CC BY
20
УДК 547.565.2 + 547.466.2-128.2(4) + 547.466.23 + 547.466.25
Е. Л. Гаврилова, М. Н. Сайфутдинова, Я. С. Кочергин, Л. А. Мушлайкина
НОВЫЕ КАЛИКС[4]РЕЗОРЦИНЫ, ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ АМИНОКИСЛОТАМИ
Ключевые слова: каликс[4]резорцин, аминокислоты, биологическая активность.
Синтезированы новые аминометилированные каликс[4]резорцины на базе каликс[4]резорцина, несущего метильный радикал по нижнему «ободу» молекулы, в конформации конус с аминокислотами (глицин, D,L-аланин и DL-валин).
Keywords: calix[4]resorcin, amino acids, the biological activity.
Novel aminomethylated calix[4]resorcinols based on calix[4]resorcine, bearing methyl radical at the bottom «rim» of the molecule, in the cone conformation with amino acids (glycine, D, L-alanin and D, L-valine) were synthesized.
Исследование синтеза, структуры и превращений макроциклических полостных систем является одним из базовых направлений развития современной органической химии [1]. Такое положение обусловлено необходимостью расширения набора сложных каркасных архитектур, выявления общих закономерностей их устойчивости, реакционной способности и молекулярного узнавания, а также развития дизайна оригинальных функционализированных
производных, представляющих интерес в качестве биорегуляторов, новых типов катализаторов, селективных сорбентов молекул и ионов, сенсоров и других рецепторных систем. Каликс[4]резорцины занимают особое место в ряду полостных систем ввиду легкости их синтеза, заметной растворимости и преимущественной конформационной
однородности.
Особый интерес представляют
азотсодержащие каликс[4]резорцины, в частности аминосодержащие. Введение аминных и алкиламинных групп может способствовать созданию дополнительных центров связывания, что может оказать существенное влияние на биологическую активность.
С этой точки зрения введение в каликсрезорциновую матрицу остатков аминокислот представляется весьма перспективным. Ранее в нашей лаборатории исследовалась возможность функионализации каликс[4]резорцинов, несущих ароматический фрагмент на нижнем «ободе» молекулы, аминокислотами и их производными [2].
Новые аминометилированные
каликс[4]резорцины 2-4 были получены по реакции Манниха каликс[4]резорцина 1, несущего метильный радикал по нижнему «ободу» молекулы, в конформации конус с аминокислотами (глицин, Б,Ь-аланин и Б,Ь-валин) (рис.1) [3].
Преимущество каликс[4]резорцина 1 перед его предшественниками, несущими ароматический фрагмент на нижнем «ободе» молекулы, заключается в лучшей растворимости, что позволяет провести реакцию аминометилирования в более мягких условиях.
В каликс[4]резорцинах 2-4
аминокислотный фрагмент представляет собой цвиттер-ионную структуру, характерную для
аминокислот. В ИК спектрах аминометилированных каликс[4]резорцинов 2-4 наблюдается интенсивная полоса поглощения в области 2400 - 3000 см-1, характерной для валентных колебаний группы ЫИг [2]. Сигнал метиленовых протонов фрагмента Сар-СН2-И соединений 2-4 проявляется в виде синглета
+ 4 H3N.
сА
Z O- -4 Н,О
HO' ^OH
1 конус
Ло-
I +
NH2
OH /^о
O
h2n 2|
Z
т
конус
2 Z=CH2 (выход 80 %)
3 Z=CH-CH3 (выход 65 %)
4 Z=CH-CH(CH3)2 (выход 68 %)
Рис. 1 - Схема синтеза каликс [4] резорцинов 2-4
в области 3.75 м.д., 4.20 м.д., 3.62 м.д., соответственно. Каликс [4]резорцины 2-4 не растворяются в воде и ограничено растворимы в органических растворителях.
Для каликс[4]резорцинов 2-4 проведен расчет потенциальной биологической активности (таблица) с помощью компьютерной программы PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training). Биологическая активность описывается в PASS C&T качественным образом («да» / «нет»). Выдаваемые результаты
5 HCHO
прогноза помимо названий активности включают в себя оценки вероятностей наличия (Ра) и отсутствия каждой активности (Р) имеющие значения от 0 до 1. Поскольку эти вероятности рассчитываются независимо, их сумма не равна единице.
Таблица 1 - Виды потенциальной биологической активности соединений 2-4
Расчеты показали, что
функционализированные аминокислотными
фрагментами каликс[4]резорцины 2-4 не проявляют токсического действия и могут проявлять биологическую активность в следующих областях: антигерпесная, антисеборейная, ингибирование трансаминазы и фосфатазы, в качестве нейропротектора, антивирусного средства, фибринолитика, успокоительного средства и др.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР Н записаны на спектрометрах Tesla-100 и Bruker MSL-400 с рабочей частотой 400 МГц.
ИК спектры записаны на Фурье -спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 400 - 4000 см-1. Кристаллические образцы исследовались в таблетках KBr.
Температуру плавления веществ определяли на нагревательном столике «Boetius».
4,6,10,12,16,18,22,24-октагидрокси-5,11,17,23-тетра(1 -карбоксилат-1 -изопропил) аммониометил-2,8,14,20-
тетраметилпентацикло [19.3.1.13,7.19,13.115,19] октакоза -1(25),3,5,7(28),9,11,13(27), 15,17,19(26),21,23-
додекаен 2 (изомер конус).
