Научная статья на тему 'Новые Биохимические маркеры рецидива рака предстательной железы после его лечения'

Новые Биохимические маркеры рецидива рака предстательной железы после его лечения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
363
25
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
РАК ПРОСТАТЫ / БИОХИМИЧЕСКИЙ РЕЦИДИВ / ПРОТЕОЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА КРОВИ / МАРКЕРЫ / PROSTATE CANCER / BIOCHEMICAL RECURRENCE / BLOOD PROTEOLYTIC SYSTEM / MARKERS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Чибичян М. Б., Черногубова Е. А., Коган М. И.

Исследовано состояние протеолитических систем крови (активность калликреина (К) и содержание прекалликреина (ПК), суммарная активность сериновых протеиназ и эластазоподобная активность, активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и ингибиторная активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и α2-макроглобулина (α2-МГ) у 36 больных после радикальной простатэктомии (РПЭ). I группу составили 28 больных без биохимического рецидива (БР) после РПЭ. У 18 пациентов в этой группе был локально-ограниченный рак, у 10 больных рТ3. II группу составили 8 больных после РПЭ с развитием БР. Стадия рака простаты во II группе: у 7 пациентов рT3, у одного pT4. Средний возраст пациентов в группах 61,44±1,39 года. Медиана ПСА до РПЭ 8,05 нг/мл (LQ=5,01; UQ=12). Среднее значение объема простаты в группах составило 52±2,74 см3. Медиана наблюдения 18 месяцев. Контрольную группу составили 20 практически здоровых мужчин. У больных II группы через 1 месяц после РПЭ активность АПФ на 136,5% (p1<0,001) выше, а активность ЛЭ на 29,0% (p1<0,05) ниже, соответствующих показателей в I группе. Средний ПСА в группе I в этот срок составил 0,02±0,01 нг/мл, во II 0,2±0,04 нг/мл. Таким образом, увеличение активности АПФ на фоне снижения антипротеолитического потенциала крови у больных после РПЭ является метаболической основой развития биохимического рецидива и может явиться маркером его прогрессии. Увеличение активности АПФ и уменьшение активности ЭА являются предикторами развития БР уже через 1 месяц после РПЭ, когда элевация ПСА еще не наступила.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Чибичян М. Б., Черногубова Е. А., Коган М. И.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

NEW BIOCHEMICAL MARKERS OF RECURRENCE OF PROSTATE CANCER AFTER HIS TREATMENT

We studied the condition of the blood proteolytic systems (activity of kallikrein (К) and level of prekallikrein (PK), the total proteolytic activity of serine proteinases and elastase-like activity, the leukocytic elastase (LE) activity, the angiotensin-converting enzyme (ACE) activity, and the inhibitor activity of the α1-proteinase inhibitor (α1-PI) and α2-macroglobulin (α2-MG) in 36 patients after radical prostatectomy (RPE). Group I was composed of 28 patients without biochemical recurrence (BR) after RPE. In this group, 18 patients had locally limited cancer, and 10 patients had рТ3. Group II included 8 patients after RPE with development of BR. The prostate cancer stage in Group II was as follows: рT3 in 7 patients, and pT4 in one patient. The average age of the patients in the groups was 61.44±1.39 years. The median PSA before RPE was 8.05 ng/ml (LQ=5.01; UQ=12). The average prostate volume in the groups was 52±2.74 cm3. The median of observations was 18 months. The control group consisted of 20 healthy males. In Group II patients at 1 month after the RPE, the ACE activity was 136.5% (p1<0.001) higher, and the LE activity was 29.0% (p1<0.05) lower than the corresponding indicators in Group I. The median PSA in Group I at that time was 0.02±0.01 ng/ml, and in Group II it was 0.2±0.04 ng/ml. Thus, increased activity of ACE against the background of the reduced antiproteolytic potential of the blood in patients after RPE is the metabolic basis for development of biochemical recurrence, and can be a marker of its progression. Increased activity of ACE and reduced activity of EA are predictors of BR development as early as at 1 month after RPE, when the PSA level is not yet elevated.

