CC BY
32
© Коллектив авторов, 2001 УДК 616-006.04-092.9:577.17
Л. С. Труханова, В. Ф. Кондаленко, О. В. Морозова, Н. С. Ланко,
С. Н. Политова, В. С. Турусов
НОВЫЕ МОДЕЛИ ГОРМОНОЗАВИСИМЫХ ОПУХОЛЕЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ 1,2-ДИМЕТИЛГИДРАЗИНОМ У МЫШЕЙ
Лаборатория канцерогенных веществ НИИ канцерогенеза
1,2-Диметилгидразин (ДМГ) — канцероген, известный избирательным действием на толстую кишку. Среди опухолей и других поражений, вызываемых ДМГ, у мышей, изученных в лаборатории канцерогенных веществ НИИ канцерогенеза, особый интерес представляют саркомы матки, геморрагические поражения яичников (ГПЯ) и ангаосаркомы почечной капсулы (АПК). Наиболее подробно изучены саркомы матки.
Спонтанные саркомы матки у мышей линии СВА возникают в 2—5% случаев и лишь в возрасте старше 18 мес. До настоящего времени не существовало экспериментальной модели саркомы матки, которая вызывалась бы канцерогеном системного действия. У мышей СВА при повторном подкожном введении ДМГ саркомы матки развиваются примерно у половины животных [17]. Модель используется в лаборатории для изучения модифицирующих факторов — возраста, беременности, половых гормонов, генетических особенностей используемых линий мышей.
Саркомы матки макроскопически представляют собой узлы размером до 3—5 см, располагаются то в теле матки, то в рогах, то в параметрии. Опухолевые узлы имеют различную консистенцию и окраску: от белых плотных до рыхлых геморрагических [17]. Шстолотчески опухоли матки имеют структуру стромаль-ных или недиференцированных сарком, сходных с аналогичными опухолями матки женщин [22]. Но большая часть опухолей имеет структуру злокачественной фиброзной гистиоцитомы (ЗФГ) [21], которые у женщин встречаются весьма редко. Гистологически ЗФГ имеют полиморфное строение с наличием гисти-оцитоподобных и гигантских клеток с ШИК-положительными диастазоустойчивыми цитоплазматическими гранулами.
Несколько ДМГ-индуцированных сарком матки мышей были проанализированы на наличие мутаций в гене р53. В опухолях матки экспрессия мутантного белка р53 — индикатора мутации гена р53 — была исследована иммуногистохимичес-ким методом [16]. Мутантный белок р53 обнаруживался в ядрах клеток ЗФГ, индуцированных ДМГ. Иммуногистохимически этот белок не определялся в стромальных саркомах матки и в недифференцированных саркомах. Высокая пролиферативная активность, определенная с помощью ядерного антигена пролиферирующих клеток, была найдена в опухолевых клетках, которые окрашивались положительно на белок р53, т. е. в ЗФГ. Для определения точечных мутаций в индуцированных ЗФГ было проведено ДНК-секвенирование. Все ЗФГ имели характерные мутации-транзиции гена р53 0:С -> А: Т.
Определенные иммуногистохимически рецепторы эстрогенов (РЭ) присутствовали в небольшой части опухолей всех типов и в ткани контрольной матки.
L.S.Trukhanova, V.F.Kondalenko, O.VMorozova, N.S.Lanko,
S.N.Politova, VS.Tumsov
NEW 1,2-DIMETHYLHYDRAZINE-INDUCED HORMONE-DEPENDENT MURINE TUMOR MODELS
Laboratory of Carcinogenic Substances, Institute of Carcinogenesis
1,2-Dimethylhydrazine (DMH) is a carcinogen with a selective action on the colon. Study conducted at the Laboratory of Carcinogenic Substances, Institute of Carcinogenesis, was focussed on uterine sarcoma, hemorrhagic ovarian lesions (HOL) and renal capsule angiosarcoma (RCA) in mice. Uterine sarcoma was studied best of all.
