CC BY
2928
Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 1
^ М.В. Леонова
Кафедра клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Рассматриваются особенности новых пероральных лекарственных форм и задачи, выдвигаемые при создании новых систем и средств доставки. Подробно обсуждаются различные системы, используемые при создании современных пероральных препаратов с модифицированным высвобождением, а также механизмы высвобождения лекарств, степени управления процессами высвобождения. Оцениваются клинические преимущества использования различных лекарственных средств. Отдельно рассматриваются быстрорастворимые/быстрорас-падающиеся препараты, пероральные мукоадгезивные системы доставки, перспективы создания лекарственных систем с использованием нанотехнологий.
Ключевые слова: пероральные лекарственные системы, системы с контролируемым высвобождением, системы с замедленным высвобождением, системы пеллет, желудочно-кишечные терапевтические системы.
Помимо традиционных лекарственных форм (ЛФ), характеризующихся немедленным и неконтролируемым высвобождением лекарственного вещества (ЛВ), существуют ЛФ с модифицированным высвобождением, характеризующиеся изменением механизма и характера высвобождения ЛВ.
Создание новых систем и средств доставки лекарственных средств (ЛС) направлено на повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Это направление существует параллельно с поиском и синтезом новых субстанций для ЛС, отвечающих тем же запросам клинической практики. Контролируя процесс доставки и высвобождения ЛС, можно управлять терапевтическим эффектом, избежать пере-
Контактная информация: Леонова Марина Васильевна, belouspharma@mtu-net.ru
дозировки или недостаточной эффективности, увеличить продолжительность эффекта и одновременно уменьшить кратность введения, а также повысить ком-плайнс больных к фармакотерапии.
Основной целью поиска новых технологий доставки ЛС является обеспечение контроля процесса поступления ЛВ в организм с возможностью влияния и/или управления этим процессом для поддержания эффективной концентрации ЛВ в плазме крови или тканях в течение длительного времени. Непосредственными задачами при создании новых систем и средств доставки ЛС являются:
• повышение биодоступности ЛС;
• обеспечение пролонгированного терапевтического эффекта ЛС;
• обеспечение целенаправленной доставки ЛС к фармакологической мишени.
Клиническая фармакология
Для реализации этих задач создаются ЛФ с модификацией скорости и места высвобождения ЛВ, разрабатываются новые системы и средства целенаправленной доставки ЛС. ЛФ с модифицированным высвобождением имеют самое широкое применение в кардиологии (антагонисты кальция, нитровазодилататоры, антиаритмические препараты, тромболитики), онкологии (противоопухолевые средства), пульмонологии (противоастматические средства), эндокринологии (инсулины), гинекологии (контрацептивы), офтальмологии и др. Они представляют собой пероральные, парентеральные, имплантационнные, ингаляционные, трансдермальные ЛФ, а также ЛФ для локального применения (например, глазные).
Основными методами модификации высвобождения и доставки ЛВ являются:
• физические (использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение или элиминацию; использование физических процессов и сил — диффузии, осмоса, электромагнитного поля и т.п.);
• химические (образование солей, комплексов с веществом-носителем, добавление или замена функциональных химических групп в молекуле ЛВ, создание предлекарств);
• технологические (создание резервуаров, микросфер, пеллет, липосом, пленок, пластырей; микрогранулирование и ми-крокапсулирование; создание лекарственных терапевтических систем).
Кроме того, для создания современных
систем доставки ЛС разрабатываются специальные технические средства и устройства (дозирующие насосы и устройства, автоматические портативные системы введения, микроиглы и т.п.). Так, в 1990-е годы были разработаны ингаляционные средства доставки (небулайзеры), в начале XXI в. — автоматические системы для непрерывного введения инсулина.
Классификация ЛФ с модифицированным высвобождением
Существует несколько подходов к классификации ЛФ с модифицированным высвобождением: по технологии создания, по механизму высвобождения, по используемым носителям, по фармакокинетическим и терапевтическим характеристикам.
По технологии создания различают три типа ЛФ с модифицированным высвобождением:
• монолитные (матриксные) системы;
• резервуарные (мембранные) системы;
• насосные (осмотические) системы.