Текст научной работы на тему «Новые Биохимические маркеры рецидива рака предстательной железы после его лечения»

УДК: 612.015.13:616.65-006-092

НОВЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РЕЦИДИВА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ЕГО ЛЕЧЕНИЯ

1 2 1 Чибичян М.Б. , Черногубова Е.А. , Коган М.И.

1 Кафедра урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, г.Ростов-на-Дону Институт аридных зон Южного научного центра РАН, г.Ростов-на-Дону

Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, тел. (863)2014448 Эл.почта: [email protected], [email protected], [email protected]

Исследовано состояние протеолитических систем крови (активность калликреина (К) и содержание прекалликреина (ПК), суммарная активность сериновых протеиназ и эластазоподобная активность, активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и ингиби-торная активность а1-протеиназного ингибитора (а1-ПИ) и а2-макроглобулина (а2-МГ) у 36 больных после радикальной простатэктомии (РПЭ). I группу составили 28 больных без биохимического рецидива (БР) после РПЭ. У18 пациентов в этой группе был локально-ограниченный рак, у 10 больных -рТ3. II группу составили 8 больных после РПЭ с развитием БР. Стадия рака простаты во II группе: у 7 пациентов - рТ3, у одного - pT4. Средний возраст пациентов в группах - 61,44±1,39 года. Медиана ПСА до РПЭ - 8,05 нг/мл (LQ=5,01; UQ=12). Среднее значение объема простаты в группах составило 52±2,74 см3. Медиана наблюдения - 18 месяцев. Контрольную группу составили 20 практически здоровых мужчин. У больных II группы через 1 месяц после РПЭ активность АПФ на 136,5% (p¡<0,001) выше, а активность ЛЭ на 29,0% (pl<0,05) ниже, соответствующих показателей в I группе. Средний ПСА в группе Iв этот срок составил 0,02±0,01 нг/мл, во II- 0,2±0,04 нг/мл. Таким образом, увеличение активности АПФ на фоне снижения антипротеолитического потенциала крови у больных после РПЭ является метаболической основой развития биохимического рецидива и может явиться маркером его прогрессии. Увеличение активности АПФ и уменьшение активности ЭА являются предикторами развития БР уже через 1 месяц после РПЭ, когда элевация ПСА еще не наступила.

Ключевые слова: рак простаты, биохимический рецидив, протеолитическая система крови, маркеры

NEW BIOCHEMICAL MARKERS OF RECURRENCE OF PROSTATE CANCER

AFTER HIS TREATMENT

1 2 1 Chibichyan M.B. , Chernogubova E.A. , Kogan M.I.

department of Urology and Human Reproductive Health with a Course of Pediatric Urology-Andrology Rostov State Medical University, Rostov-on-Don Institute of Arid Zones of Southern Scientific Centre of RAS, Rostov-on-Don

We studied the condition of the blood proteolytic systems (activity of kallikrein (К) and level of prekallikrein (PK), the total proteolytic activity of serine proteinases and elastase-like activity, the leukocytic elastase (LE) activity, the angiotensin-converting enzyme (ACE) activity, and the inhibitor activity of the a1-proteinase inhibitor (a1-PI) and a2-macroglobulin (a2-MG) in 36 patients after radical prostatectomy (RPE). Group I was composed of 28 patients without biochemical recurrence (BR) after RPE. In this group, ¡8 patients had locally limited cancer, and 10 patients had рТ3. Group II included 8 patients after RPE with development of BR. The prostate cancer stage in Group II was as follows: рТ3 in 7 patients, andpT4 in one patient. The average age of the patients in the groups was 61.44±1.39 years. The median PSA before RPE was 8.05 ng/ml (LQ=5.01; UQ=12). The average prostate volume in the groups was 52±2.74 cm3. The median of observations was ¡8 months. The control group consisted of 20 healthy males. In Group IIpatients at 1 month after the RPE, the ACE activity was ¡36.5% (pl<0.00l) higher, and the LE activity was 29.0% (pl<0.05) lower than the corresponding indicators in Group I. The median PSA in Group I at that time was 0.02±0.01 ng/ml, and in Group II it was 0.2±0.04 ng/ml. Thus, increased activity ofACE against the background of the reduced antipro-teolytic potential of the blood in patients after RPE is the metabolic basis for development of biochemical recurrence, and can be a marker of its progression. Increased activity of ACE and reduced activity of EA are predictors of BR development as early as at 1 month after RPE, when the PSA level is not yet elevated. Key words: prostate cancer, biochemical recurrence, blood proteolytic system, markers