Spontaneous uterine sarcoma occurs in 2-5% of mice after 18 months of age. There were no experimental models of uterine sarcoma induced by a carcinogen of systemic action so far. DMH repeat administration results in tumor development in half the CBA mice [17]. This model is used in laboratory experiments to study effects of modifying factors such as age, pregnancy, sex hormones, genetic characters of the mouse lines used.
Uterine sarcomas are nodes of 3 to 5 cm that can be located in the body or horns of the womb or in the parametrium. The tumor nodes may differ in texture and color ranging from white dense to loose hemorrhagic lesions [17]. By histology the tumors of the womb have the structure of stromal or undifferentiated sarcoma similar to uterine tumors in women [22]. However, a majority of the tumors look like malignant fibrous histiocytomas (MFH) [21] that are not frequent in women. By histology the MFH are polymorphous and have histiocyte-like and giant cells with Schick-positive diastase-resistant cytoplasmic granules.
We studied several DMH-induced murine uterine sarcomas for p53 mutations. Expression of mutant p53, a p53 mutation indicator, was studied by immunohistochemistry (IHC) [16]. Mutant p53 was found in DMH-induced MFH cell nuclei. This protein was not detected by IHC in stromal or undifferentiated sarcomas of the womb. High proliferative activity as determined by proliferating cell nuclear antigen was discovered in p53-positive tumor cells, i.e. MFH. DNA sequencing was conducted in the induced MFH to find point mutations. All the MFH presented with characteristic transition mutations of p53, i.e. G:C -> A:T.
Estrogen receptors (ER) were found by IHC in small portions of all tumor types and in control womb tissue.
All uterine sarcoma cells were desmine-negative as determined by IHC. Only islets of preserved smooth-muscular cells of the womb were desmine-positive. The absence of signs specific of smooth-muscular cell origin was confirmed by electron microscopy (EM).
There were two cell types, i.e. differentiated and poorly differentiated cells, in uterine sarcomas with MFH structure as determined by EM [21]. The differentiated sarcoma cells had a large amount of lysosomes in cytoplasm and presented with a marked phagocytosis capacity while having no ultrastructural
Исследованные иммуногистохимическим методом опухолевые клетки всех сарком матки были отрицательны на дес-мин. Положительно на десмин окрашивались лишь островки сохранившихся гладкомышечных клеток матки. Отсутствие в этих опухолях признаков, соответствующих гладкомышечному происхождению клеток, было показано и электронно-мик-роскопически.
В опухолях матки, имеющих строение ЗФГ, электронно-микроскопически выявлены два типа опухолевых клеток: дифференцированные и низкодифференцированные [21]. Для дифференцированных опухолевых клеток были характерны наличие в цитоплазме большого количества лизосом и выраженная способность клеток к фагоцитозу; ультраструкгурные признаки гладкомышечных клеток не найдены. Таким образом, диференцированные опухолевые клетки обладали признаками, характерными для гистиоцитоподобных клеток. Низкодифференцированные опухолевые клетки отличались скудностью органелл в цитоплазме, в которой в основном находились рибосомы, а также гранулярные и тонковолокнистые структуры цитоплазматического матрикса.
Индуцированные саркомы успешно прививались (100%). Трансплантированные саркомы сохраняли структуру первичных опухолей. Индуцированные ДМГ саркомы матки характеризуются частым метастазированием в разные органы (от 20 до 33%) [15], наиболее часто в желудок, затем в толстую кишку, изредка в печень, лимфоузлы (мезентериальные), почки и легкие.
Другая экспериментальная модель — ГПЯ, индуцированные ДМГ, главным образом у мышей линии СЗНА. ГПЯ представлены геморрагическими кистами с тонкими фиброзными стенками, изредка ангиомами и совсем редко ангиосаркомами. ГПЯ часто являлись причиной смерти из-за их разрыва в брюшную полость.
