CC BY
252
УДК 616.12-008, 615.036.8
О. В. Вирясова, Р. Е. Дементьева
НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ В КАРДИОЛОГИИ
Аннотация. В статье рассматриваются новые аспекты применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в кардиологии, обосновывается рекомендация применения комбинированной терапии ста-тинами и УДХК в лечении пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями печени.
Ключевые слова: гиперхолестеринемия, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания, гепатопро-тектор, препараты желчных кислот, урсодезоксихолевая кислота.
В период с 2000 по 2012 г., согласно статистике ВОЗ, основными причинами смерти стали ишемическая болезнь сердца, инсульт, респираторные инфекции нижних дыхательных путей и хроническая обструктивная болезнь легких, рак легких, трахеи и бронхов, сахарный диабет. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире: ежегодно от них умирает больше людей, чем от каких-либо других болезней [1, 2].
Согласно статистике, в 2008 г. от ССЗ умерли 17,3 млн человек, что составило 30 % всех глобальных случаев смерти, из которых, по оценкам ВОЗ, 7,3 млн случаев произошли в результате ишемической болезни сердца, а 6,2 млн - от инсульта [2].
Большая пропорция заболеваний регистрируется в странах с низким и средним уровнем дохода: на них приходится более 80 % случаев смерти от ССЗ, распределенных почти равномерно между мужчинами и женщинами.
По прогнозам ВОЗ в 2030 г. от ССЗ, в основном от болезней сердца и инсульта, умрет около 23,6 млн человек.
Основными глобальными факторами риска смертности в мире являются: гиперхолестеринемия и другие атерогенные нарушения липидного обмена, артериальная гипертония, пониженная физическая активность, избыточный вес (избыточное потребление жиров) и курение, психогенные, личностные и социально-психологические факторы. Эти факторы повышают риск развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, а также сахарного диабета. Перечисленные факторы риска оказывают влияние на население, проживающее в странах, относящихся ко всем группам по уровню дохода: высокому, среднему и низкому [3].
Цепь причинно-следственных связей предполагает возможность воздействия на ее различные звенья с целью профилактики. Если рассматривать пример с ишемической болезнью сердца, то некоторые элементы этой цепи, такие как повышенный уровень артериального давления или высокий уровень холестерина крови, выступают в качестве непосредственных причин заболевания, в то время как другие факторы риска, расположенные на более ранних этапах в цепи причинно-следственных связей, оказывают опосредованное воздействие на развитие ишемической болезни сердца. Такие факторы риска включают недостаточную физическую активность, употребление алкоголя, курение или избыточное потребление жиров. Наиболее опосредованным факторам риска, таким как уровень образования и дохода, отводится меньшая роль в цепи причинноследственных связей развития заболевания. Однако изменение основных причин, скорее всего, будет способствовать усилению эффекта опосредованных факторов риска путем их
123
Вестник Пензенского государственного университета № 3 (11), 2015
влияния на непосредственные причины. Таким образом, воздействуя на факторы риска, потенциально можно достичь принципиальных и устойчивых улучшений состояния здоровья [1-3].
Двумя основными направлениями по снижению факторов риска являются действия, ориентированные на людей из группы высокого риска, у которых эффект от проводимых мероприятий будет, вероятно, наиболее выраженным, и ориентированные на снижение воздействия на популяцию в целом независимо от индивидуального воздействия рисков на каждого отдельного человека. Для устранения такого основного фактора риска, как гиперхолестеринемия, и других атерогенных нарушений липидного обмена, в настоящее время применяется такая группа препаратов, как статины [1, 3, 4].
В своем обзоре мы не затронем механизм действия и эффекты статинов, но остановимся на побочных эффектах, так как именно они привели многих ученых к мысли о поисках альтернативных и безопасных гиполипидемических препаратов.