ВВЕДЕНИЕ

настоящее время «золотым стандартом» ранней диагностики, степени распространенности, определения стадии болезни и мониторинга терапии рака предстательной железы (РПЖ) является определение простата-специфического антигена (ПСА) - представителя мультигенного семейства тканевых калликреинов [1, 2].

Однако ПСА является органоспеци-фичным, а не канцероспецифичным маркером, что обуславливает низкую прогностическую ценность ПСА при дифференциальной диагностике у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты и малыми, не симп-томными формами рака простаты [3]. Разработан новый диагностический тест - PCA3 [4]. В перспективе определение хепсина - трансмембранной се-риновой протеазы (transmembranepro-tease, serine 1 - TMPRSS1), в сыворотке крови может быть использовано для диагностики рака простаты и как тканевой маркер для дифференциальной диагностики агрессивных и неагрессивных форм рака [5 ,6].

Однако, несмотря на интенсивные поиски, открытые и используемые в настоящее время онкомаркеры не обладают необходимой для клинической практики чувствительностью и специфичностью, что сохраняет актуальность проблемы и на сегодняшний день.

Перспективность анализа протеоли-тических процессов при раке предста-

тельной железы и его рецидиве объясняется высокой биологической активностью протеиназ, их участием в защитных реакциях организма, процессах роста и деления клеток, ангиогенезе, деградации соединительнотканных структур при инвазии опухолевых клеток и метастазировании [7, 8].

Ранее, нами установлено, что при РПЖ в сыворотке крови и секрете простаты отмечается активация протеиназ калликреин-кининовой, ренин-ангио-тензиновой систем крови, при ослаблении контроля за их активностью со стороны пула ингибиторов. Увеличение активности АПФ и калликреина в сыворотке крови и секрете простаты приводит к накоплению пептидных регуляторов мито- и ангиогенеза - ангиотен-зина II и брадикинина при раке предстательной железы [9, 10].

Решение проблемы мониторинга эффективности терапии РПЖ связано, по нашему мнению, с изучением протео-литических процессов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для идентификации биохимических маркеров развития рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии (РПЭ) была сформирована группа больных, у которых определялись показатели калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой и эластолитической систем в крови через 1, 6, 12 и 18 месяцев после операции. По результатам мониторинга пациенты,

подвергнутые радикальной простатэк-томии, были разделены на две группы:

I группа - пациенты, у которых за период наблюдения не зафиксированы элевация ПСА в крови и клинические признаки болезни. 2 группа - пациенты, у которых отмечен биохимический рецидив (БР) болезни с развитием клинической симптоматики.

В I группе состояло 28 больных. У 18 пациентов в этой группе был локально-ограниченный рак, у 10 - рТ3.

II группу составили 8 больных после РПЭ с развитием БР. Стадия рака простаты во II группе: у 7 пациентов - рТ3, у одного - рТ4. Средний возраст пациентов в группах - 61,44±1,39 года. Медиана ПСА до РПЭ - 8,05 нг/мл ^0=5,01; и0=12). Среднее значение объема простаты в группах составило

-5

52±2,74 см . Медиана наблюдения -18 месяцев. Контрольную группу составили 20 практически здоровых мужчин.