Показаны значительные различия в индукции ДМГ сарком матки и ГПЯ у мышей разных линий. У мышей линий СВА, СЗН наблюдается высокая частота индуцированных сарком матки (40,7 и 37,5% соответственно), но ГПЯ возникают редко (3,7 и 6,0% соответственно) [18]. И наоборот, линии мышей С57В1/6 и СЗНА с высокой частотой индуцированных ДМГ ГПЯ (35,1и85,7% соответственно) имеют низкую частоту возникновения сарком матки (2,7 и 0% соответственно).
И. О. Ирд и И. О. Смирновой [1] было показано, что эстроген усиливает, а прогестерон и беременность тормозят индукцию сарком матки у мышей линии СВА. Эстроген — эстрадио-ла дипропионат (ЭП) — способен значительно стимулировать развитие индуцированных ДМГ сарком матки как при одновременном его применении с канцерогеном, так и при его введении спустя 2 нед после окончания воздействия канцерогена (промоторное действие) [3]. ЭП усиливает пролиферацию стромальных элементов матки мышей, как интакгной, так и после воздействия ДМГ [4].
Учитывая, что введение одного ЭП не вызывало развития сарком матки, эту модель можно признать удобной для изучения стимулирующего (коканцерогенного и промоторного) действия эстрогенов на химический канцерогенез.
У резистентных к индукции сарком матки линий мышей (СЗНа, С57В1/6) саркомы матки невозможно вызвать увеличением дозы канцерогена, так как это ведет к ранней гибели животных. Комбинированным действием ДМГ и ЭП удалось
evidence of smooth muscular cells. Thus, the differentiated tumor cells had signs characteristic of histiocyte-like cells. The poorly differentiated sarcoma cells had few organelles and mainly ribosomes composing the cytoplasm, as well as granular or thin-fibrous structures of cytoplasmatic matrix.
The induced sarcomas demonstrated good transplantability (100%). The transplanted sarcomas preserved the primary tumor structure. The DMH-induced uterine sarcomas metastasized readily to a variety of sites (20% to 33%) [15], most common sites being the stomach and colon, while metastasis to the liver, mesenteric lymph nodes, kidneys and lungs was less frequent.
Another experimental model, HOL, was induced with DMH mainly in C3HA mice. The HOLs were hemorrhagic cysts with thin fibrous walls, sometimes angiomas and rarely angiosarcomas. The HOL caused death in many cases due to disrupture into the abdomen.
There are much differences in DMH-induction of uterine sarcomas and HOL between mouse lines. CBA and C3H lines demonstrated high induction of uterine sarcomas (40.7% and 37.5%, respectively) and low rates of HOL induction (3.7% and 6.0%, respectively) [18]. In contrast C57B1/6 and C3HA demonstrated high rates of DMH-induced HOL (35.1% and 85.7%, respectively) and low rates of the uterine sarcomas (2.7% and 0%, respectively).
I.O.Iord and I.O.Smimova [1] demonstrated that estrogen enhanced while progesterone and pregnancy inhibited uterine sarcoma induction in CBA mice. An estrogen, estradiol dipropionate (EP), stimulated DMH-induction of uterine sarcoma both as administered concomitantly or at 2 weeks following the carcinogen (promoter activity) [3]. EP enhanced proliferation of uterus stromal elements in both intact and exposed to DMH mice [4].
Since the EP alone can not induce uterine sarcoma this model seems useful for study of the estrogen cocarcinogenic and promoter effects with the chemical carcinogen.
Escalated carcinogen dosage cannot be used to induce uterine sarcoma in resistant mouse lines (C3HA, C57B1/6) since this may cause animal death. While combined action of DMH and DP can induce uterine sarcoma in the resistant C3HA mouse line [23]. The uterine sarcomas induced in CBA and C3HA mice were similar by morphology and biology (MFH with infiltrative growth), though the C3HA mice mainly developed cervical sarcoma.
As mentioned above, DMH frequently induced HOL in C3HA mice, while EP inhibited completely the DMH-induced HOL in C3HA [23], i.e. the estrogen counteracted induction of uterine sarcoma and HOL.
