CC BY
317
Исаков Д. В.1, Исаков В. А.2
1 ФГБУ «НИИ экспериментальной медицины» СЗО РАМН,
2 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург
НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ПРОСТОГО ГЕРПЕСА
(Обзор)
Isakov D. V.1,. Isakov V. A.2
1 Federal State Budgetary Institution "Research Institute For Experimental Medicine",
2 First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
NEW ASPECTS IN PATHOGENESIS OF HERPES SIMPLEX INFECTION
(Review)
Резюме Представлены новые сведения об иммунопатогенезе герпеса. Герпесвирус-ные инфекции вызывают дисбаланс системы интерферонов, угнетение клеточных и фагоцитарных реакций организма.
Литическая фаза инфекции. Показаны пути распространение вируса, даны сведения о новом типе резидентных Т клеток-памяти (resident memory, Trm).
Латентная фаза ВПГ-1-инфекции, механизмы реактивации вируса герпеса.
Ключевые слова: иммунопатогенез герпеса, Литическая и латентная фазы инфекции.
Summary Here we present new data on herpes immunopathogenesis. Herpesvirus infections cause imbalance in interferon system, suppress cell and phagocytic immune reactions in the body.
Lytic phase of herpesvirus infection. Ways of virus spreading are described in the paper, with showing a novel type of memory T cells known as resident memory (Trm).
Latent phase of HSV-1 infection, and mechanisms for herpesvirus reactivation.
Key words: immunopathogenesis of herpes infection, lytic and latent phases of herpes infection.
В своей практической деятельности врачи многих специальностей встречаются с заболеваниями, вызванными вирусами семейства Herpesviridae. В настоящее время известно 8 антигенных серотипов вирусов герпеса: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), ветряной оспы — опоясывающего герпеса (ВВО-ОГ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирусы герпеса человека 6, 7 и 8-го типов (ВГЧ-6, ВГЧ-7 и ВГЧ-8). Герпесвирусы (ГВ) широко распространены в человеческой популяции, они пантропны и способны поражать практически все органы и системы организма человека, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции.
ВОЗ в 1999 году объявила о пандемии герпетической инфекции в мире (ВОЗ, 2004). Считают, что 2-12 % инфицированных страдает рецидивирующими формами герпеса, генитальный герпес (ГГ) у 6-10 % взрослых.
Среди онкологических больных у 50% лиц отмечены рецидивы герпетической инфекции (ГИ), при ВИЧ-инфекции и СПИДе — в 95-100% случаев [1,3,7]. 38% пациентов с ГГ имеют 6 и более рецидивов в год (тяжелое течение), у 60% больных по 1-5 рецидивов) [4, 7].
Следует отметить возможную роль ВПГ-2 (совместно с вирусами папилломы человека, ЦМВ, хламидиями и микоплазмами) в развитии неопластических процессов у человека, в частности, рака шейки матки и рака предстательной железы. Считается, что в этом случае ВПГ-2 может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие диспла-зии и поддерживая ее в состоянии стабилизации. Вирусы герпеса индуцируют процессы атеросклероза, где ВПГ, возможно, выступает в ассоциации с цитомегаловирусом. Показано неблагоприятное, а порой и фатальное влияние ГВ на течение беременности и родов,
патологию плода и новорожденных. При беременности в связи с подавлением клеточного иммунитета возможно возникновение диссеминации вируса с поражением последа и инфицированием плода. Оно может происходить как восходящим, так и гематогенным путем.
Количество больных клинически выраженными формами ГИ увеличивается каждый год. На Западе в 60-80-е годы прошла «сексуальная революция», которая привела к появлению ВИЧ-инфекции и к пятнадцатикратному увеличению заболеваемости герпесом половых органов, в связи с чем ГИ приобрела особую актуальность [6]. Установлено, что вирусы герпеса могут активировать геном вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), находящийся в стадии провируса, и являются кофактором прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа [6]. Поэтому ГИ является одной из СПИД-индикаторных инфекций. Около 42 % ВИЧ инфицированных взрослых приходится на долю женщин, и эта тенденция постоянно увеличивается. Следует отметить, что ВИЧ инфицированные женщины находятся в репродуктивном возрасте, что, безусловно, сказывается на вероятности рождения ими ВИЧ-инфицированных детей. В связи с пандемией ВИЧ/СПИД возросло значение других инфекций семейства ГВ: ВЭБ, опоясывающего герпеса, саркомы Капоши и других [5]. Показана также значительная роль вирусов семейства герпеса у онкогема-тологических больных [2,8,9].
