CC BY
20
УДК 547.565.2 + 547.466.2-128.2(4) + 547.466.23 + 547.466.25
Г. А. Гайнанова, А. М. Бекмухаметова, М. Н. Сайфутдинова, Я. С. Кочергин, Е. Л. Гаврилова, Л. Я. Захарова, О. Г. Синяшин
НОВЫЕ КАЛИКС [4]РЕЗОРЦИНЫ С АМИНОКИСЛОТНЫМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ
НА ВЕРХНЕМ ОБОДЕ. СИНТЕЗ, СПЕКТРАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
И РАСТВОРИМОСТЬ В ВОДНЫХ СРЕДАХ
Ключевые слова: каликс[4]резорцин, аминокислоты, растворимость.
Синтезированы новые каликс[4]резорцины с гептильными и нонильными радикалами по нижнему ободу и аминокислотными заместителями по верхнему ободу. В щелочной среде показана растворимость ка-ликс[4]резорцинов с аланиновым фрагментом по верхнему ободу. Установлено, что увеличение длины алкиль-ного радикала нижнего обода каликс[4]резорцина приводит к увеличению растворимости.
Keywords: calix[4]resorcin, amino acids, solubility.
New calix[4]resorcines with heptyl and nonyl radicals at the lower rim and amino substituents at the upper rim were synthesized. The solubility of calix[4]resorcines with alanine moiety at the upper rim in an alkaline medium was shown. It has been established that the increase in length of the alkyl radical of the lower rim of the calix[4]resorcines leads to increase in solubility.
Введение
Эффект предорганизации функциональных групп на молекулярной платформе является мощным инструментом для получения рецепторов, на-ноконтейнеров и самоорганизующихся систем [1-3]. В качестве такой матрицы могут быть использованы каликс[4]резорцины, способные к функционализа-ции по верхнему и нижнему ободу. Биологическая активность каликс [4]резорцинов может быть увеличена путем введения аминогрупп, поскольку соединения, содержащие КН2-группы в бензольном кольце, стали основой для синтеза большого числа жаропонижающих, анальгезирующих и антибактериальных средств [4].
Существует два основных подхода к созданию функционализированных каликс[4]резор-цинов: 1) конденсация резорцина и его производных с замещенными альдегидами, включающими функциональные группы; 2) использование готовой каликс [4]резорциновой матрицы как синтетической платформы для введения функциональных групп. Нами выбран второй подход с введением азотсодержащих функциональных групп в орто-положение резорцинольного ядра по реакции Манниха. Ранее на кафедре Органической химии КНИТУ исследовалась возможность функционализации каликс [4]резорцинов, несущих ароматический и ме-тильный фрагмент на нижнем «ободе» молекулы, аминокислотами и их производными (глицин, Б,Ь-аланин и Б,Ь-валин) [5, 6]. Однако синтезированные производные оказались нерастворимыми в воде. Для создания гидрофильно-липофильного баланса, способствующего образованию агрегатов в растворе, в качестве каликс [4]резорциновой матрицы использовали октолы 1 и 2, несущие гептильный и нониль-ный радикал по нижнему «ободу» молекулы. В роли аминоалкилированных реагентов выступали аминокислоты: глицин и Б,Ь-аланин.
Рис. 1 - Схема синтеза каликс [4] резорцинов 3-6
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометре Bruker MSL-400 с рабочей частотой 400 МГц. ИК спектры получены на Фурье-спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 400-4000 см-1. Кристаллические образцы исследовались в таблетках KBr.
Спектры поглощения фиксировали на спектрофотометре Specord 250 Plus с использованием кварцевых кювет толщиной 1 мм.
4,6,10,12,16,18,22,24-октагидрокси-5,11,17,23-тетра(1- карбоксилат-1-изопропил) аммо-ниометил-2,8,14,20- тетрагептилпентацик-
ло[19.3.1.13,7.19,13.115,19] октакоза-
1(25),3,5,7(28),9,11,13(27), 15,17,19(26),21,23-
додекаен 3 (изомер конус).
К раствору 1.00 г (1 ммоль) соединения 1 в 10 мл смеси бензола и этанола (соотношение 1:1 по объему) последовательно добавляли при перемешивании 0.356 г (4 ммоль) глицина, растворенного в воде, и 0.375 г (5 ммоль) 40% водного раствора формальдегида. Реакционную смесь выдерживали 4 часа при кипении, затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Осадок промывали водой
и свежеперегнанным этиловым спиртом, сушили в вакууме масляного насоса до постоянного веса. Выделили 1.15 г (93.6 %) порошка бежевого цвета. ИК спектр (V, см-1): 1615 (С=Сар), 1737 (С=О), 2855-2955 (NH+), 3263 (ОН).
4,6,10,12,16,18,22,24-октагидрокси-5,11,17,23-тетра(1- карбоксилат-1-изопропил) аммо-ниометил-2,8,14,20- тетранонилпентацик-
ло[19.3.1.13,7.19,13.115,19] октакоза-
1(25),3,5,7(28),9,11,13(27), 15,17,19(26),21,23-
додекаен 4 (изомер конус).