Основу монолитной системы составляет
матрикс, который может иметь различные физико-химические свойства. Гидрофильный матрикс (например, гидрогель) способен впитывать большое количество воды и используется для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы нерастворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается ЛВ.
ЛВ может быть соединено с матриксом физическим или химическим способом, что также определяет механизм и кинетику высвобождения. ЛВ может высвобождаться из матрикса путем диффузии или вымыванием из деградируемого матрикса. Диффузия ЛВ через растворимый матрикс не может обеспечить кинетику “нулевого порядка”, т.е. постоянную скорость высвобождения и стабильную концентрацию в крови. Если же высвобождение контролируется не только диффузией ЛВ, но и биодеградацией матрикса, то кинетика “нулевого порядка” может быть достигнута. Для достижения этой цели прибегают также к использованию смешанных систем, сочетающих свойства систем матриксного и ре-зервуарного типа.
Новые лекарственные формы
Резервуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образует резервуар, и ядра, в котором находится ЛВ. Высвобождение ЛВ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если толщина мембраны не изменяется в процессе действия, то процесс высвобождения ЛВ описывается кинетикой “нулевого порядка”.
Осмотические системы доставки и высвобождения ЛС предназначены для контролируемого высвобождения на протяжении длительного времени. В резервуар с осмотическим веществом через полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает с определенной скоростью из окружающего пространства поступать вода, приводя к расширению этого вещества и увеличению давления на резервуар с ЛВ. В результате выдавливается суспензия ЛВ с постоянной скоростью, которая контролируется диаметром отверстия и не изменяется вплоть до полного выхода ЛВ. Действие системы программируется с помощью моделирования площади поверхности резервуара с осмотическим веществом. Оно зависит также от свойств осмотического вещества, толщины наружной мембраны, ее проницаемости для жидкости, осмотического давления в системе, концентрации ЛВ. Изменяя эти факторы, можно достичь кинетики высвобождения “нулевого порядка” практически для любого ЛС. Генерическая осмотическая система в зависимости от назначения и способа введения может иметь различные размеры: от величины обычной таблетки до нескольких сантиметров в длину (для имплантации), а также различную продолжительность действия (от нескольких часов до нескольких месяцев).
По механизму высвобождения ЛВ различают системы, контролируемые диффузией, осмотическими, электромагнитными силами и др. ЛВ может высвобождаться с
помощью диффузии в растворимых системах, а также через полупроницаемую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их набухания или биодеградации. Осмотическая система обеспечивает высвобождение ЛВ вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, окруженном полупроницаемой мембраной. Высвобождение ЛВ возможно под действием электромагнитных сил, создаваемых при помещении в матрикс соответствующих материалов.
По степени управления высвобождением выделяют ЛФ с контролируемым, с пролонгированным, или замедленным, а также с пульсирующим высвобождением. ЛФ различаются также кинетикой высвобождения (непрерывное, периодическое, отсроченное, кинетика “нулевого порядка”) и модификацией терапевтического эффекта (времени его наступления, продолжительности и выраженности).
ЛФ с контролируемым высвобождением характеризуются прогнозируемой скоростью высвобождения ЛВ, которая не зависит от биологических условий. Они должны отвечать следующим условиям: процесс высвобождения ЛВ должен описываться известным видом математической зависимости; высвобождение ЛВ должно происходить по заданной скоростной программе; процесс высвобождения не должен зависеть от влияния различных физиологических или патологических факторов (прием пищи, действие ферментов и т.п.), а должен определяться только параметрами самой системы. Таким образом, процесс высвобождения ЛВ характеризуется предсказуемостью и точностью по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать развитие терапевтического эффекта. К таким ЛФ относятся перораль-ные желудочно-кишечные терапевтические системы, системы кинетики “нулевого порядка” (zero-order kinetic, ZOK), трансдер-мальные терапевтические системы (плас-
Клиническая фармакология
тыри, диски), имплантационные терапевтические системы (микрочипы), системы непрерывного подкожного введения инсулина (помпы). Если какое-либо из названных условий не выполняется, то ЛФ относится к пролонгированным (ретардным).