Доказано, что активация ГВ у ВИЧ-инфицированных больных помимо общего усиления репликации ВИЧ сопровождается повышенным выделением вирионов ВИЧ в местах герпетических кожных высыпаний, которые не всегда имеют характерный для герпеса вид [13]. Наиболее важно то, что при этом могут образовываться частицы смешанного фенотипа — вирионы ВИЧ, "одетые" в оболочку герпеса. Такие "закамуфлированные" частицы в отличие от обычных вири-онов ВИЧ способны инфицировать различные типы клеток, включая эпителиальные клетки и фибробласты, давая при этом продуктивную ВИЧ-инфекцию, иными словами становится возможным заражение ВИЧ через контакты с кожей и слизистой оболочкой.
Сегодня многие теоретические и практические вопросы простого герпеса остаются не решенными. В нашем сообщении пред-
ставлены новые сведения об иммунопатоге-незе ГИ.
Литическая фаза инфекции. Несмотря на то что различные возбудители, принадлежащие к разным видам, имеют различное строение генома (вирусы, бактерии, простейшие), тем не менее, их первичное распознавание иммунной системой, как носителей чужеродной биологической информации, происходит благодаря наличию у них эволюционно консервативных структур, т. н. патоген-ассоции-рованных молекулярных образов (pathogen-associated molecular patterns, далее как PAMPs). Рецепторы, которые представлены как в клетках иммунной системы так и в неиммунных клетках организма, объединены в семейство образраспознающих рецепторов (pattern recognition receptors, далее как PRRs). Семейство PPR представлено различными белками, которые экспрессируются как на плазмалем-ме клеток, так и внутриклеточно (эндосомы, цитоплазма). После распознавания PAMPs рецепторы PPR запускают различные молекулярные каскады, которые приводят к активации различных звеньев системы врожденного иммунитета (продукция интерферона — ИФН I типа, т. е. ИФН-а и ИФН-р, продукция цитоки-нов, активация НК клеток) [14].
Одним из ключевых событий в индукции клеточного противовирусного иммунного ответа является распознавание антигена CD4+ и CD8+ Т клетками. Поскольку такое распознавание происходит в ходе презентации антигена антиген-презентирующими клетками (АПК), возникает вопрос об их происхождении и анатомической локализации самого процесса. В зависимости от пути инфицирования распространение вируса может осуществляться несколькими путями. Однако они могут быть неодинаково эффективны по способности индуктировать иммунный ответ. Кратко рассмотрим их на примере ВПГ-инфекции [подобно — 4].
1) Перенос вируса с током лимфы в дренирующий лимфатический узел (ЛУ): инъекционный путь инфицирования ВПГ-1 (при вакцинации может обнаруживаться в дренирующем ЛУ через 30 мин, тогда как после эпикутанного нанесения он обнаруживается через 2-8 часов). В дальнейшем происходит презентация антигена и активация специфических CD4+ и CD8+ Т клеток [13].
2) Перенос вируса тканевыми дендритными клетками (ДК) в дренирующий ЛУ для
презентации антигена Т клеткам: инъекционный путь — благодаря крайне быстрой кинетике оттока лимфы мигрирующие ДК остаются незадействованными. Напротив, при эпикутанном нанесении ДК кожи обладают разной эффективностью миграции в дренирующий ЛУ. В частности, именно ДК глубоких слоев кожи, расположенных в толще дермы, но не клетки Лангерганса внешнего эпидермального слоя, способны транспортировать антиген в ЛУ. Однако дермальные ДК сами неспособны активировать CD8+ Т клетки, что указывает на наличие другого типа АПК. В ходе мукозного/слизистого пути инфицирования (нанесение на слизистую влагалища) мигрирующие тканевые ДК играют ведущее значение в активации Т клеток ЛУ. Отличия в роли типа ДК для активации Т клеток в ЛУ при развитии эпикутанной и мукоз-ной ВПГ-инфекции могут быть обусловлены существенно большим количеством чувствительных клеток в эпителии по сравнению с кожными покровами.