DMH acts on menstrual cycling in mice by inducing persistent or long-lasting estras in CBA responsive to uterine sarcoma induction, and increased dysestrus in resistant lines [8]. The persistent estras in response to DMH in most sensitive females is evidence of increased endogenous estrogen levels and therefore of optimal conditions for uterine sarcoma induction since these tumors are estrogen-dependent. Thus, the variety of cycling changes under the effect of DMH may account for the difference in mouse lineage-specific sensitivity to uterine sarcoma induction.
There are considerable differences in the response of normal murine womb to physiological estrogen doses between the sensitive CBA and resistant C3HA and C57B1/6 lines as demonstrated by lower cutoffs of uterine sensitivity to EP and pseudoestrus occurrence in the sensitive mouse line [2].
индуцировать саркомы матки у резистентной линии мышей СЗНА [23]. Морфологически и биологически саркомы матки у линий мышей СВА и СЗНА оказались весьма сходными (злокачественные фиброзные гистиоцитомы с инфильтрирующим ростом), но у мышей СЗНА саркомы возникают преимущественно в шейке матки.
Как указывалось выше, ДМГ вызывает у мышей СЗНА частое развитие ГПЯ. Введение ЭП полностью тормозит развитие ГПЯ, индуцированных ДМГ у мышей СЗНА [23]. Таким образом, эстроген влияет противоположным образом на индукцию сарком матки и ГПЯ.
Показано, что введение ДМГ оказывает влияние на циклическую функцию половой системы самок мьппей, нарушая астральные циклы: у чувствительной к индукции сарком матки линии СВА наблюдается персистирующий эструс или циклы с удлиненной фазой эструса. У резистентных линий, наоборот, отмечен длительный диэструс [8]. Постоянный эструс в ответ на введение ДМГ, наблюдавшийся у большинства самок чувствительной линии, является косвенным показателем повышенного уровня эндогенных эстрогенов, что, учитывая зависимость сарком матки от эстрогенов, создает оптимальные условия для индукции этих опухолей. Таким образом, различные изменения циклической функции под воздействием ДМГ могут быть одним из объяснений различной линейной чувствительности мышей к индукции сарком матки.
Существуют значительные различия в реакции нормальной матки мышей чувствительной к индукции сарком матки линии СВА и резистентных линий СЗНА и С57В1/6 на введение физиологических доз эстрогена, что выразилось в более низком пороге чувствительности матки к ЭП и более низком пороге наступления псевдоэструса у чувствительной линии мышей [2].
Известно, что эстрогены реализуют свое действие через специфические цитоплазматические рецепторные белки — РЭ. Связываясь с рецептором в цитоплазме клетки, эстроген образует с этим белком эстрогенрецепторный комплекс, который в свою очередь взаимодействует с акцепторными участками хроматина, таким образом осуществляя свое биологическое действие [7]. Показано, что имеются значительные различия в уровне РЭ у интактных мышей: у чувствительной линии СВА уровень РЭ значительно выше, чем у резистентной С57В1/6 [5]. У мышей, получавших ДМГ, эти различия сохранились: уровень РЭ был выше у чувствительной линии СВА. Под действием ДМГ повысился уровень РЭ как у чувствительной линии, так и у резистентной, однако характер линейных различий сохранился. Следует отметить, что введение ДМГ не привело к изменению связывающей способности [ЗН]Е2 с рецепторным белком ни у чувствительной линии мышей СВА, ни у резистентной С57В1/6. Равновесные константы диссоциации имели одинаковые значения как в опытных группах, получавших ДМГ, так и в контрольных. Таким образом, одной из возможных причин линейных различий может быть разный уровень РЭ в матке чувствительной и резистентной линий мышей.
