CC BY
63
Раздел VIII
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
УДК: 616.1:616-08-035 DOI: 10.12737/13321
НОВЫЕ АСПЕКТЫ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЦА
(обзор литературы)
А.И. КОЗЕЛЬ*, Е.С. ГОЛОВНЕВА**,Т.Г. КРАВЧЕНКО*, В.Р. РЕЙДМАН*
*ГБУЗ ЦОСМП «Челябинский государственный институт лазерной хирургии», пр. Победы, 287, г. Челябинск, Россия, 454138 **ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, ул. Воровского, 64, Челябинск, Россия, 454048
Аннотация. Обзор литературы посвящен современным проблемам клеточной терапии ишемических заболеваний сердца. Показана эффективность трансплантации гемопоэтических клеток-предшественников и мезен-химальных стволовых клеток по данным экспериментальных и клинических исследований, проявляющаяся в уменьшении размеров постинфарктного рубца, повышении фракции выброса левого желудочка, уменьшении явлений ремоделирования сердца, что проявляется в снижении конечно- диастолического и конечно-систолического объемов. У пациентов происходит увеличение толерантности к физической нагрузке, снижение функционального класса стенокардии и повышении качества жизни. Для всех типов трансплантируемых клеток лучшие отдаленные результаты отмечены при раннем начале клеточной терапии и введении клеток непосредственно в миокард. Использование культур резидентных предшественников кардиомиоцитов существенно улучшает результаты лечения. В процессе культивирования клеток для подготовки к трансплантации применяются технологии гипоксического прекондиционирования и облучения культур низкоинтенсивным лазером для уменьшения апоптоза и активации пролиферации. При пересадке клеток хорошие результаты дает предварительная подготовка миокарда путем проведения лазерной реваскуляризации. Новые неинвазивные методы лечения ишемических заболеваний сердца, основанные на повышении концентрации стволовых клеток в периферической крови, связаны с применением Г-КСФ в различных режимах и воздействием лазерного излучения на зоны локализации костного мозга.
Ключевые слова: стволовые клетки, ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия, лазер, цитокины
NEW ASPECTS OF CELL THERAPY FOR ISCEMIC HEART DISEASE (REVIEW)
A.I. KOZEL*, E.S. GOLOVNEVA**, T.G. KRAVCHENKO*, V.R. REYDMAN*
"Chelyabinsk State Institute of Laser Surgery, Pobedy ave., 287, Chelyabinsk, Russia, 454138 **South Ural State Medical University, Russian Ministry of Health, st. Vorovskogo, 64, Chelyabinsk, Russia, 454048
Abstract. The authors reviewed the modern methods of cell therapy for ischemic heart disease. The experimental and clinical researches demonstrated that transplantation of hematopoietic progenitor cells and mesenchymal stem cells contributes to reduction of the postinfarction scar size, to increase of left ventricular ejection fraction, to decrease of cardiac remodeling, resulting in the reduction of end-diastolic and end-systolic volumes. This treatment promoted an increase of exercise tolerance, decrease of angina functional class and improved the quality of life. The best long-term results were observed for the early beginning of cell therapy and the implantation of cells directly into the myocardium. The cultures of resident cardiomyocyte progenitor cells significantly improved the results of treatment. Hypoxic preconditioning or low intensity laser irradiation enhanced the therapeutic potential of the cells cultured for transplantation, activated proliferation and reduced apoptosis. Good results were achieved with laser revascularization of myocardium before the cell transplantation. New non-invasive methods of treatment for ischemic heart disease, based on the increase in the concentration of stem cells in peripheral blood with G-CSF application or laser irradiation of the bone marrow localization areas were suggested.
Key words: stem cells, ischemic heart disease, cardiomyopathy, laser, cytokines.
В России, как и во всех развитых странах мира, первое место среди причин смертности занимают сердечно-сосудистые заболевания. Ишемические из-
менения сердца наблюдаются примерно у 40% популяции взрослого населения старше 40 лет. Ишемия, острая либо хроническая, вызывает дефицит кислоро-
да и нутриентов, что в свою очередь ведет к апоптозу и некрозу кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток. Последующее восстановление кровотока в результате эффективной терапии часто создает дополнительное повреждение миокарда в результате развития синдрома ишемии-реперфузии [1,5].
