответственно и достоверно не различалась (р = 0,6). Частота хронической РТПХ составила 39,1; 19,7 и 43,3 % соответственно и также достоверно не различалась (р = 0,2). Годичная трансплантационная летальность составила 4,3; 9,7 и 12,5 % (р = 0,5) в группах родственной, неродственной и гапло-ТГСК соответственно, а частота рецидивов — 5,3; 19,4 и 43,7 % (р = 0,004), что объясняется значимо большим процентом трансплантаций вне ремиссии в группе гапло-ТГСК (65 % против 23 %; р = 0,003). Годичная выживаемость составила 95,7; 83,3 и 68,8 % и также достоверно не различалась (р = 0,09). При выполнении ТГСК в ремиссии основного заболевания ОВ составила 95,0; 86,8 и 100 % (р = 0,3) при использовании родственного, неродственного и гапло-идентичного донора соответственно.
Выводы. Пост-ТЦи является крайне эффективным методом профилактики острой и хронической РТПХ и позволяет нивелировать риски ранних осложнений и трансплантационной летальности при использовании частично совместимых доноров.
Сравнение миелоаблативных и режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз при аллогенной трансплантации костного мозга у детей и подростков с острым миелобластным лейкозом
С.В. Разумова, Н.В. Станчева, О.А. Слесарчук, А.Л. Алянский, О.В. Паина, А.В. Боровкова, П.В. Кожокарь, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Актуальность. Алло-ТГСК является одним из наиболее важных методов лечения ОМЛ у детей и подростков. До последнего времени у детей при ОМЛ в основном применялись классические, т. е. МАК. Внедрение лекарственных препаратов, вызывающих состояние иммунологической толерантности, достаточной для приживления аллогенного трансплантата, в отсутствии необходимости высокодозной ХТ/ЛТ привело к созданию новых режимов кондиционирования — РКСИД, внедрение которых, ввиду более низкой токсичности, чрезвычайно актуально у детей и подростков.
Цели и задачи — оценить эффективность алло-ТГСК при ОМЛ у детей и подростков в зависимости от режима кондиционирования.
Материалы и методы/пациенты. Проанализировано 118 пациентов в возрасте от 1 до 21 года (медиана возраста — 12,5 года), 58 (49 %) мальчиков и 60 (51 %) девочек, с диагнозом ОМЛ, медиана наблюдения — 27 (2—120) мес. Из них в 1-й полной ремиссии (ПР) — 42 (36 %) пациента, во 2-й ПР — 30 (25 %) больных, в рецидиве — 46 (39 %). Родственная алло-ТГСК — у 31 (26 %) пациента, неродственная — у 78 (74 %). КМ использовали у 59 (50 %) пациентов, ПСКК — у 59 (50 %) пациентов. МАК — у 66 (56 %) пациентов, РКСИД — у 52 (44 %). Профилактику острой РТПХ выполняли на основе циклоспорина у 79 (67 %) или такролиму-са — у 39 (33 %) пациентов.
Результаты и обсуждение. При выполнении алло-ТГСК с МАК или РКСИД 10-летняя ОВ составила в 1-й ПР 65 % (95 % ДИ 45—85) и 80 % (95 % ДИ 59—99) (р = 0,4); во 2-й ПР — 65 % (95 % ДИ 35—95) и 17 % (95 % ДИ 1—37) (р = 0,003); вне ремиссии — 17 % (95 % ДИ 1—43) и 19 % (95 % ДИ 1—37) (р = 0,4) соответственно. Рецидивы ОМЛ составили 24 % (95 % ДИ 10—41) и 29 % (95 % ДИ 12—48) (р = 0,7) после МАК и РКСИД алло-ТГСК соответственно. Вероятность
рецидива не зависела от типа донора и источника гемо-поэтических стволовых клеток — родственного и неродственного донора (р = 0,2 и р = 0,3 соответственно), КМ и ПСКК (р = 0,9 и р = 0,4), возраста пациента — до 14 лет — 20 % (95 % ДИ 7—38) и 33 % (95 % ДИ 9—60) (р = 0,5); от 14 до 21 года — 29 % (95 % ДИ 5—59) и 27 % (95 % ДИ 5—56) (р = 0,9) соответственно. Установлено достоверное снижение количества рецидивов у пациентов, имевших !—Ш степень острой РТПХ при проведении МАК в сравнении с РКСИД алло-ТГСК (р = 0,05) и отсутствие этого различия при развитии хронической РТПХ (р = 0,2). После РКСИД алло-ТГСК наиболее значимым было уменьшение частоты осложнений, связанных с токсичностью препаратов, при сопоставимой частоте инфекционных осложнений между РКСИД и МАК алло-ТГСК, а также острой РТПХ в период до 100 дней и хронической РТПХ в период свыше 100 дней после алло-ТГСК. Летальность не зависела от возраста и режима кондиционирования. Основные причины летальных исходов при РКСИД алло-ТГСК — рецидив/прогрессия — 36 %, инфекция — 21 %, острая РТПХ — 43 %; при МАК алло-ТГСК — рецидив/прогрессия — 37 %, инфекция — 30 %, острая РТПХ — 22 %, токсичность — 11 %.