К раствору 1.00 г (1 ммоль) соединения 2 в 10 мл смеси бензола и этанола (соотношение 1:1 по объему) последовательно добавляли 0.356 г (4 ммоль) глицина, в условиях, аналогичных синтезу соединения 3, выделили соединение 4 в виде бежевого порошка. Выход соединения 4 1.117 г (83 %). Найдено: % N 4.00. Вычислено: % N 4.18. ЯМР 1Н (ДМСО d6) 1.23 (уш. м., 76Н, СН-Alk); 3.34 (с, 8Н, C^-C^-N); 4.21 (тр, 4Н, СН); 6.15 (с, 4Н, м-СНар С6Н4); 7.3 (с, 8Н, ОН). ИК спектр (v, см-1): 1613 (С=Сар), 1737 (С=О), 2828-3165 (NH+), 3393 (ОН).
4,6,10,12,16,18,22,24-октагидрокси-5,11,17,23-тетра(1- карбоксилат-1-метил) аммонио-метил-2,8,14,20- тетрагептилпентацик-ло[19.3.1.13,7.19,13.115,19] октакоза-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-додекаен 5 (изомер конус).
К раствору 1.00 г (1 ммоль) соединения 1 в 10 мл смеси бензола и этанола (соотношение 1:1 по объему) последовательно добавляли 0.356 г (4 ммоль) Б,Ь-аланина в условиях, аналогичных синтезу соединения 3, и выделили соединение 5 в виде бежевого порошка. Выход соединения 5 3.50 г (41 %). ИК спектр (V, см-1): 1612 (С=Сар), 1737 (С=О), 2856-2955 (NH+), 3275 (ОН).
4,6,10,12,16,18,22,24-октагидрокси-5,11,17,23-тетра(1- карбоксилат-1-метил) аммонио-метил-2,8,14,20- тетранонилпентацик-ло[19.3.1.13,7.19,13.115,19]октакоза-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-додекаен 6 (изомер конус).
К раствору 1.00 г (1 ммоль) соединения 2 в 10 мл смеси бензола и этанола (соотношение 1:1 по объему) последовательно добавляли 0.356 г (4 ммоль) Б,Ь-аланина в условиях, аналогичных синтезу соединения 3, выделили соединение 6 в виде бежевого порошка. Выход соединения 6 1.135 г (81 %). ИК спектр (V, см-1): 1624 (С=Сар), 1704 (С=О), 3277 уш (NH+, ОН). Найдено: % N 3.80. Вычислено: % N 4.01.
Результаты и их обсуждение
Прогноз потенциальной биологической активности модифицированных каликс[4]резорцинов 3-6 проведен с использованием программного пакета PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training). Биологическая активность описывается в PASS C&T качественным образом («да»/«нет»). Результаты прогноза также включают в себя оценки вероятностей наличия (Pa) и отсутствия каждой активности (Pt), имеющие значения от 0 до 1. Однако независимый расчет этих значений не дает сумму, равную единице.
Расчеты показали, что функционализиро-ванный остатками глицина каликс[4]резорцин 3 нетоксичен и может проявлять биологическую активность в следующих областях: антисеборейная, инги-бирование пероксидазы и АТФ, в качестве фибри-нолитика, цитопротектора, противоэкземного средства и др. (Табл. 1). Данные по потенциальной биологической активности соединений 4-6 получить не удалось по причине превышения их молекулярного веса по сравнению с заданным в программе максимальным значением 1250.
Таблица 1 - Виды потенциальной биологической активности соединения 3
Pa Pi Потенциальная биологическая активность
0.779 0.006 Proteasome ATPase inhibitor
0.772 0.027 Mucomembranous protector
0.744 0.010 Fibrinolytic
0.590 0.034 Cytoprotectant
0.588 0.092 Antieczematic
0.489 0.018 Membrane permeability enhancer
0.528 0.067 Antiseborrheic
0.485 0.041 Peroxidase inhibitor
0.477 0.033 Antithrombotic
В каликс[4]резорцинах 2-4 аминокислотный фрагмент представляет собой цвиттер-ионную структуру. Проверка растворимости синтезированных каликс[4]резорцинов 3-6 в воде при нейтральных значениях рН выявила их очень низкую растворимость. В данной работе было показано, что под-щелачивание водных растворов ка-ликс[4]резорцинов приводит к постепенному растворению соединений 5 и 6. Последнее обстоятельство было зафиксировано спектрофотометрически по увеличению полосы поглощения в области 295300 нм (рис. 2 и 3), что близко по значению к характеристической полосе поглощения ароматических колец в УФ-спектрах. Характерно, что независимо от длины углеводородного радикала по нижнему ободу в щелочной среде растворяются только ка-ликс[4]резорцины с аланиновым фрагментом по верхнему ободу. Вероятно, при высоких значениях рН синтезированные соединения 5 и 6 из цвиттер-ионной формы переходят в анионную, что увеличивает их растворимость, а наличие разветвленного фрагмента приводит к уменьшению подвижности протона и получению устойчивого аниона.