Любое повреждение ткани сердца, в том числе и инфаркт миокарда, приводит к усилению пролифе-ративной активности клеток в периинфарктной зоне. Однако в очаге некроза делятся главным образом фибробласты, поэтому на месте инфаркта формируется рубец, а не здоровый миокард. Важную роль в этом процессе играет гипоксия, так как рост новой полноценной кровеносной сети не успевает за потребностями ткани миокарда. Кардиомиоциты в условиях недостатка кислорода пролиферируют плохо, а фибробласты проявляют устойчивость к хронической гипоксии. Определенную роль может играть и микроокружение клеток, так как в зоне некроза происходит активация клеточного каскада воспалительного процесса, что благоприятно именно для фиб-робластов. Известно, что сердце взрослого человека обладает ограниченной способностью к регенерации по сравнению с другими органами. В норме митоти-ческий индекс для миокарда человека составляет 11 делящихся кардиомиоцитов на 1 миллион клеток. Долгое время считалось, что клетки сердечной мышцы не регенерируют после ишемического повреждения. В последние годы было показано, что пул кар-диомиоцитов может обновляться как за счет собственных резидентных стволовых клеток (СК) сердца, так и стволовых клеток-предшественников другого происхождения [3,7,9,10,13].
Острые ишемические повреждения миокарда запускают такие процессы аутовосстановления, как неоангиогенез и мобилизацию в периферическую кровь костномозговых клеток-предшественников, но эти репаративные процессы, как правило, не могут компенсировать тяжелый дефицит кровоснабжения и полноценно заместить тканевой дефект в миокарде.
В последнее десятилетие в кардиологии при инфаркте миокарда, хронической сердечной недостаточности, ишемической кардиомиопатии и других тяжелых поражениях сердца успешно начато применение методов кардиомиопластики с использованием различных популяций СК. При этом большая часть исследований посвящена аутотрансплантации клеток-предшественников, полученных из костного мозга. Используются как мононуклеарные фракции CD34+, CD133+ клеток, так и мезенхимальные клетки. Также активно ведутся работы с использованием мезенхи-мальных клеток-предшественников из жировой ткани, пуповинной крови [19,20,24]. Очевидно, что при использовании различных типов СК получаемые эффекты будут значительно варьироваться [19,23].
Клетки с маркерами CD34+ , CD133+ обычно выделяют из периферической крови пациента после стимуляции костного мозга цитокинами, либо получают фракционированием пунктата костного мозга из подвздошных костей. Показано, что дифферен-
циации этих клеток в кардиомиоциты практически не происходит. Большая часть наблюдаемых положительных эффектов может быть связана с диффе-ренцировкой СК до клеток сосудистого эндотелия, либо паракринной регуляцией продуктами СК процессов лейкоцитарной инфильтрации и пролиферации резидентных клеток миокарда [7,15,22,28].
Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) представляют собой гетерогенную группу стромальных клеток, которые могут быть выделены почти из всех тканей мезодермального происхождения. Их концентрация выше всего в костном мозге и жировой ткани, но они могут быть выделены из пуповинной крови, плаценты, пульпы зуба и синовиальной оболочки. MCK характеризуются минимальными критериями, описанными Международным обществом по клеточной терапии. Эти критерии включают в себя: 1) адгезию к пластику, 2) экспрессию поверхностных маркеров CD105, CD73, и CD90, отсутствие экспрессии маркеров CD45, CD34, CD14, или CD11b, CD79alpha или CD19, и поверхностных молекул HLA-DR, и 3) дифференциацию in vitro в остеобласты, адипоциты, и хондробласты. Добиться получения полноценных кардиомиоцитов при дифферен-цировке МСК in vitro удается только в свежих клеточных культурах [6,19]
МСК секретируют целый ряд паракринных факторов, которые оказывают благотворное воздействие на ангиогенез, выживание клеток, и воспаление. МСК регулируют активацию и дифференцировку многих клеток иммунной системы, в том числе Т-клеток, В-клеток, NK-клеток, моноцитов, дендритных клеток и нейтрофилов [4]. Получены данные, что МСК могут оказывать супрессивное либо активирующее влияние на все типы клеток иммунной системы в миокарде после инфаркта, в зависимости от активации их ре-цепторного аппарата и последующего выделения ци-токинов, что позволяет уменьшить выраженность воспаления и ремоделирования сердца. При введении МСК в сердце их количество быстро уменьшается, через четыре часа после инъекции остается только 10% и через 24 часа приблизительно 1%. В настоящее время проводится около 40 зарегистрированных крупных клинических исследований в отношении влияния различных видов МСК терапии на течение кардиологических заболеваний [28].