В сыворотке крови определяли следующие показатели протеолитических систем организма: активность калли-креина (КФ 3.4.21.8) (К) и содержание прекалликреина (ПК) после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на ДЭАЭ-сефадексе А-50 по скорости гидролиза №бензоил-1-аргинин этилового эфира (БАЭЭ) [11], ингибиторную активность а1-протеиназного ингибитора (а1-ПИ) и а2-макроглобулина (а2-МГ) унифицированным энзимати-

ческим методом [12], активность кини-назы II (ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), КФ 3.4.15.1) с использованием в качестве субстрата фу-рилакрилоилфенилаланилглицилгли-цина (ФАПГГ) [13], общую аргинин-эстеразную активность (ОАЭА) по отношению к БАЭЭ [14], активность эла-стазы и эластазоподобную активность по скорости гидролиза №третбутокси-карбонил-аланин-р-нитрофенилового эфира (В0С-А1а-0^) [15,16].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ состояния протеолитических систем крови показал, что у больных 2 группы через 1 месяц после РПЭ активность АПФ на 136,5% (р1<0,001) выше, а активность лейкоцитарной эла-стазы и ингибиторная активность а1 -протеиназного ингибитора на 29,0% (р1<0,05) и 41,2 % (р1<0,001) ниже, соответствующих показателей в 1 группе (рис. 1). Принципиально важно, что через месяц после РПЭ у больных 1 и 2 групп не отмечено отличий в уровне ПСА.

Через 6 месяцев после РПЭ не отмечается отличий в активности изучаемых протеаз и их ингибиторов, за исключением содержания ПСА, которое резко увеличивается у пациентов 2 группы (с 0,02 до 4,4 нг/мл).

Через 12 месяцев после РПЭ в сыворотке крови больных с БР активность АПФ на 291,7% (р1<0,001) выше, а активность ЛЭ - на 60,7% ниже, чем в первой группе (рис. 2).

250% 200% 150% 100% 50% 0%

236,5%*

100%

III Г

100%

и

100%

га Ш а

0

1 <

и с

а

1 месяц К ВПК ЫОАЭА

6 месяцев

I а2-МГ и а1-ПИ иАПФ УОЭА ВЭ

Рис. 1. Биохимические маркеры развития БР через 1 и 6 месяцев после РПЭ * -статистически достоверные различия между группами 1 и 2 (р<0,05).

500%

400%

300%

200%

100%

0%

391,7%*

100%

46,4

100%

12 месяцев К ВПК ИОАЭА

442,2%*

100%

39,3%* н | |

100%

га Ш а

0

1 <

и с

18 месяцев 1а2-МГ и а1-ПИ АПФ и ОЭА ИЭ

Рис. 2. Биохимические маркеры развития БР через 12 и 18 месяцев после РПЭ ^-статистически достоверные различия между группами 1 и 2 (р<0,05).

При развитии БР через 12 месяцев после РПЭ отмечается также снижение антипротеолитического потенциала крови за счет уменьшения ингибиторной активность а1-ПИ на 53,6% (р1<0,001) по сравнению с таковым у пациентов 1 группы на этом же этапе исследования.

Через 18 месяцев после РПЭ не выявлено отличий в изучаемых показателях, за исключением активности АПФ, которая при БР на 342,2% (р1<0,001)

превышала соответствующие показатели в 1 группе (рис.2).

ОБСУЖДЕНИЕ

Анализируя особенности нарушения протеиназно-ингибиторного баланса в крови больных после РПЭ в разные сроки после операции необходимо отметить, что маркером развития биохимического рецидива является увеличение активности АПФ (рис. 3). Через 1 и 12 месяцев после операции развитие

биохимического рецидива заболевания, системам крови - протеолитическим кроме увеличения активности АПФ, со- системам, участвующим в метаболизме провождается снижением активности пептидных регуляторов мито- и ангио-лейкоцитарной эластазы и а1-протеи- генеза - ангиотензина II и брадикинина. назного ингибитора, что свидетельству- Основные функции ангиотензина II и ет о фазности нарушения протеиназно- брадикинина (воспаление, ангиогенез и ингибиторного баланса на разных эта- миграция) также связаны с прогресси-пах развития БР (рис. 4). рованием рака [17]. Впервые показано,

что ангиотензин II оказывает непосредственное воздействие на раковые клетки, способствуя росту опухоли, за счет влияния на адгезию, миграцию и подвижность клеток, ускоряя прогрес-сирование мета-стазирования [18].