Введение половых гормонов в середине и последней трети беременности может привести к развитию различных аномалий полового тракта у мышей и крыс [13]. Известно, что дифференциация гипоталамических центров по женскому или мужскому типу у мышей и 1фыс детерминируется половыми гормонами в пренатальном и неонатальном периодах. Имеются сообщения,
As known, estrogens act via specific plasmatic receptor proteins, ER. By binding with the receptor in the cell cytoplasm the estrogen forms an estrogen-receptor complex that in turn interacts with chromatin acceptor domains and thus produces its biological effects [7]. There are considerable differences in ER levels in different intact muse lines: the sensitive CBA mice have much higher ER levels as compared with the resistant C57B1/6 line [5]. Mice exposed to DMH preserved these properties and ER levels remained higher in the resistant CBA mice. DMH administration increased ER contents both in sensitive and resistant mice though the lineage-specific behavior of changes remained the same. Note, that DMH administration failed to change [3H]-E2-receptor binding capacity both in the sensitive CBA and resistant C57B/6. Equilibrium constants of dissociation were equal both in DMH-treated mice and the control. Therefore the different uterine ER levels in the sensitive and resistant lines may account for the linear differences.
Administration of sex hormones in the mid or third trimester of pregnancy may lead to a variety of abnormalities in genital organs of mice and rats [13]. As known, the male versus female differentiation of hypothalamic centers in mice and rats may be regulated by sex hormones pre- and neonatally. There are reports that administration of sex hormones (androgens or estrogens) to females during these periods has remote effects at all levels of the hypothalamus-pituitary-ovary-accessory genitals system [11]. These effects mainly consist of anovulation syndrome resulting from suppression of hypothalamic cycling center.
Perinatal sex hormone administration results in irreversible life-long changes in the hypothalamus-pituitary-gonad system. These changes may lead to severe impairment of sensitivity of the adult animal to chemical carcinogens and, as a consequence, to marked enhancement or inhibition of carcinogenesis. The neonatal androgenization increased considerably the rate of DMH-induced uterine sarcoma in CBA mice [14].
The above-described models, murine uterine sarcoma and HOL, are a useful tool to study prenatal sex hormone effects on chemical carcinogenesis. In this study we used diethylstilbestrol (DES), a synthetic estrogen that was used in the forties through seventies to preserve pregnancy and induced a veiy rare tumor, clear-cell vaginal cancer, and some other genital diseases in young women exposed to this estrogen in utero [12]. In our experiments we used a combination of transplacental exposure to DES with the following administration of DMH to adult CBA (sensitive) and C3HA (resistant) offsprings which resulted in considerable changes in mouse sensitivity to DMH. These changes concerned uterine sarcoma occurrence in CBA and HOL in C3HA mice. The prenatal exposure to DES in CBA mice resulted in increased rates of DMH-induced uterine sarcoma (DES+DMH 73.3%, DMH 42.8%) [19]. There was a slight increase in uterine sarcoma occurrence in C3HA mice receiving DMH after prenatal exposure to DES (from 0% to 8.9%). The prenatal exposure to DES inhibited DMH-induced development of HOL in C3HAmice (DMH 78.4%, DES+DMH 0.1 mg/kg 53.3%, DES+DMH 0.3 mg/kg) [6,24].
So, prenatal exposure to sex hormones results in the same changes in the hypothalamus-pituitary-gonad system as the exposure of adult mice to high-dose estrogens, that is persistent acyclic anovulation syndrome with hyperestrogenization that leads to changes in sensitivity to DMH-induced carcinogenesis.
что введение половых гормонов (андрогенов или эстрогенов) на самку в этот период приводит к отдаленным последствиям, обнаруживаемым на всех уровнях системы гипоталамус — гипофиз — яичники — акцессорные половые органы [11]. Эти последствия выражаются в основном в формировании ановуляторного синдрома, основной причиной которого является угнетение функции циклического центра гипоталамуса.
Воздействие половых гормонов в перинатальном периоде вызывает необратимые изменения в системе гипоталамус — гипофиз — гонады, сохраняющиеся на протяжении всей жизни. Последствием этого может явиться резкое нарушение чувствительности будущего взрослого организма к химическим канцерогенам, проявляющееся в значительном усилении или торможении канцерогенеза. Неонатальная андрогенизация значительно повысила частоту индуцированных ДМГ сарком матки у мышей линии СВА [14].