3) Резидентные ДК лимфоузлов производят кросс-презентацию вирусного антигена: наконец, было установлено что при эпикутанном нанесении конечную активацию CD8+ Т клеток в ЛУ осуществляют резидентные ДК лимфоузлов, что достигается при так называемом "переносе антигена". В случае ВПГ-1 инфекции полноценная стимуляция CD8+ Т клеток возможна, только если ей предшествовала активация дендритными клетками Th1 CD4+ Т клеток. В случае мукозного/сли-зистого пути стимуляция со стороны резидентных ДК оказывает существенно меньшее значение.
После того, как в ходе острой фазы (фаза экспансии) инфекции вирусный антиген достигнет дренирующего ЛУ и пройдет стадии процессинга и презентации в ДК, он способен вызывать активацию антиген-специфических CD4+ и CD8+ T клеток. На основании различных моделей инфекционных заболеваний у мыши было показано что данный процесс проходит ряд стадий. Рассмотрим их на примере мышей, инфицированных вирусом коровьей оспы (родственен вирусу кори): 1) инфицирование ткани (кожа); 2) миграция тканевых ДК с захваченным антигеном в дренирующий ЛУ; 3) презентация антигена Т клеткам; 4) пролиферация Т клеток in situ; 5) усиление экспрессии на Т клетках хоминг-рецепторов для миграции в инфицирован-
ную ткань (кожа); 5) миграция Т клеток в: а) инфицированные ткани (кожа), б) антиген-негативные ткани. Как видно из экспериментальных данных, в ответ на распознавание антигена Т клетки проходят стадию клональ-ной экспансии, что приводит к многократному увеличению количества Т клеток-эффекторов и Т клеток-памяти (см. ниже), которые, собственно, и производят элиминацию инфицированных клеток-мишеней; последние обладают способностью к длительному самоподдержанию в отсутствие антигена in vivo. После этого их пролиферативная активность подвергается ограничению, что, вероятно, обусловлено как физическими ограничениями (объем ЛУ), так и наличием доступных ДК, поскольку после активации Т клетки, в особенности CD8+ T клетки, элиминируют ДК. Помимо экспансии в ходе пролиферации запускается изменение фенотипа Т клеток, что, в частности, видно по индукции на них хоминг-рецепторов для миграции в инфицированную ткань (специфичность хоминг-рецепторов модулируется ДК, дренирующих разные лимфоидные и паренхиматозные ткани, а также иными факторами). Благодаря этому Т клетки способны обеспечивать непосредственный ткане-специфический иммунный контроль против патогенов. Кроме того, появление их в неинфицированных тканях предоставляет системную защиту для организма против возможной диссеминации возбудителя и/или повторного контакта с ним.
Одним из важных следствий развития про-тективного клеточного иммунитета является формирование долгоживущих CD4+ и CD8+ T клеток-памяти. Наиболее наглядно данное правило отражено в применении вакцин (например, эпикутанное введение аттенуиро-ванного вируса коровьей оспы при вакцинации методом скарификации кожи успешно защищает человека против оспы, которая обычно развивается после интраназального или орофарингеального пути проникновения). Вместе с тем, системное введение вакцин (через кожные покровы, внутримышечно и т. д.) не всегда может достигать максимального профилактического (обусловленного формированием пула Т и В клеток-памяти) и терапевтического эффекта (обусловленного активацией преимущественно Т клеток-эффекторов), что может быть обусловлено особенностями иммунопатогенеза конкретного инфекционного процесса. Напротив,
использование вакцин направленного действия, нацеленных на формирование местного тканевого иммунитета, также может иметь важное значение [10, 11]. Это обусловлено тем, что в ходе острой фазы иммунного процесса происходит активация Т клеток-предшественников, склонных по-разному экс-прессировать хоминг-рецепторы как для миграции в лимфоидные ткани (ЛУ селезенка) так и в нелимфоидные органы. На этом основании выделяют по меньшей мере два вида Т клеток памяти: Т клетки "центральной памяти" (T central memory, Tcm), преимущественно мигрирующие в лимфоидные ткани, а также Т клетки "эффекторной памяти" (T effector memory, Tem), которые главным образом обнаруживаются в паренхиматозных тканях. Оба типа Т клеток памяти имеют разный поверхностный фенотип, а также склонность к продукции защитных факторов.