Хотя в клинических работах используются разные популяции СК, в целом применение клеточной терапии ведет к увеличению фракции выброса левого желудочка, уменьшению рубца после инфаркта и уменьшению ремоделирования миокарда [16]. Так, метаанализ данных 10 рандомизированных клинических испытаний применения СК костного мозга у 519 пациентов с хронической кардиомиопатией показал, что в результате лечения через 6 месяцев достоверно увеличивается фракция выброса левого желудочка, уменьшаются конечно-диастолический и конечно-систолический объемы. При этом инъекционное введение клеточного материала непосредственно в миокард дает лучшие результаты, чем ин-
тракоронарная инфузия [20]. Метаанализ клинических данных пациентов с ИБС, которым не было показано какое-либо оперативное вмешательство, показал, что если им вводились костномозговые СК в виде монотерапии, это приводило к значительному клиническому улучшению. Уменьшались показатели смертности, количества приступов стенокардии, улучшалось качество жизни, повышалась устойчивости к физическим нагрузкам, увеличивалась сократимость сердца и перфузия миокарда по сравнению с контролем [15]. В исследовании TOPCARE-DCM зафиксировано достоверное улучшение сократимости миокарда и увеличение примерно на 5% фракции выброса левого желудочка, в работе группы B. Vrtovec увеличение фракции выброса составило 5,7%. Эти изменения показателей ассоциировалось с неоангиогенезом, наблюдаемым в сердечной мышце, а именно с увеличением соотношения капилля-ры/кардиомиоциты и улучшением локального кровотока, наблюдалось возрастание устойчивости к физическим нагрузкам по данным теста 6 минутной ходьбы [29]. Интересные данные были получены по распределению введенных СК в сердце. В исследовании B. Vrtovec et al. больным интракоронарно вводили аутогенные CD34+ клетки, селективно выделенные из продуктов афереза, проведенного после мобилизации СК Г-КСФ. При этом часть клеток метилась препаратом на основе 99mTc, а через 2 и 18 часов после введения выполнялась однофотонная эмиссионная компьютерная томография. В среднем около 7% клеток выявлялось в миокарде через два часа после введения, а через 18 - не более 5%. Была обнаружена взаимосвязь между персистенцией клеток в миокарде в раннем периоде и возрастанием показателей сократимости левого желудочка на 3 и 12 месяцы. У пациентов с показателями удержания вводимых клеток в миокарде выше среднего наблюдалось значительное увеличение фракции выброса левого желудочка, тогда как у пациентов с быстрым убыванием клеток каких-либо положительным изменений в сократимости левого желудочка не наблюдалось [29].