На основе спектральных данных (рис.2 и 3) были получены зависимости максимума поглощения при 300 нм для соединений 5 и 6 от концентрации №ОН (рис. 4). Очевидно, что обе зависимости имеют вид с выходом на плато, что свидетельствует о том, что после образования всех анионов в системе дальнейшее добавление щелочи не влияет на процесс растворения макроциклов. Интересно отметить, что поставленная цель по улучшению растворимости каликс[4]резорцинов путем увеличения
длины алкильного радикала была достигнута: макроцикл с нонильным радикалом по нижнему ободу дает значения оптической плотности максимума полосы поглощения при 300 нм (рис. 4) примерно в три раза выше по сравнению с каликс [4]резорцином 5.
X, нм
Рис. 2 - Спектр поглощения каликс[4]резорцина 5 в водных растворах NaOH, толщина поглощающего слоя 1 мм, 25 0С
X, нм
Рис. 3 - Спектр поглощения каликс[4]резорцина 6 в водных растворах NaOH, толщина поглощающего слоя 1 мм, 25 0С
Это объясняется, вероятно, повышением способности каликс [4]резорцина 6 к формированию агрегатов в водных растворах вследствие гидрофобного эффекта.
CNaOH- моль/л
Рис. 4 - Зависимость оптической плотности максимума поглощения при 300 нм для ка-ликс[4]резорцинов 5 и 6 от концентрации NaOH, толщина поглощающего слоя 1 мм, 25 0С
Таким образом, синтезированы новые ка-ликс[4]резорцины с гептильными и нонильными радикалами по нижнему ободу и аминокислотными заместителями по верхнему ободу. Для ка-ликс[4]резорцина 3 рассчитана потенциальная биологическая активность в качестве фибринолитика, цитопротектора, противоэкземного средства. Показана растворимость каликс [4]резорцинов с аланино-вым фрагментом по верхнему ободу в щелочной среде. Установлено, что увеличение длины алкиль-ного радикала нижнего обода каликс[4]резорцина приводит к увеличению растворимости.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 1423-00073).
Литература
1. Ж.-М. Лен, Супрамолекулярная химия: Концепции и перспективы. Наука, Новосибирск, 1998. 334 с.
2. D.M. Vriezema, M.C. Aragonés, J.A.A.W. Elemans, J.J.L.M. Cornelissen, A.E. Rowan, R.J.M. Nolte, Chem. Rev., 105, 4, 14451489 (2005).
3. A. Jesorka, O. Orwar, Z. Konkoli, B. Bauer, L. Lizana, In book
Nanoreactor Engineering for Life Sciences and Medicine. Artech House, Boston-London, 2008. 330 p.
4. И.В. Галкина, Основы химии биологически активных веществ. Казанский государственный университет, Казань, 2009. 152 с.
5. Н.И. Шаталова, Е.Л. Гаврилова, Н.А. Сидорова, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик, Е.А. Красильникова, А.И. Коновалов, ЖОХ, 79, 7, 1137-1141 (2009).
6. Е.Л. Гаврилова, М.Н. Сайфутдинова, Я.С. Кочергин, Л.А. Мушлайкина, Вестник КНИТУ, 17, 11, 10-12 (2014).
© Г. А. Гайнанова - к.х.н., доц. каф. физической и коллоидной химии КНИТУ; науч. сотр. ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН, ggulnara@bk.ru; А. М. Бекмухаметова - студ. КНИТУ; М. Н. Сайфутдинова - к.х.н., асс. каф. органической химии КНИТУ; Я. С. Кочергин - асп. той же кафедры; Е. Л. Гаврилова - д.х.н., проф. той же кафедры, gavrilova_elena_@mail.ru; Л. Я. Захарова - д.х.н., проф. той же кафедры, зав. лаб. ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, lucia@iopc.ru; .О. Г. Синя-шин - акад. РАН, д.х.н., зав. каф. органической химии КНИТУ, директор ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, oleg@iopc.ru.
© G. A. Gaynanova - Ph.D., Assistant Professor of Physical & Colloid Chemistry Department of KNRTU; researcher of the laboratory of the A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, ggulnara@bk.ru; A. M. Bekmukhametova -student of KNRTU; M. N. Sayfutdinova - Ph.D., assistant of Organic Chemistry Department of KNRTU; Ya. S. Kochergin - post-graduate student of Organic Chemistry Department of KNRTU; E. L. Gavrilova - Full Professor of Organic Chemistry Department of KNRTU, gavrilova_elena_@mail.ru; L. Ya. Zakharova - Full Professor of Organic Chemistry Department of KNRTU; Head of the laboratory of the A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, lucia@iopc.ru; O. G. Sinyashin - Academician of Russian Academy of Sciences, Full Professor, Head of Organic Chemistry Department of KNRTU; Director of the A.E. Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, oleg@iopc.ru.