В этой связи особого внимания заслуживает упоминание о новом типе резидентных Т клеток памяти (resident memory, Trm), представленном как и Tem, в нелимфоидных тканях, однако лишенном способности к миграции. Первое упоминание о них было получено на мышиной модели ВПГ-инфекции кожи, когда показали, что после установления контроля за репликацией вируса во время острой фазы ВПГ-инфекции CD4+ и CD8+ Trm длительно обнаруживались как в эпидермисе, так и в сенсорных ганглиях на протяжении латентной фазы заболевания. Важно отметить что аналогичные долгоживущие CD8+ T клетки у человека также обнаружены внутри сенсорных ганглиев (тройничный ганглий) в непосредственной близости к латентно инфицированным нейронам. Более того, CD8+ Trm не обладали способностью к миграции за пределы нелимфоидных тканей, не подвергались смешиванию с пулом рециркулиру-ющих Т клеток памяти, обладали медленной гомеостатической пролиферативной активностью. Уникальность открытия заключалась в том, что CD8+ Trm обладали высокой протективной активностью. Вероятно, ВПГ-специфичные CD8+ Trm в эпидермисе и сенсорных ганглиях могут служить самой первой линией контроля за реактивированным вирусом. Аналогичные CD8+ Trm также недавно были описаны в тонком кишечнике [13] и головном мозге [16]. Одной из интересных особенностей фенотипа CD8+ Trm в этих разных нелимфоидных тканях является экспрессия
у них интегрина CD103, который более типичен для клеток, мигрирующих в кишечник, и в меньшей степени — в кожные покровы. Возможно, что CD8+ Тгш (и CD4+ Тгш) представляют ранее не идентифицированный тип Т клеток памяти, который может иметь важное значение в поддержании иммунного го-меостаза в нелимфоидных тканях организма.
Латентная фаза инфекции. Латентное состояние вирусов герпеса (ГВ) характеризуется практически полным отсутствием репликации вирусных генов и синтеза белков, выделения вирионов, а также персистенци-ей и обратимостью [15]. При этом вирусный геном обнаруживается в ядре и цитоплазме в виде эписом (не интегрирован в геном клетки, ассоциирован с нуклеосомами), как показано для большинства ГВ человека, так и в интегрированном в хромосомы виде (ВЭБ, ВГЧ-6). Механизмы, приводящие к реактивации транскрипции вирусного генома изучены недостаточно полно. Однако в отношении ряда вирусов семейства герпеса, имеющих особое эпидемиологическое значение, за последнее время были получены важные данные, позволяющие лучше понимать молекулярные особенности перехода вируса из состояния латентности в фазу реактивации. Неудивительно, что находясь в состоянии латентности вирус практически полностью «уходит» из-под иммунного надзора. Поэтому состояние латентности является ключевым событием в формировании персистетных герпесвирусных заболеваний. Наибольший прогресс в изучении состояния латентно-сти был достигнут при изучении ВПГ-1, ВЭБ и ВГЧ-8.
ВПГ-1-инфекция. Поддержание ВПГ-1 в латентном состояние представляет собой сложный процесс с задействованием различных регуляторных механизмов. Во время спорадической спонтанной реактивации ВПГ-1 в латентно инфицированых нейронах сенсорных ганглиев происходит выделение вируса в кровоток, что приводит к повторному инфицированию эпителиальных тканей организма (фаза продуктивной, или литической репликации). Это может сопровождаться появлением клинической картины заболевания в очаге первичного инфицирования (область гениталий, эпителий и кожа губ и ротовой полости, роговица глаз), нередко протекающего с более тяжелым течением. Кроме того, реактивация вируса часто сопровождается асимптом-
ным течением, когда вирус может выделяться и инфицировать других лиц. Латентное состояние ВПГ-1 в нейронах может поддерживаться пожизненно, характеризуется обнаружением в ядрах вирусной РНК LAT (latency-associated transcript — транскрипт ассоциированный с латентностью), и полным отсутствием экспрессии генов литического цикла.