ЛФ с пролонгированным, или замедленным, высвобождением также должны отвечать определенным требованиям: обеспечивать оптимальную концентрацию ЛВ без сильных колебаний в течение длительного времени; используемые вспомогательные вещества должны быть безвредными для организма и полностью выводиться; используемые технологии должны быть простыми и доступными. К таким ЛФ относится большинство ретардных пероральных ЛФ и ЛФ для парентерального и импланта-ционного введения (депо, липосомы).
ЛФ с пульсирующим, или прерывистым, высвобождением отличаются способностью к высвобождению ЛВ в детерминированное время или через определенный период времени в необходимом месте и в необходимом количестве. Эти ЛФ обеспечивают хронотерапевтические подходы в соответствии с циркадными ритмами функционирования физиологических и гуморальных систем организма или с патогенезом и клиническими особенностями некоторых заболеваний. В таких системах ЛВ высвобождается отсроченно через латентный период или прерывисто порциями в необходимые периоды времени. Пульсирующее высвобождение ЛВ обеспечивается с помощью матриксов (гидрогелей), оболочек (сложных, многослойных и др.), осмотических систем, микрочастиц (пеллет), хрономодулирующих имплантируемых насосов на основе электромеханических, магнитных и других устройств (микрочипов). По методологии пульсирующего высвобождения различают времяза-висимые, стимулзависимые и внешне-ре-гулируемые системы. У времязависимых систем пульсирующее высвобождение ЛВ регулируется латентными периодами (от 1
до 10 ч), у стимулзависимых систем оно происходит под действием различных физических или химических факторов (температура, рН, гидроксильные радикалы, глюкоза и др.), а у внешне-регулируемых систем — под действием магнитных, ультразвуковых или электрических стимулов. Системы с пульсирующим высвобождением ЛВ используются для создания перо-ральных, имплантируемых и других ЛФ.
Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением
Пероральный способ введения является одним из наиболее распространенных в клинической практике, поэтому создание пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением имеет важное клиническое значение, и эти формы характеризуются самым большим многообразием. Перораль-ные ЛФ с модифицированным высвобождением включают не только ЛФ, обеспечивающие замедленное, или пролонгированное, высвобождение, но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки.
При создании ЛФ с модифицированным высвобождением учитывают многие свойства ЛС: место, скорость и механизм всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), растворимость в желудочно-кишечной среде, особенности фармакокинетики (наличие пресистемного метаболизма, связь скорости всасывания с концентрацией в плазме крови), особенности фармакодинамики (зависимость эффекта от концентрации, вероятность развития толерантности при постоянном поступлении в организм).
Всасывание ЛС, назначаемых внутрь, ограничено рядом барьеров ЖКТ — морфологических (слой слизи, микроворсины и т.д.) и функциональных (рН, ферменты, специфический транспорт, время транзита). Для плохо или медленно растворимых ЛС требуется более продолжительное время
Новые лекарственные формы
для растворения в желудке, чем время физиологического транзита через желудок. Для всасывания высоколипофильных ЛС, которые плохо растворимы в водной среде ЖКТ, необходимы специальные ЛФ, обеспечивающие их дисперсию в водной среде. С целью повышения всасывания плохо растворимых ЛС используются системы носителей (различные микрочастицы, микроэмульсии, везикулы, мицелий и др.).
ЛФ с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи по оптимизации фармакотерапии: изменять скорость, продолжительность и место высвобождения ЛВ, а также интенсивность терапевтического эффекта. Кроме того, пероральные системы доставки ЛС имеют дополнительные свойства: они защищают ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличивают время транзита по верхним отделам ЖКТ, улучшают проникновение через эпителиальные барьеры.