В этой связи заслуживает особого внимания обнаруженное нами снижение активности лейкоцитарной эла-

Способность к метастазированию и стазы при развитии рецидива РПЖ, инвазии - одно из фундаментальных что свидетельствует об истощении ее свойств злокачественных опухолей. Ас- запасов (рис. 4). Субстратом эластазы социированные с опухолью протеоли- кроме эластина являются коллагены III, тические ферменты участвуют в разру- VI и VIII генетических типов, интегри-шении базальной мембраны и внекле- ны, протеогликаны, гистоны, основной точного матрикса, в неоангиогене- белок миелина, гемоглобин и множест-зе [17]. Особое внимание в последнее во белков плазмы крови, в том числе время привлечено к калликреин- факторы гемокоагуляции, фибринолиза, кининовой и ренин-ангиотензиновой калликреин-кининовой системы и ком-

АПФ

250

ПСА

200 --

150 --

100 --

50 --

г***

исход

1

6

12

АПФ без рецидива АПФ б/х рецидив

ПСА без рецидива ПСА б/х рецидив

**

10

-- 9 -- 8 -- 7 -- 6 -- 5 -- 4 -- 3 -- 2 -- 1 -- 0

18

Месяцы

* - значимость различий между группами (р<0.05) ** - значимость различий между группами (р<0.01) *** - значимость различий между группами (р<0.001)

Рис. 3. Динамика активности АПФ и содержания ПСА в крови в разные сроки после РПЭ

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

0

ЭА

0,8 ■

0,7 ■ 0,6 ■ 0,5 0,4 ■ 0,3 ■ 0,2 ■ 0,1 ■ 0

t***

исход

12

ПСА

10

ЭА без рецидива ЭА б/х рецидив

ПСА без рецидива ПСА б/х рецидив

-- 9 -- 8 -■ 7 -■ 6 -- 5 -■ 4 -- 3

* - значимость различий между группами (р<0.05)

* - значимость различий между группами (р<0.01)

1 - значимость различий между группами (р<0.001)

40

18

Месяцы

Рис. 4. Динамика активности лейкоцитарной эластазы и содержания ПСА в крови

в разные сроки после РПЭ

1

6

племента [19]. Лейкоцитарная эластаза участвует также в активации матричных протеиназ (ММР-2), катепсина G, протеиназы-3, участвующих в клеточной инвазии и метастазировании [20].

ВЫВОДЫ

Увеличение активности АПФ на фоне снижения антипротеолитического потенциала крови у больных после РПЭ является метаболической основой развития биохимического рецидива и может явиться маркером его прогрессии.

Увеличение активности АПФ и уменьшение активности ЭА являются предикторами развития БР уже через 1 месяц после РПЭ, когда элевация ПСА еще не наступила.

Таким образом, определение ключевых показателей ренин-ангиотензино-вой, калликреин-кининовой систем крови, протеиназ лейкоцитов с целью мониторинга эффективности лечения и поиска предикторов развития рецидива РПЖ после РПЭ представляется перспективным.

ЛИТЕРАТУРА

1. Manji, M. Prostate-specific antigen et al. // J. Urol. - 2007. - V.178(6). -(PSA): an overview / M. Manji / Annals P.2252-2259.

of Saudi Medicine. - 2002. - V.22(1-2). 3. Соловов, В.А. Биология проста- P.1-3. тического специфического антигена и

2. Biomarkers for prostate cancer detec- его роль в патогенезе рака простаты / tion / D.J. Parekh, D.P. Ankerst, D. Troyer В.А. Соловов // Вестник СамГУ. Есте-

ственно-научная серия. - 2005. - Т. 5. -№39. - C.200-208.