Латентное состояние вируса является обратимым, а пусковым механизмом к реактивации ВПГ-1 могут быть УФО-облучение, лихорадка, стрес, сниженный иммунный статус организма, повреждение нервов, а также различные инфекции. Как и в случае первичной ВПГ-1 инфекции особое значение для купирования рецидива имеют CD8+ T клетки. На модели ВПГ-1 инфекции у мыши было показано, что CD8+ T клетки могут полностью подавлять реактивацию вируса, что частично опосредовано продукцией ими ИФН-g (некоторые нейроны рефрактерны к его действию). Кроме того, для иммунного контроля важен был также продукт литических гранул Т клеток, гранзим В [12]. В частности, было показано, что при распознавании на нейронах вирусных антигенов в комплексе с MHC-I молекулами CD8+ T клетки секретировали в сторону нейронов литические гранулы с гранзимом В, что, однако, не сопровождалось гибелью нейронов. Установлено что гранзим В расщеплял продукт очень раннего гена ВПГ-1 под названием ICP4 (Infected cell protein 4 — белок 4 инфицированной клетки), который во время литической фазы инфекции обеспечивает транскрипцию ранних и поздних генов вируса. Другие компоненты литических гранул, гран-зим А и перфорины, также вносят свой вклад в поддержание ВПГ-1 в состоянии латентно-сти в инфицированных нейронах. Поскольку во время реактивации ВПГ-1 в нейронах специфические CD8+ T клетки способны распознавать вирусные антигены в течение первых часов, то секреция ими гранзима В с последующей деградацией ICP4 приводит к подавлению транскрипции вирусных генов на самых ранних этапах его реактивации. Помимо ICP4 при реактивации ВПГ-1 из латентного состояния в ряде биоптатов также обнаруживается другой транскрипт очень ранних генов, ICP0. Наконец, недавно было показано, что устойчивость к апоптозу, вызванному гранзимом В, прямо ассоциирована с обнаружением в нейронах вирусной РНК под названием LAT, наиболее представленного транскрипта ВПГ-1,
который обнаруживается на всем протяжении состояния латентности в их ядрах [12]. Также полагают, что LAT может участвовать в поддержании промоторов генов литическо-го цикла в обратимом репрессированном состоянии. Таким образом, экспрессия в нейронах вирусного анти-апоптозного фактора LAT во время реактивации латентного ВПГ-1, эво-люционно возникшая для избегания иммунной атаки (подавление апоптоза вызванного гранзимом В), позволяет защищать нейроны от лизиса. Одновременно с этим гранзим В CD8 Т клеток (и НК клеток) производит деградацию вирусного белка ICP4, тем самым препятствуя транскрипции полного генома вируса, что приводит к поддержанию ВПГ-1 в состоянии латентности.
Важно отметить, что состояние латентно-сти ВПГ-1 прямо ассоциировано с поддержанием нормального физиологического статуса в самих нейронах. В частности, оно обеспечивается за счет постоянной базальной передачи сигналов от NGF (nerve growth factor — фактор роста нервов), что определяет длительность поддержания ВПГ-1 в состоянии латентности. Важно отметить, что NGF присоединяется к своему рецептору в области окончаний аксонов, и затем подвергается ретроградному транспорту к телу нейрона. Поэтому повреждение аксонов (травма, ризото-мия тройничного нерва) прерывает данный путь, что приводит к исчезновению передачи сигналов от NGF, и, как следствие, реактивации ВПГ-1. Вероятно, благодаря "противоре-цидивному" эффекту NGF можно объяснить эффективность его применения в виде глазных капель при лечении герпетического кератита, устойчивого к лечению ацикловиром: очевидно, при таком методе назначения NGF может достигать аксонов тройничного нерва расположенных в области глазного яблока, и далее индуцировать сигналы, приводящие к подавлению литической репликации ВПГ-1.