Модулирование интенсивности действия бывает необходимо для повышения эффективности ЛС, имеющих низкую биодоступность из-за неполного или медленного всасывания в ЖКТ, а также для устранения пиков концентраций ЛС и связанных с ними нежелательных эффектов (НЭ). Последнее важно для препаратов с узким терапевтическим коридором, имеющих концентрационнозависимые токсические НЭ (цитостатики, антиконвульсанты, хинидин, теофил-лин и др.), и для препаратов с концентрационнозависимыми НЭ, уменьшающими переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция, а-адреноблокаторы).
Быстрорастворимые/быстрораспадающиеся пероральные ЛФ
Технологии быстрорастворимых/быстро-распадающихся ЛФ (БРЛФ) были созданы для решения проблем, связанных с глотанием твердых веществ и жидкостей. Целевой популяцией для использования БРЛФ
являются пожилые больные, дети и пациенты с рядом состояний и заболеваний, которые сопровождаются затруднением или невозможностью глотания или запивания ЛС водой (рецидивирующая рвота, особенно на фоне химиотерапии, психические заболевания, лежачие больные и др.). БРЛФ растворяются в полости рта под действием слюны в течение 2—60 с и не требуют запивания жидкостью. БРЛФ соединяют в себе преимущества обычных таблеток и жидких форм (позволяя точно дозировать ЛС в отличие от последних).
БРЛФ не только облегчают пероральный прием ЛС, но и способствуют повышению биодоступности ЛС. После дезинтеграции БРЛФ в полости рта может начаться всасывание ЛС до поступления в желудок, или ЛС может проглатываться и всасываться в ЖКТ. Орофарингеальное всасывание зависит от физико-химических свойств ЛВ (прежде всего, растворимости) и может иметь важное значение для тех ЛС, которые чувствительны к рН или имеют высокий пресистемный метаболизм. В результате орофарингеального всасывания биодоступность ЛС может повышаться, а эффекты усиливаться и развиваться быстрее.
В мире существует около десятка технологий создания БРЛФ: лиофилизация, или сухое замораживание; сухая компрессия ЛВ в виде порошка или компрессия гранул, окруженных оболочкой; использование носителей и дополнительных веществ, способствующих быстрому распаду таблетки или потенцирующих всасывание. Эти БРЛФ (табл. 1) различаются механической устойчивостью и стабильностью, вкусовыми качествами, скоростью растворения/распада в полости рта, наличием всасывания в полости рта, влиянием на биодоступность ЛС.
Традиционные пероральные формы обычно не требуют маскирования вкуса, так как они не растворяются в полости рта; только жидкие ЛФ (суспензии, сиропы и др.) могут содержать специальные добав-
Клиническая фармакология
ки для улучшения вкуса. Для быстрорастворимых ЛФ очень важно маскирование вкуса ЛС. Если ЛС имеет нейтральный вкус, то проблем с приверженностью пациентов возникать не будет, но если ЛС имеет неприятный вкус, то после растворения в полости рта оно может вызвать негативную реакцию у пациента. Для таких ЛС необходимо использование технологий маскирования вкуса — добавления различных подсластителей и веществ, придающих аромат (мятный, фруктовый и т.п.). Более сложные технологии используют влажное гранулирование или сухое распыление для уменьшения открытой поверхности ЛВ, покрытие частиц или гранул с ЛВ оболочками из различных материалов. Могут также применяться носители для ЛВ, например циклодекстрины — циклические олигосахариды, внутри структуры которых размещают ЛВ. Циклодекстрины не только обеспечивают устранение вкуса, но также могут препятствовать растворению и всасыванию ЛВ в полости рта и даже создавать эффект замедленного высвобождения после проглатывания.
Пациенты, принимающие БРЛФ, должны быть обучены особенностям их хранения. Больных необходимо информировать о способе приема, скорости растворения
Таблица 1. Перечень некоторых БРЛФ
Технологии БРЛФ
/у(& Лоратадин
Пироксикам
Ризатриптан
Фамотидин
Оланзапин
Ондансетрон
Б^МаЬ Ацетаминофен + кофеин
Ога8о1у, DuraSolv Миртазепин
Ацетаминофен
Гиосциамин
Золмитриптан
^ОШЛВ Дифенгидрамина цитрат
таблеток и более быстром наступлении клинического эффекта.
