CC BY
33
УДК 547.94
С.Н. Балицкий, И.В. Кулаков, З.М. Жамбеков, С.Д. Фазылов
ГОУ ВПО «Череповецкий государственный университет» Институт органического синтеза и углехимии, г. Караганда (Республика Казахстан)
НОВЫЕ ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОАНИЛИДОВ НА ОСНОВЕ МОРФОЛИНА И АЛКАЛОИДА ЦИТИЗИНА
Осуществлен синтез бром- и хлорацетильных производных нитро- и галогензамещенных анилидов уксусной кислоты, с последующим алкилированием алкалоида цитизина и морфолина получены соответствующие бром- и хлорзамещенные нитроанилиды Ы-аминоуксусной кислоты.
Химический дизайн биологически активных веществ осуществляется путем комбинации в молекуле двух и более фармакофорных фрагментов. В настоящей статье рассмотрены некоторые методы введения в структуру физиологически активного алкалоида цитизина и его структурного аналога морфолина, производные которого входят в состав многих анальгетиков, нитрогруппы и атомов галогена. Многие нитросоединения имеют огромное практическое значение, поскольку обладают высокой антибактериальной, инсектицидной, ростостимулирующей и другими видами биологической активности [1, 2]. Наиболее важными представителями этой группы соединений являются широко известный в медицинской практике природный антибиотик широкого спектра действия хлорамфеникол (левомицетин) - 0-трео-1-(п-нитрофенил)-2-дихлорацетиламинопропан-1,3-диол и производные на основе нитрофурана - фурацилин, фуразолидон, фуразолин [3].
Известно также, что анилин имеет жаропонижающие свойства, однако он слишком токсичен для использования в фармакологии. Введение различных заместителей в бензольное ядро и по аминогруппе (например, его ацетилирование) приводит к заметному снижению токсичности и получению соединений с широким диапазоном фармакологического действия [2].
Большое влияние на физиологическую активность препаратов оказывает также введение в их состав молекул галогена. Введение галогенов повышает липофильность лекарственных веществ и облегчает их прохождение через биомембраны [4]. Следует также отметить, что галоген- и нитропроизводные фенилсалициланилидов, содержащие галоген в положении 2, а нитрогруппу - в положении 4, обладают высокой антигельминтной активностью и проявляют мощный разобщающий эффект [5].
В связи с этим нами осуществлена следующая схема превращений.
Синтезированные по известным методикам 2-бром-4-нитроанилин, 2,6-дибром-4-нитроанилин и 2,6-дихлор-4-нитроанилин ацилировали хлорангидридом хлоруксусной кислоты и бромангидридом бромуксусной кислоты.
Br
ClCH2COCl
o2N4 >-NH2-2--
Hal
/=\ BrCH2COBr
o2N4 >-NH2--
Hal Hal
(2, 3)
Hal = Cl (2), Br (3) ( ' )
Поскольку, аминогруппа в 2,6-дибром-4-нитроанилине и 2,6-дихлор-4-нитроанилине менее активна и стерически затруднена для нуклеофильной атаки, ацилирование проходит в довольно жестких условиях -
при кипячении в течение 12-15 ч в толуоле. Более высокие выходы исходных продуктов наблюдали при использовании более реакционноспособного бромангидрида. Хорошие выходы продуктов реакции были получены также и в более мягких условиях, при ацилировании нитрогалогенанилинов в абсолютном ДМФА.
В ИК-спектрах полученных соединений (1-3) присутствует интенсивная полоса поглощения карбонильной группы в области 1690-1675 см-1, нитрогруппы - в области 1515 и 1340 см-1 и N-H - в области 3200 см-1.
В спектрах ПМР соединений (1-3) метиленовые протоны СЩНа1 прописываются узким синглетом при 4,20-4,37 м.д. Протоны ароматического кольца выписываются в довольно слабом поле в области 8,408,60 м.д. соответственно синглетом для соединений (2, 3) и синглетом и двумя дублетами для соединения (1).
Полученные (2-бром-4-нитро)хлорацетанилид (1) и (2,6-дигалоид-4-нитро)бромацетанилиды (2, 3) являются достаточно реакционноспособными алкилирующими реагентами. Так, алкилированием соединениями (1-3) алкалоида цитизин и морфолин в абсолютном бензоле или толуоле в присутствии триэтиламина (при алкилировании цитизина) были получены соответствующие галогеннитроанилиды N цитизинилуксусной (4, 6, 8) и ^морфолинилуксусной кислот (5, 7, 9).