Обычно инфицирование человека ВПГ-1 происходит в области слизистой оболочки губ или глаз. В ходе первичной острой инфекции вирус реплицируется местно в слизистом эпителии, после чего он способен достигать окончаний чувствительных нервов, расположенных под кожным покровом. Далее вирус достигает тел нейронов в тройничном ганглии, где в ряде клеток он запускает либо свою репликацию, либо входит в латентную стадию. Во время латентной фазы вирус находится
в неактивном состоянии в пределах тройничного ганглия, что сопровождается отсутствием обнаружения инфекционного вируса наряду с полным подавлением экспрессии вирусных генов за исключением ЬАТ. Стрессовые ситуации приводят к периодам реактивации вируса, в ходе которых в некоторых нейронах отмечается транскрипция генов литической фазы вирусного цикла и репликация вирусной ДНК. В результате, происходит сборка новых вирионов, которые подвергаются об-
ратному транспорту по аксонам к первичному очагу инфекции. В итоге, в очаге исходного инфицирования снова обнаруживается инфекционный вирус, что в ряде случаев может сопровождаться появлением клинических повреждений, таких как herpes labialis [4,7].
Изучение молекулярных механизмов репродукции ВПГ позволит найти новые мишени для разработки эффективных лекарственных средств терапии герпеса.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баринский И. Ф., Шубладзе А. К., Каспаров А. А. [и др.] Герпес. — М.: Медицина, 1986. — 206 с.
2. Вирусные инфекции у онкогематологических больных (патогенез, диагностика, клиника, профилактика и лечение) / под ред. К. М. Абдулкадырова. — СПб.: Роза мира, 2002. — 133 с.
3. Исаков В. А., Борисова В. В., Исаков Д. В. Патогенез и лабораторная диагностика герпеса: руководство для врачей. — СПб.: Лань, 1998. — 205 с.
4. Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека (2-е изд., пе-рераб., доп.): Руководство для врачей /Под редакцией профессора В. А. Исакова. — СПб., СпецЛит. 2013. — 670 с.
5. Макарова И. В. Клинико-лабораторные особенности герпетической инфекции и хронического гепатита С у больных ВИЧ/ СПИД. //Автореф. канд.дисс. СПб, 2011. —23с.
6. Рахманова А. Г., Пригожина В. К., Неверов В. А. Инфекционные болезни: руководство для врачей общей практики. — М.; СПб., 1995. — 302 с.
7. Самгин М. А., Халдин А. А. Простой герпес (дерматологические аспекты). — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — 160 с.
8. Чеботкевич В. Н., Кайтанджан Е. И., Волкова С. Д. и др. Герпесвирусные инфекции и проблемы инфекционной безопасности гемотрансфузий у иммуносупрессивных больных. // Трансфузиология. 2012. Т. 13. № 1. С. 22-40.
9. Чеботкевич В. Н., Бессмельцев С. С., Киселева Е. Е. и др. Клинико-микробиологическая характеристика инфекций кровотока у онкогематологических больных. // Онкогематология. 2016. Т. 11. № 3. С. 58-67.
10. Belyakov I. M., Kuznetsov V. A., Kelsall B. et al. Impact of vaccine-induced mucosal high-avidity CD8+ CTLs in delay of AIDS viral dissemination from mucosa. Blood. 2006 Apr 15;107(8):3258-64.
11. Belyakov I. M., Isakov D. V., Zhu Q et al. A novel functional CTL avidity/activity compartmen-talization to the site of mucosal immunization contributes to protection of macaques against simian/human immunodeficiency viral depletion of mucosal CD4+ T cells. J Immunol. 2007 Jun 1;178(11):7211-21.
12. Jiang X., Chentoufi A. A., Hsiang C. et al. The herpes simplex virus type 1 latency associated transcript (LAT) can protect neuronal derived C1300 and Neuro2A cells from Granzyme B induced apoptosis and CD8 T-cell killing. J Virol. 2010 Dec 22. [Epub ahead of print]; doi:10.1128/ JVI.01791-10.
13. Masopust D, Choo D, Vezys V. et al. Dynamic T cell migration program provides resident memory within intestinal epithelium. J Exp Med. 2010 Mar 15;207(3):553-64.
14. Paludan S. R., Bowie A. G., Horan K. A. & Fitzgerald K. A. Recognition of herpesviruses by the innate immune system. Nat Rev Immunol. 2011 Feb;11(2):143-154.
15. Speck S. H., Ganem D. Viral latency and its regulation: lessons from the gamma-herpesviruses. Cell Host Microbe. 2010 Jul 22;8(1):100-15.
16. Wakim L. M., Woodward-Davis A, Bevan M. J. Memory T. cells persisting within the brain after local infection show functional adaptations to their tissue of residence. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 19;107(42):17872-9.