К новым технологиям создания БРЛФ относится быстрорастворимая пленка ОшскСю, которая может иметь толщину 1—10 мм и площадь от 1 см2 и распадается после аппликации к языку в течение 5—10 с.
ЛФ для полости рта представлены сублингвальными и буккальными формами, которые могут использоваться как для локального действия непосредственно в полости рта, так и для системного действия. Полость рта как путь введения ЛС характеризуется рядом важных свойств, таких как относительная проницаемость слизистой оболочки, богатый кровоток, высокая устойчивость слизистой оболочки к различным повреждениям и регенераторная способность, образование слюны.
Преимуществами ЛФ для полости рта являются:
• устранение эффекта пресистемного метаболизма ЛС в печени с увеличением системной биодоступности;
• предупреждение разрушения ЛС в ЖКТ под действием кислоты и пищеварительных ферментов;
• быстрое начало действия;
• повышение комплайнса пациентов (ЛФ более удобны в приеме — не требуют запивания и проглатывания).
Недостатки ЛФ для полости рта различны в зависимости от того, какой эффект необходимо достигнуть — локальный или системный.
Недостатками ЛФ, применяющихся с целью локального действия, являются неодинаковое распределение ЛС в слюне и ротовой полости, а также быстрая элиминация ЛС из полости рта вследствие проглатывания слюны или приема пищи, что может уменьшать продолжительность локального действия и требовать увеличения частоты приема препарата.
Главным недостатком ЛФ для полости рта, применяющихся для получения сис-
Новые лекарственные формы
темного эффекта, является относительно невысокая проницаемость слизистой оболочки полости рта, которая имеет решающее значение для всасывания и биодоступности ЛС. В первую очередь это относится к гидрофильным ЛС и макромолекулам (пептидам, олигонуклеотидам, полисахаридам). Высокая молекулярная масса Л В служит препятствием для его проникновения через слизистую оболочку, в связи с этим используются дополнительные технологии, потенцирующие проницаемость (полимерные, мукоадгезивные вещества и др.).
Общими недостатками всех ЛФ для полости рта являются: наличие в слюне протеаз, приводящих к деградации ЛВ и снижению их стабильности (особенно важно для ЛВ пептидной природы), способность к местнораздражающему действию, необходимость коррекции вкусовых характеристик и противопоказания к приему при повреждениях слизистой оболочки полости рта.
Проникновение ЛВ через слизистую оболочку ротовой полости может осуществляться двумя механизмами: трансцел-люлярным (через клеточные липофильные мембраны — свойственно липофильным ЛВ) и парацеллюлярным (через гидрофильное межклеточное пространство — свойственно гидрофильным ЛВ). Считается, что основной механизм при всасывании в полости рта — пассивная диффузия преимущественно парацеллюлярно. На всасывание в полости рта влияют такие физикохимические свойства ЛВ, как гидрофиль-ность, молекулярная масса и полярность.
Сублингвальные и буккальные ЛФ различаются анатомическим местом всасывания и проницаемостью для них разных отделов слизистой оболочки полости рта. Сублингвальная слизистая оболочка локализована на нижней поверхности языка и дне полости рта, она характеризуется высокой проницаемостью, высокой скоростью всасывания и удовлетворительной биодоступностью для многих ЛС. Сублингвальные ЛФ
существуют в виде быстрораспадающихся таблеток или мягких желатиновых капсул, содержащих жидкие формы ЛВ. Сублингвальные ЛФ создают высокие концентрации ЛВ в сублингвальной области.
Буккальная (защечная) область имеет меньшую проницаемость для ЛВ и не может обеспечивать столь же быстрое всасывание и хорошую биодоступность ЛВ, поэтому буккальные ЛФ используются для замедленного высвобождения и всасывания ЛВ. Кроме того, буккальная область содержит очень выраженный мышечный слой и менее подвижную слизистую оболочку, что создает условия для применения задерживающихся (адгезивных) ЛФ, например пластырей. При этом для улучшения всасывания ЛВ в буккальной области используются дополнительные вещества.