Полученные нами модели — саркома матки и ГПЯ у мышей
— являются удобными для изучения пренатального действия половых гормонов на химический канцерогенез. В своей работе мы использовали диэтилстильбэстрол (ДЭС) — синтетический эстроген, применявшийся в 40—70-х годах для сохранения беременности и вызвавший у некоторых молодых женщин, которые подвергались его действию в утробе матери, развитие очень редкой опухоли — светлоклеточного рака влагалища и ряда других патологий половой сферы [12]. В наших опытах мы использовали комбинацию трансплацентарного действия ДЭС с последующим введением ДМГ взрослым потомкам мышей чувствительной линии СВА и резистентной линии СЗНА. Результаты этих экспериментов указывают на значительные изменения чувствительности мышей к действию ДМГ. Эти изменения касаются развития сарком матки у линии СВА и ГПЯ у линии СЗНА. У мышей линии СВА эффект пренатального воздействия ДЭС выражался в повышенной частоте развития сарком матки, индуцированных ДМГ (ДЭС + ДМГ - 73,3%, ДМГ - 42,8%) [9]. Небольшое повышение частоты сарком матки наблюдалось у мышей СЗНА, получивших ДМГ после пренатального воздействия ДЭС (с 0 до 8,9%). Пренатальное введение ДЭС оказывает тормозящее действие на развитие индуцированных ДМГ ГПЯ у мышей СЗНА, разко снижая их частоту (78,4% — ДМГ; 53,5% — 0,1 мг/кг ДЭС + ДМГ) 43,7% - 0,3 мг/кг ДЭС + ДМГ) [6, 24].
Таким образом, действие половых гормонов в пренатальный период вызывает такие же нарушения в системе гипоталамус — гипофиз — гонады, что и введение высоких доз эстрогена взрослым мышам, а именно: стойкий ацикличный ановулятор-ный синдром с выраженным персистирующим эструсом, который сопровождается гиперэстрогенизацией, изменяющей чувствительность к канцерогенезу, индуцированному ДМГ.
На мышах СВА с введением ДЭС в конце беременности был продемонстрирован трансгенерационный канцерогенез: родившиеся животные Б! спаривались с интакгным контролем для получения поколения Б2 [20]. Было показано, что прямое действие ДЭС вызывает саркомы матки у родителей и у потомков В поколении не имевшего контакта с ДЭС, также наблюдалось повышение частоты этих опухолей. По-видимо-му, передача эффекта происходила через половые клетки родителей, подвергшихся пренатальному действию ДЭС.
Другая новая гормонозависимая опухоль — АПК, индуцированная ДМГ у мышей-самцов. Эта опухоль встречается у
DES administration to CBA mice in the end of pregnancy demonstrated transgenerational carcinogenesis: the generation Fj were mated with intact controls to have an F2 generation [20]. Direct DES action induced uterine sarcoma in Ft parents and offsprings. The F2 generation not exposed to DES also demonstrated increased occurrence of these tumors. It seems that the effect was transmitted through germ cells of parents exposed pre-natally to DES.
Another hormone-dependent tumor, RCA, was induced with DMH in male mice. This tumor is seen very rarely in humans. At early stage the tumors look like small hemorrhagic spots that histologically are teleangiectasia, renal capsule hemorrhage with thin partitions of endothelial cells, thrombosis and capillary growth. Larger tumors look like angiosarcoma. Some small tumors demonstrate evidence of invasive growth into the retroperitoneum or kidney. Large tumor present with marked invasive growth mainly into retroperitoneal tissue, or less frequently into the kidney. The affected kidney can easily be separated from the surrounding tumor tissue. Abdominal bleeding is the common cause of death in such cases. As a rule there are no metastases. The tumor is transplantable [10,19].
The tumor can be induced in males only. As to females, it may be induced with DMH only in ovariectomized testosterone-treated animals. Precastration of males almost completely inhibits DMH-induction of this tumor.