К раствору 5.00 г (9 ммоль) каликс[4]резорцина 1 в 200 мл смеси бензола и этанола (соотношение 1:1 по объему) последовательно добавляли при перемешивании 2.70 г (36 ммоль) глицина, растворенного в воде, и 1.35 г (45 ммоль) 40 % водного раствора формальдегида. Реакционную смесь выдерживали 20 часов при кипении, затем охлаждали до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывали, промывали
свежеперегнанным этиловым спиртом, сушили в вакууме масляного насоса до постоянного веса. Выделено 6.40 г (80 %) соединения 2 в виде бежевого порошка. Т. пл. 2280С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-С6), (5, м.д.): 1.7 (д, 12Н, СН-СН3); 3.75 (с, 16Н, СН21Ч); 4.5 (к, 4Н, СН); 6.32 (с, 4Н, м-СНар С6Н). ИК спектр (V, см-1): 1629 (С=Сар), 1713 (С=О), 2966-3193 (ЫН2+), 3393 (ОН). Найдено (%): N 6.50. С44Н52^О16. Вычислено (%): N 6.38.
4,6,10,12,16,18,22,24-октагидрокси-5,11,17,23-тетра(1 -карбоксилат-1 -метил) аммониометил-
2,8,14,20-тетраметилпентацикло
пп, , ,3,7 ,9,13 ,15,19,
[19.3.1.1 .1 .1 ]октакоза-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-додекаен 3 (изомер конус).
Из 5.00 г (9 ммоль) каликс[4]резорцина 1, 1.35 г (45 ммоль) 40 % водного формальдегида и 3.20 г (36 ммоль) Б,Ь-аланина в условиях, аналогичных синтезу соединения 2, выделили соединение 3 в виде бежевого порошка. Выход соединения 3 5.50 г (65 %). Т. пл. 2190С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-С6), (5, м.д.): 1.30 (д, 12Н, СН3СН, 3иНН =7.0 Гц); 1.8 (д, 12Н, СН-СН3); 3.50 (уш. м., 4Н, CHN); 3.88 (с, 8Н, Сар-СН^); 4.6 (к, 4Н, СН); 6.30 (с, 4Н, м-СНар С6Н). ИК спектр (V, см-1): 1623 (С=Сар), 2968-3251 (NH2+), 3430 (ОН). Найдено (%): N 5.95. С4вНбо^О1б. Вычислено (%): N 5.91.
4,6,10,12,16,18,22,24-октагидрокси-5,11,17,23-тетра(1 -карбоксилат-1 -изопропил) аммониометил-2,8,14,20-тетраметилпентацикло
г,п 1 1 ,3,7 ,9,13 ,15,19,
[19.3.1.1 .1 .1 ]октакоза-
1(25),3,5,7(28),9,11,13(27), 15,17,19(26),21,23-
додекаен 4 (изомер конус).
Из 5.00 г (9 ммоль) каликс[4]резорцина 1, 1.35 г (45 ммоль) 40 % водного формальдегида и 4.20 г (36 ммоль) Б,Ь-валина в условиях, аналогичных синтезу соединения 2, выделили соединение 4 в виде бежевого порошка. Выход соединения 4 6.50 г (68 %). Т. пл. 2500С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-с16), (5, м.д.): 0.83 (дд, 24Н, СН(СН3)2. 3иНН = 6.85 Гц); 1.75 (д, 12Н, СН-СН3); 3.30 (уш.м, 4Н, CHN); 3.62 (с, 8Н, Сар-СН^); 4.55 (к, 4Н, СН); 6.20 (с, 4Н, м-СНар С6Н). ИК спектр (V, см-1): 1621 (С=Сар),
Pa for Activity Pi for Activity Possible activities
Соединение 2
0.917 0.023 Transferase stimulant
0.765 0.038 Antiseborrheic
0.752 0.032 Phosphatase inhibitor
0.661 0.047 Hypercholesterolemic
0.657 0.051 Fibrinolytic
Соединение 3
0.792 0.030 Antiseborrheic
0.757 0.010 Proteasome ATPase inhibitor
0.700 0.035 Chloride channel antagonist
0.693 0.046 Phosphatase inhibitor
0.663 0.078 Transferase inhibitor
Соединение 4
0.809 0.026 Antiseborrheic
0.710 0.042 Phosphatase inhibitor
0.646 0.012 Insulin growth factor agonist
0.567 0.077 Nerve growth factor agonist
0.562 0.136 Antimetastatic
0.533 0.121 Hypercholesterolemic
2968-3230 (NH2+), 3394 (ОН). Найдено (%): N 5.30. C56H76N4016. Вычислено (%): N 5.28.
Литература
1. В.К. Джайн, П.Х. Канайя, Успехи химии, 80, 1, 77 - 106 (2011)
2. Н.И. Шаталова, Е.Л. Гаврилова, Н.А. Сидоров, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик, Е.А. Красильникова, А.И. Коновалов, ЖОХ, 79, 7, 1137 - 1141 (2009)
3. М.Н.Сайфутдинова. Дисс. канд. хим. наук, ФГБОУ ВПО «КНИТУ», Казань, 2012, 169 с
© Е. Л. Гаврилова - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КНИТУ, [email protected]; М. Н. Сайфутдинова - канд. хим. наук, асс той же кафедры; Я. С. Кочергин - асп. той же кафедры; Л. А. Мушлайкина - магистрант ФЭМИ ИХТИ КНИТУ. © E. L. Gavrilova - Prof. the department of the organic chemistry, KNITU, [email protected]; M. N. Saifutdinova - associate professor department of the organic chemistry, KNRTU; Ya. S. Kochergin - department of the organic chemistry, KNRTU; L. A. Mushlaikina - department of the organic chemistry, KNRTU.