Строение буккальных ЛФ мало отличается от общих типов пероральных систем доставки. Они могут быть матриксного типа, в которых ЛВ смешано, растворено или диспергировано в матриксе, и резервуар-ного типа в виде специального пластыря, имеющего несколько слоев — адгезивный, промежуточный и слой (или полость) с ЛВ. Буккальный пластырь может обеспечивать одностороннее или двустороннее высвобождение ЛВ. В первом случае ЛВ высвобождается через одну сторону пластыря: в сторону слизистой оболочки — для системного действия (при этом снаружи пластырь покрыт защитным слоем) — или в ротовую полость — для достижения местного эффекта. Во втором случае ЛВ высвобождается одновременно в сторону слизистой оболочки и в ротовую полость.
Как и в других пероральных системах доставки, в буккальных ЛФ могут использоваться дополнительные технологии: му-коадгезия (например, в пластырях), замедленное высвобождение (присутствие в пластырях дополнительного слоя, контролирующего скорость высвобождения ЛВ) и др. Было изучено буккальное применение многих ЛС — анальгетиков, гормонов,
Клиническая фармакология
антибиотиков, кардиоваскулярных препаратов и др.
Пероральные ЛФ, улучшающие растворимость, всасывание и биодоступность ЛС
Эти цели достигаются химическими методами (например, с помощью образования хорошо растворимых солей и комплексов ЛВ или предлекарств) или другими технологиями (например, с помощью оболочек, позволяющих устранять влияние рН и предотвращать преждевременное высвобождение и инактивацию ЛВ в желудке).
Отдельную проблему представляет пер-оральное назначение ЛС, имеющих узкое “окно всасывания” — это понятие характеризует период времени и локализацию всасывания ЛС в ЖКТ. “Окно всасывания” зависит от физиологии ЖКТ и физико-химических свойств ЛВ, наиболее важны стабильность и растворимость ЛВ, проницаемость кишечного эпителия для данного ЛВ и время транзита по тем отделам ЖКТ, в которых происходит его максимальное всасывание. Узкое “окно всасывания” определяется коротким временем транзита ЛС по верхним отделам ЖКТ, в которых происходит максимальное всасывание большинства ЛС. В результате ЛС в течение короткого периода (менее 6 ч) поступают в дистальные отделы ЖКТ, в которых всасывания не происходит. Следствием становится снижение биодоступности препарата (даже из ЛФ с замедленным высвобождением) и его клинической эффективности.
Увеличение времени нахождения ЛС в желудке может иметь клиническое значение для препаратов, локально действующих в верхних отделах ЖКТ, — это относится к антацидам, препаратам для эрадикаци-онной антихеликобактерной терапии и т.п.
Для повышения всасывания ЛС, имеющих узкое “окно всасывания”, создаются специальные задерживающиеся в желудке ЛФ, которые обеспечивают продление фа-
зы всасывания с контролируемым или замедленным высвобождением ЛВ в желудке. Технологии создания задерживающихся в желудке ЛФ основаны на использовании увеличения в объеме in vivo, изменении удельной плотности или применении био-адгезивных материалов.
Основные требования к задерживающимся в желудке ЛФ:
• время задержки в желудке должно соответствовать клинической необходимости;
• ЛС должно обладать способностью растворяться и всасываться в желудке;
• ЛФ не должна влиять на моторику и слизистую оболочку желудка, а также оказывать другие НЭ;
• ЛФ должна быть удобного размера для перорального приема.
В основе действия увеличивающихся в объеме ЛФ лежит набухание или раскрывание in vivo. Набухание ЛФ достигается использованием суперпорообразующих гидрогелей в качестве матрикса или осмотических систем. Суперпорообразующие гидрогели после поступления в них жидкости в течение нескольких минут образуют целую систему каналов с порами диаметром в несколько сотен микрометров, создавая капиллярный эффект. Это обеспечивает быстрое расширение ЛФ в желудке, препятствующее эвакуации через привратник. Размер таких ЛФ после набухания полностью определяет продолжительность задержки в желудке: принятые после еды ЛФ с размерами 4—6 мм способны задерживаться в желудке на 4—10 ч, ЛФ с размерами 20—25 мм — до 16 ч, при больших размерах — до 24 ч.