Бг Бг
Синтезированные соединения (4-9) представляют собой желтоватые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА и в горячих полярных растворителях. Состав и строение полученных соединений (4-
Выходы, физико-химические константы и данные элементного анализа синтезированных соединений (1-9)
ыход, % Т °С ' пл/ Найдено, % Брутто-формула Вы
С Н N С
90,3 105-106 33,35 2,78 8,85 C8H6BrClN2O3 32,74
94,0 198-200 28,59 2,02 8,29 C8H5BrCl2N2O3 29,30
90,2 205-207 23,82 1,79 6,06 C8H5BrзN2Oз 23,05
77,5 189-190 51,68 5,01 12,13 С19Н19В^404 51,02
83,5 182-183 41,26 4,86 12,87 C12H14BrN3O4 41,88
75,3 214-215 53,08 4,52 12,90 С19Н!8С12^04 52,19
77,5 131-132 43,93 4,39 13,23 С12Н13С1^304 43,13
78,4 195-197 43,95 4,08 11,18 С1£)Н18ВГ2^04 43,37
87,0 126-128 33,51 3,79 10,58 С12Н13ВГ2^04 34,07
9) подтверждены данными элементного анализа, ИК-, ПМР- и масс-спектроскопии.
В ИК-спектрах полученных соединений (4-9) присутствует интенсивная полоса поглощения карбонильной группы в области 1710-1700 см-1 (1650 см-1 для амидного фрагмента ^-С=О алкалоида цитизин), нитрогруппы - в области 1500 и 1330 см-1.
В спектрах ПМР соединений (4, 6, 8) проявляются протоны цитизинового фрагмента в их характеристических областях. Протоны ароматического кольца для всех соединений (4-9) выписываются в слабом поле в области 8,24-8,50 м.д. соответственно синглетом для соединений (6-9) и синглетом и двумя дублетами для соединений (4, 5). В спектрах ПМР соединений (5, 7, 9) метиленовые протоны морфолинового цикла прописываются узкими синглетами при 3,66 м.д. (О(СН2)2) и 2,60 м.д. (^СН2Ь). Метиленовые протоны карбонильной группы выписываются синглетом в области 3,20 м.д.
Выходы, физико-химические константы и данные элементного анализа полученных галоген- и нитросодержащих соединений (1-9) представлены в таблице.
Экспериментальная часть
ИК-спектры сняты на спектрометре с Фурье-преобразователем «AVATAR-320» фирмы NICOLET в таблетках с КВг. Спектры ЯМР *Н записаны на спектрометре Вгикег DRX500 с частотой 500 МГц в растворе ОМБО^6 относительно внутреннего стандарта ТМС. Температуры плавления определены на приборе «ВоейиБ». Контроль за ходом реакции и чистотой полученных соединений осуществляли методом тонкослойной хроматографии на пластинках «БИиЮ иУ-254» в системе «изопропиловый спирт - бензол -аммиак» - 10 : 5 : 2. Пластинки проявляли парами йода.
Ы-(2-бром-4-нитрофенил)-2-хлорацетамид (1). К раствору 2,17 г (0,01 моль) 2-бром-4-нитроанилина в 8 мл ДМФА, при перемешивании на магнитной мешалке, прибавляли по каплям при комнатной температуре 1,25 г (0,011 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты. После прибавления смесь нагревали при постоянном перемешивании и температуре 55-60 °С в течение 2 ч и оставляли на ночь. Затем раствор выливали в стакан со смесью воды и льда. Выпавший слегка желтоватый продукт отфильтровывали, промывали водой, сушили на воздухе. После перекристаллизации из горячего бензола получили (1).
Аналогично получены соединения (2, 3).
Ы-(2-бром-4-нитрофенил)-2-Ы-цитизиноацетамид (4). К горячему раствору 1,47 г (0,005 моль) N-(2-бром-4-нитрофенил)-2-хлорацетамида в 20 мл абсолютного бензола прилили 1,52 г триэтиламина и добавили 0,95 г (0,005 моль) цитизина. Нагревали при перемешивании с обратным холодильником 2 ч. Отфильтровывали горячим от осадка гидрохлорида триэтиламина, затем отгоняли растворитель, кристаллический остаток светло-желтого цвета отфильтровывали и перекристаллизовывали из 2-пропанола.
Ы-(2,6-дибром-4-нитрофенил)-2-морфолиноацетамид (9). К суспензии 0,834 г (0,002 моль) ^(2,6-дибром-4-нитрофенил)-2-бромацетамида в 10 мл абсолютного толуола прилили 0,35 г (0,004 моль) морфолина. Нагревали при перемешивании с обратным холодильником 2 ч. Отфильтровывали горячим от осадка гидробромида морфолина, затем отгоняли растворитель, кристаллический остаток светло-желтого цвета перекристаллизовывали из этилацетата.
Аналогично получены соединения (5-8).
Список литературы
1. Сергеев В.П., НиколаевЛ.А., Халилов Э.М. и др. Биохимическая фармакология. - М.: Высш. шк., 1982. - С. 94-254.
2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высш. шк., 1985. - 552 с.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: ООО РИА «Новая волна», 2007. - С. 814, 852-856.
4. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. - М.: Химия, 2001. - 192 с.
5. Фойер Г. Химия нитро- и нитрозогрупп. - М.: Мир, 1973. - Т. 2. - С. 197.