Выводы. Эффективность РКСИД сопоставима с МАК при проведении алло-ТГСК у детей и подростков в 1-й ПР и вне ремиссии ОМЛ.
Опыт применения препарата
Цидофовир для лечения цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в ГУ «Республиканский научно-практический детский центр онкологии, гематологии и иммунологии»
О.Н. Романова, Л.М. Гущина, Н.В. Минаковская, Н.В. Мигаль
ГУ РНПЦ ДОГИ Министерства здравоохранения Республики Беларусь, Минск
Актуальность. ЦМВ является частым инфекционным осложнением у пациентов после алло-ТКМ. Частота его развития в раннем посттрансплантационном периоде составляет 60—80 %. Летальность при ЦМВ достигает 70 %. Основные источники инфекции - донорские клетки и переливаемая кровь. Может происходить и активация латентной ЦМВ у серопози-тивных реципиентов. ЦМВ возникает в промежуточ-
ный посттрансплантационный период (30—100-й день после ТКМ). В этот период ЦМВ является основным возбудителем.
Цели и задачи — изучение эффективности терапии цидофовиром у пациентов с активной ЦМВ, резистентных к противовирусной терапии 1-й линии.
Материалы и методы/пациенты. В исследование включено 6 пациентов в возрасте от 2 лет 7 месяцев до 16 лет, из них 5 девочек и 1 мальчик. Распределение пациентов: 5 — после проведенной ТКМ (3 — от неродственного донора, 2 — от родственного донора, из них 1 — гапло-ТКМ). Схема применения препарата Цидо-фовир: доза 5 мг/кг, внутривенно, 1 раз в неделю.
Результаты и обсуждение. У 1 пациента активация ЦМВ после блока ХТ. Все больные перед проведением ТКМ были IgG-позитивные. Статус доноров: 3 были IgG-позитивные и 2 — IgG-негативные. Среди пациентов антиген ЦМВ (Ag СМ"У) до ТКМ был обнаружен у 1 пациента, у 4 его не было. Активация ЦМВ отмечалась у пациентов после проведения ТКМ, с 19-го по 38-й день (в среднем на 27-й день). Один пациент имел отрицательные результаты на Ag СМХ однако на 70-й день после проведения ТКМ были выявлены ^М к аденовирусной и ротовирусной инфекции. Все 5 больных после ТКМ получали противовирусную профилактику. Все 6 пациентов, резистентных к терапии ганцикловиром, получили Цидофовир. Терапия не закончена в связи со смертью 1 пациента от других причин, у 2 больных было 3 введения, у 3 — 5 введений препарата. У 5 из 6 пациентов терапия Цидофовиром сопровождалась приемом пробенецида. Осложнений от терапии не было выявлено. Среди пациентов, получавших Цидофовир, отрицательные результаты на Ag CMV были получены у 4 больных на 21—66-й (40-й) дни от начала терапии.
Выводы. Терапия Цидофовиром эффективна у пациентов с ЦМВ, резистентной к терапии ганциклови-ром.
Результаты трансплантации недеплетированных гемопоэтических стволовых клеток от полностью (10/10) и неполностью (9/10) совместимых неродственных доноров: анализ опыта одного центра
Н.В. Сидорова1, К.И. Киргизов1, 2, Д.Н. Балашов2, Ю.В. Скворцова2, Е.А. Пристанскова1, М.И. Персианцева2, В.В. Константинова1, О.Л. Благонравова1, М.А. Масчан2, Е.В. Скоробогатова1, А.А. Масчан2 ФГБУ РДКБ Минздрава России, Москва; 2ФГБУФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва
Актуальность. ТГСК от неродственных доноров является общепринятым методом лечения большого спектра тяжелых заболеваний.
Цели и задачи - оценить методом ретроспективного анализа результаты ТГСК, проведенных у детей от полностью совместимых (10/10) и неполностью совместимых (9/10) неродственных доноров.