Увеличивающаяся осмотическая система имеет наружную желатиновую оболочку, связывающее вещество и резервуар с ЛВ. В качестве связывающего вещества используется жидкость с температурой кипения, близкой к температуре тела, или высокоосмолярный раствор. После проглатывания и растворения желатиновой оболочки
Новые лекарственные формы
в систему поступает жидкость, приводя к набуханию связывающего вещества и образованию давления внутри системы. Это давление действует в двух направлениях: в сторону резервуара, из которого с контролируемой скоростью выдавливается ЛВ, и в другую сторону, в которой расположена расширяющаяся часть формы, что приводит к ее увеличению. После высвобождения ЛВ система подвергается биоэрозии, давление падает и ЛФ, уменьшившись в размере, эвакуируется через привратник.
Другими способами задержки ЛФ в желудке служат технологии изменения ее плотности: системы низкой плотности (флотирующие) и высокой плотности (осаждающиеся).
Флотирующие ЛФ. Механизм действия флотирующих систем доставки основан на изменении объемной плотности ЛФ. Плотность меньшая, чем плотность жидкости в желудке, позволяет ЛФ плавать на поверхности, избегая приближения к привратнику и эвакуации из желудка. Увеличение времени нахождения в желудке способствует повышению абсорбции и биодоступности ЛВ, а при сочетании с технологиями замедленного высвобождения поддерживается стабильная концентрация препарата в плазме крови.
Используются две различные технологии создания флотирующих систем доставки: на основе газообразующих веществ или других веществ (например, гидроколлоидов). По строению это могут быть матрикс-ные и резервуарные (оболочечные) системы, представляющие единую ЛФ, или множество микрочастиц (пеллет); особое место занимают гидродинамически балансирующие системы. После завершения высвобождения ЛВ флотирующая система подвергается биоэрозии и биодеградации, после чего эвакуируется из желудка.
Преимуществами флотирующих систем доставки являются:
• увеличение времени всасывания ЛС с узким “окном всасывания”, для которых
даже замедленное высвобождение из ЛФ не обеспечивает необходимой биодоступности из-за короткого времени транзита по верхним отделам ЖКТ; дополнительное использование технологий замедления высвобождения способствует не только повышению биодоступности, но и обеспечению контролируемого высвобождения (кинетики “нулевого порядка”);
• обеспечение целенаправленного высвобождения ЛС непосредственно в желудке для локального действия и уменьшения НЭ в других отделах ЖКТ;
• флотирующие системы, имеющие длительный период задержки в желудке, могут способствовать уменьшению кратности назначения ЛС.
В литературе имеются данные о создании флотирующих систем для различных ЛС (табл. 2).
Пероральные мукоадгезивные системы доставки. Мукоадгезивные технологии позволяют задерживать ЛФ в ЖКТ, увеличивать “окно всасывания” и биодоступность, а также решать задачи целенаправленной доставки и всасывания ЛС в разных отделах ЖКТ благодаря использованию специфических механизмов. Адгезия таких систем доставки может осуществляться с помощью специальных биоадгезивных материалов (жела-
Таблица 2. ЛС, имеющие флотирующие системы доставки
Флотирующая система ЛС
Флотирующие таблетки Метформин
Ципрофлоксацин
Флотирующие капсулы Диазепам
Леводопа и бенсеразид
Урсодезоксихолевая
кислота
Фуросемид
Препараты Антациды
для приготовления
флотирующей
жидкости
Клиническая фармакология
тин, хитозан, лектин, полимеры) непосредственно к слизистой оболочке ЖКТ или к слою слизи, выстилающему ее поверхность. Для обеспечения целенаправленной муко-адгезии в определенных отделах ЖКТ используются лиганд-подобные вещества, избирательно взаимодействующие с рецепторами мембран клеток (лектины).