CBA mice are more sensitive to RCA induction (97%) than Fj(CBAxC57Bl), C3H, BALB/c, C3HA and C57B1 (36%, 35%, 13.7%, 7% and 4%, respectively) [10,19].
There is a relationship between rates of murine uterine sarcoma, HOL in females and RCA in males. For instance, CBA mice demonstrate high frequency of uterine sarcoma in females and RCA in males, the HOL rate being low. In contrast, C3HA and C57B1 have HOL at high frequency while rarely developing uterine sarcoma and RCA. This means that there is a certain central mechanism to regulate DMH-induced tumors in males and females (see the table).
Таблица Table
Частота сарком матки, ГПЯ и АПК, индуцируемых ДМГ [19] Rates of DMH-induced uterine sarcoma, HOL and RCA
Линия мышей Частота,%
самки самцы
саркома ГПЯ АПК
CBA 40,7 3,7 97,0
C57B1/6 2,7 35,1 4,0
uterine sarcoma HOL RCA
Mouse line females males
Percentage
человека, но чрезвычайно редко. Ранние стадии этих опухолей выглядят как маленькие геморрагические пятна, гистологически представленные телеангиэкгазиями, кровоизлияниями в почечной капсуле, с тонкими перегородками из эндотелиальных клеток, тромбозом и разрастаниями капилляров. Более крупные образования имеют вид ангиосарком. В ряде случаев даже в мелких опухолях можно видеть начало инвазивного роста в ретроперитонеальную ткань или почку. При крупных опухолях имеет место выраженный инвазивный рост, главным образом в ретроперитонеальную ткань, в меньшей степени в почку. Почка легко выделяется из окружающей ее опухолевой ткани. Кровотечение в брюшную полость — обычная причина смерти в этих случаях. Метастазы, как правило, отсутствуют. Опухоль трансплантабельна [10, 19].
Опухоль индуцируется только у самцов. У самок ее удалось получить лишь введением ДМГ овариэкгомированным животным, получавшим тестостерон. Предварительная кастрация самцов почти полностью тормозит индукцию этих опухолей ДМГ.
Мыши линии СВА более чувствительны к индукции АПК (97%), чем мыши Б^СВА х С57В1), СЗН, ВАЬВ/с, СЗНА и С57В1 (36, 35, 13,7, 7 и 4% соответственно) [10, 19].
Имеется своеобразная зависимость у мышей между частотой сарком матки, ГПЯ у самок и частотой АПК у самцов. Так, у мышей СВА высока частота сарком матки у самок и АПК у самцов при низкой частоте ГПЯ. У мышей линий СЗНА и С57В1 очень высока частота ГПЯ при низкой частоте сарком матки и низкой АПК у самцов, т. е. существует какой-то центральный механизм, регулирующий частоту индуцированных ДМГ опухолей у самцов и самок (см. таблицу).
Описанные выше новые экспериментальные опухоли и другие поражения (саркома матки, ГПЯ, АПК), вызываемые системным действием ДМГ, действительно представляют собой модели вследствие их легкой воспроизводимости и высокой частоты индукции. Особенностью их также является высокая чувствительность к половым гормонам (наиболее обстоятельно изучены эффекты эстрогенов). Линейные различия в частоте индуцированных ДМГ эстрогензависимых сарком матки коррелируют с различиями в уровне РЭ. Особо следует подчеркнуть чувствительность сарком матки и ГПЯ к пренатальному воздействию эстрогена ДЭС, резко модифицирующему канцерогенез, индуцируемый ДМГ у взрослых потомков.
Авторы выражают благодарность С. В. Казаковой за отличную техническую помощь.
ЛИТЕРАТУРА/КЕРЕКЕИСЕБ
1. Ирд Е. А., Смирнова И. О. //Экспер. онкол. — 1979. — Т. 1, № 1. —
С. 68—69.
2. Меркулова И. Б. //Там же. — 1986. — Т. 8, № 1. — С. 47-51.
3. Морозова О. В., Труханова Л. С., Парфенов Ю. Д. и др. //Вопр. онкол.