Особое место занимают работы с использованием c-kit+/Lin- резидентных СК сердца. Предполагается, что именно эти клетки имеют наибольший потенциал для дифференцировки в кардиомиоциты. Различными независимыми лабораториями в экспериментах на животных было продемонстрировано снижение дисфункции левого желудочка и выраженности последующего ремоделирования в моделях острого и хронического инфаркта миокарда. В серии работ, идущих в режиме клинических испытаний (Stem Cell Infusion in Patients with Ischemic cardiomyopathy [SCIPIO]), популяция резидентных СК для последующего введения культивировалась непосредственно из ткани правого предсердия, часть которого удалялась в ходе операции аортокоронарного шунтирования. Спустя год после инъекции этих СК у больных отмечалась редукция инфарктной зоны на 30,2% и прирост фракции выброса в среднем на
13,7 абсолютных единиц, одновременно происходило снижение функционального класса стенокардии и повышение качества жизни [14,18]
Данные, подтверждающие роль трансплантации СК в стимуляции роста нового сосудистого русла в сердце, были получены в исследованиях коллектива Новосибирского научно-исследовательского института патологии кровообращения им. академика Е.Н. Мешалкина [5,8]. Мобилизация выхода про-гениторных клеток из костного мозга под воздействием Г-КСФ у пациентов с тяжелой формой хронической сердечной недостаточности приводит к возрастанию содержания в кровеносном русле моно-нуклеарных клеток с фенотипом CD34+, CD34+/CD133+ и CD34+/VEGRF2+, что свидетельствует о выходе в кровоток как гемопоэтических, так и эндотелиальных прогениторных клеток. Данные клетки после мобилизации проявляют высокий потенциал пролиферативной активности по сравнению с исходной. Они продуцируют широкий спектр ци-токинов- как провоспалительных (ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-12), так и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13), и цитокинов, обладающих проангиоген-ным действием (ИЛ-1р, ЭПО, ГМ-КСФ, ФНО-а, ИЛ-6) [8]. Интрамиокардиальное введение собственных мононуклеарных клеток крови пациентам с хронической сердечной недостаточностью приводит к увеличению толерантности к физической нагрузке, снижению класса сердечной недостаточности, увеличению фракции выброса левого желудочка и к улучшению перфузии миокарда. Результат тем лучше, чем выше концентрация клеток с фенотипом CD34+ и CD34+/CD133+ в клеточном трансплантате и уровень продукции ими цитокинов ИФН-у, ИЛ-10, ФНО-а и ГМ-КСФ. При этом одним из механизмов репарации поврежденного миокарда после клеточной трансплантации может являться стимуляции неоангиогенеза [5].
Важной проблемой является выделение и культивирование СК для их последующего введения. Для пролиферации СК в культуре требуется специфическая последовательность добавляемых факторов роста и цитокинов, при этом клетки должны оставаться чистыми от клеток-примесей, белков сыворотки и микробных агентов. Известно, что СК, полученные от старых животных, характеризуются сниженной па-ракринной активностью и худшей приживаемостью при трансплантации [7,19]. Несмотря на широкое разнообразие разрабатываемых методов использования СК для терапии болезней сердца, требуется усовершенствование методов их выделения и идентификации, их культивирования ex vivo, методов введения. Для увеличения выживаемости и пролиферации СК разрабатывают различные методы пре-кондиционирования их перед введением. Один из методов предварительной обработки - гипоксиче-ское прекондиционирование, которое способствует предупреждению некроза и апоптоза СК в условиях длительной гипоксии и окислительного стресса. В результате прекондиционирования формируется
фенотип клетки, обеспечивающий выживаемость в условиях гипоксии (усиление экспрессии HIF-1a, активация ЕКК1/2-киназы, Akt-киназы, усиление экспрессии рецепторов эритропоэтина и продукции эритропоэтина, повышение уровня антиапоптозных белков Bcl-2 и Bcl-xL). Увеличивается продукция клетками факторов роста (VEGF, HGF), экспрессия VEGF-2-рецептора и HGF-рецептора; усиливается формирование рецепторов CXCR4 и CXCR7, которые обеспечивают хоуминг СК в зоне ишемии [7]. Хорошие результаты получены при использовании для прекондиционирования воздействия на культуру низкоинтенсивного лазерного излучения, которое оказывает положительный эффект на пролиферацию клеток, стимулирует выделение ими факторов роста и усиливает их дифференциацию [12,26].
Известно, что количество СК, попадающих в область повреждения, сильно зависит от способа введения этих клеток. Так, при системном внутривенном введении значительное количество клеток попадают в другие органы - печень, селезенку, почки и др, хотя наличие повреждения ткани сердца (инфаркт миокарда) увеличивает количество клеток, локализирующихся в сердце. По мнению большинства исследователей, наиболее предпочтительно введение клеток непосредственно в зону повреждения [23].