Пероральные мукоадгезивные ЛФ имеют разное строение (пленки, пластыри и т.п.), они могут состоять из микрочастиц или микросфер для увеличения площади муко-адгезии и всасывания ЛВ. Желудочно-кишечные адгезивные пластыри используются для локального высвобождения ЛВ в необходимом отделе ЖКТ и представляют собой сложные системы доставки ЛС. По строению выделяют несколько их видов: многослойные пластыри, пластыри на основе гидрогелей, пластыри с включением множественных микрочастиц.
Перспективные пероральные мукоадгезивные ЛФ разрабатываются для инсулина, интерферонов, эритропоэтина и других ЛС.
Фармакокинетика задерживающихся в желудке ЛФ. Задерживающиеся в желудке
ЛФ могут сочетаться с различными технологиями замедленного, контролируемого или пульсирующего высвобождения. Основное влияние на фармакокинетику задерживающихся в желудке ЛФ связано с изменением фазы всасывания ЛВ в сравнении с обычными ЛФ с немедленным высвобождением и ЛФ с замедленным высвобождением. У обычных ЛФ короткая фаза всасывания приводит к пиковому повышению сывороточной концентрации ЛС, что может стать причиной НЭ. За счет удлинения времени всасывания ЛВ в желудке для увеличивающихся ЛФ в большинстве случаев возрастают биодоступность и время достижения максимальной концентрации в плазме крови, а сама максимальная концентрация, как правило, уменьшается. В результате фармакодина-мические эффекты становятся более предсказуемыми и стабильными, а эффективность лечения повышается.
Клинические преимущества задерживающихся в желудке ЛФ (табл. 3):
• уменьшение колебаний терапевтического эффекта для ЛС с концентрационно-
Таблица 3. Перечень ЛС, имеющих задерживающиеся в желудке ЛФ
Группа ЛС Лекарственные препараты
Кардиоваскулярные средства Р-блокаторы Антагонисты кальция Каптоприл Фуросемид
Антибактериальные средства Ципрофлоксацин Тетрациклин Миноциклин
Противовирусные химиопрепараты Ацикловир, ганцикловир
Гормоны, ферменты, простагландины Алендронат Мелатонин Мизопростол
Гипогликемические средства Метформин, глипизид
Витамины Рибофлавин, витамин Е
Другие группы Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Кетопрофен Леводопа Антациды
Новые лекарственные формы
зависимым действием и предупреждение развития концентрационнозависимых НЭ;
продление периода поддержания терапевтической концентрации для ЛС, имеющих времязависимую фармакодинамику (например, у Р-лактамных антибиотиков клиническая эффективность ассоциируется не с пиковой концентрацией, а с периодом времени, когда концентрация превышает терапевтический уровень); предупреждение нежелательной активации контррегуляторных механизмов, феномена “рикошета” и толерантности благодаря медленному высвобождению и всасыванию;
• уменьшение нежелательного действия ЛС в толстой кишке, так как основное высвобождение происходит в верхних отделах ЖКТ (этот эффект важен для предупреждения развития дисбактериоза кишечника и резистентности микроорганизмов к пероральным формам антибиотиков).
Главная опасность при использовании увеличивающихся ЛФ заключается в накоплении их в желудке. Для обеспечения безопасности действие таких ЛФ должно быть полностью предсказуемым с контролируемым периодом задержки в желудке; необходимо строгое соблюдаение режима приема очередной дозы.
New Medicines and Drug Delivery Systems: the Peculiarities of Oral Forms M.V. Leonova
The article is dedicated to reviewing of peculiarities of new oral forms of drugs and problems of creating of drug delivery systems for oral use. The author thoroughly discusses different systems, which are used during creating of contemporary oral drugs with modified releasing, mechanisms of releasing, extents of controlling of the releasing processes. Special part is dedicated to fast dissolving/disintegrating tablets, oral mucoadhesive drug delivery systems, perspectives of creating drugs, using nanotechnology
Key words: drug delivery systems for oral use, controlled drug delivery systems, sustained drug delivery systems, pellet system, gastrointestinal therapeutic system.
Журнал "ПСТМП и АЛЛЕРГИЯ” - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.
Всё о дыхании и аллергии
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода - 50 руб., на один номер - 25 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.