Материалы и методы/пациенты. В исследование включены данные 159 ТГСК от неродственных доноров, проведенных в период 2003-2014 гг. Мальчики составили 67 % (п = 107), а 33 % (п = 52) - девочки. Возраст пациентов - 1-17 лет (медиана - 7,6 года). Нозологическая структура: ОМЛ - 43 % (п = 68); ОЛЛ - 19 % (п = 31); апластическая анемия - 12 % (п = 24); болезни накопления - 10 % (п = 16); первичный иммунодефицит - 4 % (п = 6); другие - 8 % (п = 14). Источник стволовых клеток: КМ - 77 % (п = 122), ПСКК - 23 % (п = 37). Распределение различий по Н^-системе: А-ММ - 27 % (п = 9); В-ММ -36 % (п = 12); Сш-ММ - 27 % (п = 9); DRB1-ММ - 6 % (п = 2); DQB1-MM - 3 % (п = 1). У 79 % (п = 126) пациентов ТГСК проведена от полностью совместимого (10/10) неродственного донора, а у 21 % (п = 33) от неполностью совместимого (9/10). Кондиционирование соответствовало протоколу лечения конкретного заболевания.
Результаты и обсуждение. Частота развития острой РТПХ Г-ГУ степени в группе ТГСК от донора 10/10 составила 83 % (п = 107), а в группе 9/10 - 82 % (п = 27). Острая РТПХ ГГГ—IV степени в этих группах наблюдалась у 17,5 % (п = 22) и 21 % (п = 7) соответственно. У пациентов после ТГСК от донора 10/10 медиана наблюдения составила 11,2 года, ОВ - 60,2 %, а после ТГСК от донора 9/10 ОВ - 41,8 %, при медиане наблюдения 10,8 года (р = 0,06).
Выводы. Сравнительный анализ нашего исследования показал лучшие результаты лечения и более низкую частоту развития острой РТПХ Ш-IV степени
в группе ТГСК, выполненной от полностью совместимого (10/10) неродственного донора. В последние годы произошло значительное улучшение результатов ТГСК от неполностью совместимых (9/10) доноров за счет изменения протокола профилактики РТПХ. ТГСК от донора совместимостью 9/10 является альтернативой в случае, когда ТКМ служит единственным методом излечения.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с анемией Фанкони: опыт РДКБ и ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева
Е.В. Скоробогатова1, К.И. Киргизов1, 2, Д.Н. Балашов2, П.Е. Трахтман2, Ю.В. Скворцова2, М.А. Масчан2, А.А. Масчан2
ФГБУ РДКБ Минздрава России, Москва; 2ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва
Актуальность. Анемия Фанкони (АФ) - редкий синдром, характеризующийся врожденными аномалиями, развитием аплазии кроветворения и повышенной частотой опухолей. ТГСК является единственным методом коррекции гемопоэтической недостаточности, однако высокодозная ХТ у пациентов с АФ крайне токсична.
Цели и задачи - оценить эффективность ТГСК у детей с АФ.
Материалы и методы/пациенты. За период с ноября 1994 по апрель 2014 г. трансплантации были выполнены 29 пациентам с АФ (18 девочек/11 мальчиков, медиана возраста - 9,5 года, разброс - 3,7-15,4 года). Показания для трансплантации: апластическая анемия у 27 и МДС/ОМЛ у 2 пациентов. У 17 (58,6 %) больных были использованы HLA-совместимые семейные доноры, у 12 (41,4 %) - неродственные совместимые доноры. Источником трансплантата у 18 пациентов служил КМ, ПСКК - у 7, КМ + пуповинная кровь - у 3 и пуповинная кровь - у 1 пациента. Одна из родственных ТГСК была выполнена от донора, совместимого на 9/10, при неродственных совместимость 9/10 была у 2 доноров. Режим кондиционирования включал следующие препараты: бусульфан 4-8 мг/кг, циклофос-фамид 20-40 мг/кг, флударабин 150 мг/кг, антитимо-цитарный глобулин. Профилактика РТПХ: циклоспорин А/такролимус, метотрексат 5 мг/м2 в 1, 3, 6, 11-й дни ± микофенолата мофетил. У 3 реципиентов неродственных трансплантаций использовалась TCRa/P деплеция трансплантата.