- 1989. - Т. 35, № 1. - С. 52-57.
4. Морозова О. В. //Бюя. экспер. биол. — 1991. — Т. 112, № 12. — С.
631-633.
5. Морозова О. В., Кушлинский Н. Е. //Там же. — 1995. — Т. 109, № 1. —
С. 58-62.
Owing to easy reproduction and high inductability the above-mentioned new experimental tumors and other lesions (uterine sarcoma, HOL, RCA) induced by systemic action ofDMH may be useful animal models. They are also characterized by high sensitivity to sex hormones with estrogen effects being studied most thoroughly. The lineage-specific differences in rates of DMH-induced hormone-dependent uterine sarcoma correlate with differences in ER levels. It should be emphasized that the uterine sarcoma and HOL demonstrate sensitivity to prenatal exposure to DES, a potent modifier of DMH-induced carcinogenesis in adult offsprings.
Acknowledgement. The authors thank S.V.Kazakova for excellent technical support.
6. Морозова О. В., Ланко Н. С., Политова С. Н. и др. //Вопр. онкол.
- 1997. - Т. 43, № 3. - С. 321-323.
7. Розен В. Б., Смирнов А Н. Рецепторы и стероидные гормоны. — М.,
1981.
8. Труханова Л. С. //Экспер. онкол. — 1986. — Т. 8, № 6. — С. 21—
24.
9. Труханова Л. С., Ланко Н. С., Морозова О. В. и др. //Рос. онкол.
журн. — 1997. ? 4. — С. 35—38.
10. Frith С. И., Terracini В., Turusov V S. //Pathol, of Tumours in Labor. Animals. — 2—nd Ed., vol. 2/Eds V. Turusov, U. Mohr. — Lyon, 1994. — P. 357—366.
11. Gorski K. A., Harlan R. E., Christensen L. W. //J. Toxicol. Environ. Hlth. - 1973. - Vol. 3, N 1, 2. - P. 97-121.
12. Hideko Sone //Asian med. J. — 1999. — Vol. 42, N 11. — P. 487— 492.
13. Newbold R. R., McLachlan J. A. //Cancer Res. — 1982. — Vol. 42, N5.-P. 2003—2011.
14. Smirnova Т. O., Turusov V. S. //Carcinogenesis. — 1988. — Vol. 9.
- P. 1927-1929.
15. Trukhanova L. S., Turusov V S. //Exp. clin. Metastasis. — 1995. — Vol. 13, N 5. - P. 389-396.
16. Trukhanova L. S., Hong H. L., Sills R. S. et al. //Toxicol. Pathol. — 1998. - Vol. 26, N 3. - P. 367-374.
17. Turusov V. S., Bazlova L. S., Lanko N. S. //Cancer Lett. — 1977. — N 8. - P. 37-44.
18. Turusov V. S., Lanko N. S., Krutovskikh V. A. etal. //Carcinogenesis. — 1982. — Vol. 3, N 5. — P. 603—608.
19. Turusov V. S., Chemeris G. Y, Parfenov Y D. //Ibid. — 1985. — Vol.
6.-P. 325-331.
20. Turusov V. S., Trukhanova L. S., Parfenov Yu. D. et al. //Int. J. Cancer. - 1992. - Vol. 50. - P. 131-135.
21. Turusov V. S., Kondalenko V. F., Trukhanova L. S. //Exp. Oncol. —
1993. - Vol. 15, N 4. - P. 41-46.
22. Turusov V. S., Raikhlin N. Т., Smirnova E. A. et al. //Exp. Toxic. Pathol. - 1993. - Vol. 45. - P. 161-166.
23. Turusov V. S., Morozova О. V., Samoilov D. V. //Cancer Lett. —
1994.-Vol. 83.-P. 51-58.
24. Turusov V. S., Trukhanova L. S., Lanko N. S. etal. //Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis. — 1997. — Vol. 17. — P. 19—28.
Поступила 28.05.2001 / Submitted 28.05.2001