Увеличение дозы статина ведет к прогрессированию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), что, в свою очередь, является одной из причин увеличения ате-рогенной дислипидемии, а также ведет к развитию неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Получившийся «замкнутый круг» обуславливает низкую эффективность стандартной терапии статинами, а сохраняющийся высокий сердечно-сосудистый риск обуславливает необходимость увеличения дозы статина, что чревато развитием лекарственного гепатита с трехкратным и более повышением АЛТ и АСТ в сыворотке крови (примерно у 1 % больных). Клинически при этом отмечаются слабость, отсутствие аппетита, потеря веса. При своевременной диагностике и отмене препарата симптомы гепатита исчезают в течение нескольких дней, но повышение трансаминаз может сохраняться в течение нескольких недель [4-6].
Анализируя историю клинических испытаний препаратов этого класса, можно с уверенностью сказать, что после определенного уровня дозы возможная польза от дальнейшего снижения содержания ХС ЛПНП нивелируется повышением риска. По данным преклинических исследований, дозы статинов, превышающие терапевтические, могут вызвать перерождение почечных канальцев, также возможно возникновении протеинурии и гематурии [1].
Согласно данным литературы, особый интерес представляет оценка функционального состояния печени с позиций «пускового» фактора дислипидемии (ДЛП). Печень вследствие многообразия выполняемых ею функций собственно и определяет тяжесть дислипидемии и ее тип и при определенных условиях становится основным «органом-мишенью», запуская каскад всех дисметаболических нарушений [5].
При ДЛП и атеросклерозе клетками-мишенями являются, прежде всего, клетки печени - гепатоциты, купферовские клетки, эндотелиоциты, а также эндотелиальная выстилка сосудов, изменения в которых развиваются параллельно, постепенно прогрессируют, ведут к формированию хронического гепатита, а также к типичному повреждению сосудистой стенки атеросклеротическим процессом.
У 50 % больных сердечно-сосудистыми заболеваниями выявляется НАЖБП, в связи с чем экспертами ВОЗ она признана шестым критерием метаболического синдрома и одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно Фрамин-гемскому исследованию, исследованиям PROCAM, ATP III, риск возникновения патологии системы кровообращения в течение 10 лет достоверно выше у больных с НАЖБП по сравнению со здоровыми [2, 4].
Как же снижать сердечно-сосудистый риск у пациентов с НАЖБП? В последнее время появилось довольно много работ, наглядно демонстрирующих преимущество совместного назначения статинов и препаратов урсодезоксихолевой кислоты.
124
Медицина и здравоохранение
В 1957 г. зарегистрирован первый препарат УДХК под торговым названием URSO. На сегодняшний день существуют два способа получения препаратов, содержащих УДХК: синтез УДХК, канюляция желчного пузыря медведей и добыча естественной желчи, что является негуманным и малопродуктивным способом [1].
УДХК - единственная кислота, которая не является токсичной для нашего организма. Тем не менее во всем остальном эта кислота выполняет все необходимые для пищеварения функции, в том числе эмульгирует жир. Без эмульгации (расщепления жира) жиры почти не усваиваются. Кроме того, УДХК способствует понижению синтеза холестерина, в связи с чем он меньше осаждается в желчном пузыре. Поддержание высокого уровня данной кислоты в желчи способствует прекращению роста, а также уменьшению холестериновых камней. В современном мире на основе химически чистой УДХК производятся препараты для лечения и восстановления функций печени [4].
В последнее десятилетие принципиально пересмотрены взгляды на роль и механизмы терапевтического влияния УДХК в организме человека. Многогранные эффекты УДХК обеспечивают широкий спектр терапевтических возможностей использования препарата. УДХК является уникальным лекарственным средством, применяемым при многих заболеваниях печени и обладающим гипохолестериновым эффектом. Кроме гипохолестеринового эффекта, УДХК обладает целым рядом свойств. Сегодня УДХК рассматривается как эндогенный гепатопротектор, непосредственно принимающий участие в регуляции и протекании метаболических процессов в гепатоцитах, как физиологическая субстанция организма человека. Механизмы цитопротекции не являются избирательными исключительно для клеток печени: увеличение мембранной резистентности возможно у всех клеток организма, что и служит обоснованием применения препаратов данных групп в комплексном лечении других заболеваний, например сердечнососудистой системы. Антиоксидантный эффект основан на способности связывать свободные радикалы, уменьшая патологическую активацию перекисного окисления липидов. Происходит репарация биологических мембран посредством непосредственного встраивания в них. Также УДХК имеет антифибротический, антихолестатический, корригирующий физические свойства желчи, стимулирующий гепатобилиарную секрецию, метаболизм желчных кислот, иммуномодулирующий и антиапоптический эффекты [1, 3, 4].