Результаты и обсуждение. У всех пациентов было зафиксировано приживление трансплантата. Вторичное отторжение наблюдалось у 4 (13,8 %) пациентов -
через 1, 2, 6 и 12 мес от ТГСК, при этом всем больным была выполнена повторная ТГСК с кондиционированием алемтузумабом, торакоабдоминальным облучением и флударабином. После 2-й ТГСК умерли 2 пациента — от РТПХ и аденовирусной пневмонии. У 16 пациентов острой РТПХ не было, острая РТПХ I—II степени развилась у 8 (27,6 %), Ш—ГУ степени — у 5 (17,2 %) больных. Ограниченная хроническая РТПХ развилась у 3 пациентов, экстенсивная — у 3. Медиана наблюдения составила 31,9 (3,8—246) мес. Пятилетняя ОВ составила 67,4 %. У 2 пациентов развился плоскоклеточный рак полости рта. Всего умерло 11 пациентов — 10 от РТПХ и инфекций и 1 от плоскоклеточного рака языка.
Выводы. ТГСК с аттенуированными высокоимму-носупрессивными режимами кондиционирования позволяет добиваться приживления трансплантата с минимальной висцеральной токсичностью у пациентов с АФ. Частота РТПХ и инфекционных осложнений остается высокой. Негемопоэтические опухоли являются причиной поздней смертности.
Использование инфузий низких доз СD45RA-деплеmированных донорских
лимфоцитов для ускорения иммунореконституции у пациентов после Ша/р-деплетированных трансплантаций
О.С. Татаринова, С.Л. Благов, Н.А. Хрипкова, М.В. Ефименко, Я.О. Музалевский, А.С Казаченок,
Е.В. Курникова, Е.Ю. Осипова, М.А. Масчан, Л.Н. Шелихова, Д.Н. Балашов, Ю.В. Скворцова, Г.А. Новичкова, А.А. Масчан ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва
Актуальность. Тяжелые вирусные инфекции — одна из наиболее значимых причин смертности и заболеваемости реципиентов TCRa/p-деплетированных трансплантаций. Полное функциональное восстановление адаптивного иммунитета у большинства пациентов обычно отмечается не ранее +150-го дня после ТГСК.
Цели и задачи — оценить безопасность и эффективность клеточной терапии CD45RA-деплетированными донорскими лимфоцитами, а также влияние на кине-
тику иммунореконституции реципиентов TCRa/p-деплетированных трансплантаций.
Материалы и методы/пациенты. Исследуемая группа: 19 пациентов; средний возраст 9 (2—18) лет; соотношение мальчики : девочки — 11 : 8; реципиенты TCRa/p-деплетированных трансплантаций (12 от гапло и 5 — от аллогенных неродственных доноров) по поводу злокачественных (n = 14) и незлокачественных (n = 5) заболеваний крови за период 27.02.2014— 16.10.2014. Условия включения пациентов в исследование: стабильная функция трансплантата, отсутствие активного процесса РТПХ, тяжелых инфекций, кли-нико-гематологическая ремиссия (для пациентов со злокачественными заболеваниями), а также ЦМВ-се-ропозитивность доноров и реципиентов. Пациентам проведено по 3 инфузии Т-клеток памяти с интервалом 1 мес с эскалацией дозы от 25 до 100 х 103/кг (реципиентам гапло-ТГСК) и от 100 до 300 х 103/кг (реципиентам неродственных ТГСК). Процедура деплеции CD45RA-лимфоцитов проводилась аппаратом CliniMACS Plus. Полученная фракция затем делилась на аликвоты и криоконсервировалась. Помимо рутинного еженедельного вирусологического мониторинга ЦМВ, ВЭБ и аденовируса (с помощью ПЦР) пациентам проводилась оценка донорского химеризма, имму-нофенотипирование крови и подсчет вирус-специфических (к ЦМВ, ВЭБ и аденовирусу) клеток ежемесячно с помощью технологии ELISPOT.
Результаты и обсуждение. За период 15.04.2014— 28.11.2014 19 пациентов получили 40 инфузий Т-клеток памяти. Средний день начала клеточной терапии +47 (12—77). На момент первой инфузии 15 (75 %) пациентов были позитивны к ЦМВ. Медиана наблюдения составила 80 (21—204) дней от первой инфузии. Ни у одного из реципиентов не было выявлено клинически значимой РТПХ, ассоциированной с данной клеточной терапией. У 15 пациентов в результате проведения клеточной терапии среднее количество ЦМВ-реактивных клеток в периферической крови значительно увеличилось в динамике по сравнению с исходным: в среднем с 1,5 (0—650) до 171 (0—1143) клеток на 3 х 105 MNC (критерий Манна—Уитни, р = 0,003). У 2 пациентов произошла редукция ЦМВ-виремии без фармакологического вмешательства.
Выводы. Настоящий анализ показывает, что переливание малых доз T-клеток памяти — простой, безопасный, низкозатратный и потенциально эффективный метод ускорения кинетики иммунореконституции пациентов, перенесших TCRa/p-деплетированную трансплантацию.