4. Prostate Cancer Gene 3 (PCA3): development and integration of new nomograms biopsy / F.K. Chun, A. de la Taille, H. van Poppel et al. // J. European Urology - 2009. - 56(4)

5. Hepsin inhibits cell growth/invasion in prostate cancer cell / V. Srikantan, M. Valladares, J.S. Rhim et al. // Cancer Research. - 2002. - Vol.62. - P.6812-6816.

6. Detection of early prostate cancer using a hepsin-targeted imaging agent / K.A. Kelly, S.R. Setlur, R. Ross et al. // Cancer Res. - 2008. - Vol.68(7). -P.2286-2291.

7. Яровая, Г.А. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль про-теолиза / Г.А. Яровая // Лабораторная медицина - 2003. - №6. - С.48-54.

8. Functional imaging of tumor proteolysis / B.F. Sloane et al. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2006. - Vol.46. -P.301-315.

9. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в секрете простаты при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы / М.И. Коган, Е.А. Черногубова, М.Б. Чибичян, Д.Г. Матишов // Онко-урология. - 2011. - №2. - С.46-51.

10. Angiotensin-Converting Enzyme and Kallikrein as a New Concept in the Study of Prostate Cancer / M. Kogan, M Chibichyan, A. Ilyash, E. Chernogu-bova // UROLOGY 80 (Supplement 3A). - 2012. - P.S81-S82.

11. Пасхина, Т.С. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях / Т.С. Пас-хина, А.В. Кринская // Вопросы медицинской химии. - 1974. - Т.20. - №6. -С.660-663.

12. Нартикова, В.Ф. Унифицированный метод определения активности а1-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека / В.Ф. Нартикова, Т.С. Пасхина // Вопросы медицинской химии. - 1979. -Т.25. - №4. - С.494-502.

13. Голиков, П.П. Экспресс-метод определения активности ангиотензин-превращающего фермента в сыворотке крови / П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева / Клин. Лаб. Диагностика. -1998. - №1. - С.11-13.

14. Пасхина, Т.С. Калликреин сыворотки крови человека. Активность фермента и хроматографический метод определения / Т.С. Пасхина, Г.А. Яровая // Биохимия. - 1970. - Т.35. - №5. -С1055-1058.

15. Доценко, В.Л. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным а1-протеиназ-ным ингибитором по ее энзиматиче-ской активности с синтетическим субстратом / В.Л. Доценко, Е.А. Нешкова, Г.А. Яровая // Вопросы медицинской химии. - 1994.- Т.40. - №3. - С.25-31.

16. Активность протеиназ грануло-цитов и уровень кислотостабильных

ингибиторов протеиназ в бронхиальном секрете детей с бронхопатиями различной этиологии / В.Л. Доценко, Е.А. Нешкова, Г.А. Яровая и др. // Вопросы медицинской химии. - 1980. -Т.3. - №26. - С.387-392.

17. George, A.J. The renin-angiotensin system and cancer: old dog, new tricks / A.J. George, W.G. Thomas, , R.D. Han-nan // Nat Rev Cancer. - 2010. - Vol.10. - P.745-759.

18. Angiotensin II Facilitates Breast Cancer Cell Migration and Metastasis / S.M. Rodrigues-Ferreira, M.P. Abdelka-

rim, P. Dillenburg-Pilla et al. // PLoS ONE. - 2012. - Vol.7(4). - P.1-8.

19. Neutrophil Elastase Inhibition: A New Cancer Therapy / N. Sato, M. Yoshida, T. Satoshi et al. // Current Enzyme Inhibition. - 2008. - Vol.4(2). -P.82-85.

20. Activation of progelatinase A (MMP-2) by neutrophil elastase, cathepsin G, and proteinase-3: a role for inflammatory cells in tumor invasion and angiogene-sis / P. Shamamian, J.D. Schwartz, B.J. Pocock et al. // J Cell Physiol. - 2001. - Vol.189(2). - P.197-206.

- X -

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.