Был продемонстрирован кардиопротекторный эффект УДХК при реперфузии миокарда. В работах китайских ученых было показано влияние УДХК на ише-мию/реперфузию миокарда на моделях перфузии изолированного сердца. УДХК была применена в дозе от 20 до 160 дМ за 10 мин до начала ишемии. После тотальной ишемии (в течение 30 мин) проводилась реперфузия ишемизированного сердца в течение 30 мин. Были оценены физиологические (ритм сердца, давление в левом желудочке, коронарный кровоток, измеряемые дважды) и биохимические параметры (определение уровня лактатдегидрогеназы - ЛДГ). Кардиопротекторное действие УДХК в отношении ишемии/реперфузии заключалось в восстановлении сократительной функции сердца и снижении уровня ЛДГ. Применение УДХК в дозе 80 дМ и 160 дМ значительно увеличило давление в левом желудочке и снизило уровень ЛДГ. Это позволяет предположить, что УДХК улучшает восстановление миокарда после ишемико-реперфузионно-
индуцированного его повреждения. При изучении влияния УДХК на реперфузионное повреждение миокарда в модели изолированного сердца по Лангендорфу было доказано уменьшение выделения ЛДГ и возобновление сократительной функции миокарда при применении УДХК. В работе нобелевских лауреатов за открытие роли оксида азота (NO) в организме (ученые фармакологи Луи Игнаро, Ферид Мьюред и Роберт Ферчготт) показано, что NO является одним из производных УДХК, т.е. можно предположить, что именно данным фактом обусловлен дополнительный кардиопротекторный эффект препарата [1, 4, 6].
125
Вестник Пензенского государственного университета № 3 (11), 2015
Доказано, что УДХК обладает также антиапоптотическими, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что приобретает особое значение при развитии эндотелиальной дисфункции у больных ИБС.
Включение препарата УДХК в качестве сервисного гепатопротектора в комплекс терапии больных с сердечно-сосудистой патологией может не только способствовать предупреждению последствий негативной ксенобиотической лекарственной нагрузки на гепатоциты и улучшению течения сопутствующих заболеваний органов желудочнокишечного тракта, но и иметь патогенетическое значение в отношении коррекции гиперлипидемии [2].
Печень - основной орган метаболизма липидов и липопротеидов. При токсическом повреждении гепатоцитов в связи с накоплением ЛПНП наблюдается повышение в сыворотке крови уровня триглицеридов, а также увеличение содержания общего и свободного холестерина вследствие заброса из желчи в кровоток, повышения его образования в печени и снижения активности лецитинхолестеринацилтрансферазы, что способствует переходу в плазму тканевого холестерина.
Препараты УДХК влияют на печеночную рециркуляцию желчных кислот (на их обратное всасывание из кишечника в желчь), они уменьшают всасывание холестерина в кишечнике и таким образом оказывают гипохолестеринемическое действие. Соединяясь с холестерином в содержимом желчного пузыря, это лекарственное вещество повышает растворимость кристаллов холестерина, способствует разрушению желчных камней и препятствует образованию новых холестериновых конкрементов [3, 5].
По данным рандомизированного проспективного исследования, включившего 48 пациентов с первичной (семейной) гиперхолестеринемией, не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином, совместный прием симвастатина (20 мг в сутки) и УДХК (250 мг в сутки) в течение 4 месяцев оказался более эффективным в снижении уровней ХС ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с приемом только симвастатина в дозе 40 мг в сутки (118,8 ± 8,6 против 154,8 ± 12,2 соответственно; p = 0,0034). Следует отметить, что добавление УДХК больным, получавшим аторвастатин в дозе 20 мг в сутки, привело к значительно более выраженному снижению уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с аторвастатином в дозе 40 мг в сутки (94,6 ± 6,1 против 138,7 ± 9,0 соответственно; p = 0,0037) [1].
Результаты исследования показали эффективность применения комбинированной терапии статинами в низких дозах и УДХК в лечении пациентов с первичной (семейной) гиперхолестеринемией, первоначально не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином. Отмечено, что добавление УДХК в дозе 250 мг в сутки позволило снизить дозу статинов в два раза и добиться выраженного гиполипидемического эффекта. В течение последних лет изучено функциональное состояние печени больных ИБС в сочетании с НАСГ, получавших гиполипидемическую терапию статинами и УДХК в течение месяца. При добавлении УДХК к аторвастатину в дозе 10 мг в сутки у больных с НАСГ и хроническими формами ИБС было выявлено снижение уровня общего ХС на 9,5 %, триглицеридов - на 21 %, ХС ЛПНП - на 11,2 %, повышение уровня ХС ЛПВП на 2,3 % на фоне снижения активности аспартатаминотрансферазы на 13 % и аланинамино-трансферазы на 5,6 % по сравнению с больными, которые получали только статины [1, 4].
Полученные результаты свидетельствуют об эффективности и целесообразности совместного приема статинов (в дозе 10 мг/сут) и УДХК (Урсодез 10 мг/кг/сут).
Комплексная терапия (статины + УДХК) в течение 3 месяцев более эффективна в достижении целевого уровня холестерина ЛПНП, триглицеридов и холестерина ЛПВП в сыворотке крови по сравнению с монотерапией статинами.
УДХК (Урсодез) оказывает потенцирующее гиполипидемическое, гепатопротектив-ное действия, приводящие к нормализации липидного спектра, функциональных проб печени у больных с метаболическим синдромом [1].
126
Медицина и здравоохранение
Пациентам высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений с НАСГ следует рекомендовать лечение статинами в сочетании с препаратами ур-содезоксихолевой кислоты.
Учитывая эти эффекты УДХК, Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК), основываясь на результатах зарубежных и отечественных исследований, рекомендует у пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями печени комбинированную терапию статинами и УДХК. В недалеком будущем, по-видимому, концепция о «сотрудничестве» УДХК и статинов найдет подтверждение в еще большем числе экспериментальных и мультицентровых клинических исследований [2].
Список литературы
1. Gastroenterology: manual / ed. by F. I. Komarov, S. I. Rapoport. - M. : Medical informational agency, 2010. - 864 p.
2. Rajesh, K. G. Hydrophilic bile salt ursodeoxycholic acid protects myocardium against reperfusion injury in a PI3K. Akt dependent pathway / K. G. Rajesh, R. Suzuki, H. Maeda [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2005. - Vol. 39 (5). - P. 766-776.
3. Диагностика и лечение диффузных заболеваний печени / под ред. В. Т. Ивашкина, Н. Д. Ющу-ка. - М., 2003. - 22 с.
4. Довженко, Л. И. Пациент с ишемической болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить гиполипидемическую терапию / Л. И. Довженко // Укр. мед. часопис. - 2007. -№ 1. - С. 1-4.
5. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома / под ред. И. Е. Чазовой. - М., 2009. - 32 с.
6. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». Комитет экспертов ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 2. - 35 с.
Вирясова Ольга Владимировна
студентка,
Пензенский государственный университет,
E-mail: viryasowa.olga@yandex.ru
Дементьева Рената Евгеньевна
кандидат медицинских наук, ассистент, кафедра внутренних болезней,
Пензенский государственный университет E-mail: rdementyeva@gmail.com
УДК 616.12-008, 615.036.8 Вирясова, О. В.
Новые аспекты применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты в кардиологии / О. В. Вирясова, Р. Е. Дементьева // Вестник Пензенского государственного университета. - 2015. - № 3 (11). - C. 123-127.
Viryasova Ol'ga Vladimirovna
student,
Penza State University
Dement'eva Renata Evgen'evna
candidate of medical sciences, assistant, sub-department of internal medicine, Penza State University