Интересно использование СК различной степени дифференцировки в ходе операций по реваскуляриза-ции сердца, в том числе трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации, СК при этом могут вводиться как в лазерные каналы, так и рядом с ними. Выполнение таких оперативных вмешательств позволяет дополнительно стимулировать неоангиогенез в периин-фарктой зоне, так как известно, что лазерное повреждение миокарда создает локальную высокую концентрацию факторов роста и протеолитических ферментов, необходимых как для роста новых сосудистых сетей, так и для успешной адаптации вводимых СК в миокарде. [6,11,17,21,24]. Исследования показали, что реваскуляризация миокарда инфракрасным диодным лазером с формированием 20-60 каналов и последующим введением аутологичной культуры клеток обеспечивала высокую эффективность лечения тяжелой ишемической болезни сердца с поражением коронарных артерий по дистальному типу. При этом в качестве культуры клеток использовалась суспензия кардиоми-областов в изотоническом физиологическом растворе, полученных в течение 35-40 суток «in vitro» из мезенхи-мальных аутологичных СК костного мозга, извлеченных у больного за это же время до выполнения лечения. Введение суспензии осуществлялось множественным обкалыванием зоны ишемизированного, но жизнеспособного миокарда, минуя лазерные каналы. Через месяц после проведенного оперативного вмешательства отмечалось улучшение общего состояния больного, уменьшение функционального класса стенокардии, исчезновение симптомов сердечной недостаточности, повышения фракции выброса левого желудочка и снижение конечно-диастолического ообъема [6].
В исследование, вошли 42 пациента с тяжелой ишемической кардиомиопатией, если фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ)> 15% и <35% им проводилось аортокоронарное шунтирование с последующим формированием в миокарде каналов СО2 лазером и трансплантацией аутологичных клеток CD133 +. Через 6 месяцев ФВ ЛЖ достоверно увеличивалась (29,7±1,9% против 24,6±1,55, при р=0,004). Кроме того, снизилось количество и тяжесть приступов стенокардии, возрасла толерантность к физической нагрузке и качество жизни больных значительно улучшилось [11].
Однако и просто увеличение количества циркулирующих клеток-предшественников в периферической крови также оказывает благотворное воздействие на течение сердечно-сосудистых заболеваний. На этом основаны методы лечения заболеваний сердца с помощью факторов, вызывающих мобилизацию СК. Так, предложены методы лечения острого инфаркта миокарда и кардиомиопатии с помощью колоние-стимулирующего фактора (Г-КСФ), вызывающего стимуляцию выхода клеток CD 34+ из костного мозга в периферическую кровь.
Эффекты Г-КСФ в миокарде многообразны. Они включают в себя ингибирование апоптоза, активацию ангиогенеза, пролиферации и дифференцировки кардиомиоцитов, прямые кардиопротективные эффекты, модуляцию внеклеточного матрикса и другие паракринные механизмы, каждый из которых потенциально может вносить вклад в наблюдаемые улучшения структуры и функции сердца. Убедительные данные последних исследований показывают, что кардиомиоциты, эндотелиальные клетки, и интер-стициальные клетки сердца экспрессируют рецепторы к Г-КСФ. Кроме того, на модели инфаркта миокарда у мышей, продемонстрировано, что после Г-КСФ терапии увеличивалось количество резидентных сердечных клеток-предшественников. Хотя точный механизм неоангиогенеза, вызываемого Г-КСФ, остается неясным, показано, что в кровь дополнительно мобилизуются эндотелиальные клетки-предшественники, а нейтрофилы и моноциты, стимулированные Г-КСФ, способны влиять на рост новых сосудов в ишемизированных тканях с помощью выделяемых факторов роста и ферментов. Исследования, в которых применение Г-КСФ было начато в ранние сроки после острого инфаркта миокарда, показали улучшение функции ЛЖ, по сравнению с исследованиями, в которых лечение было начато позже. Кроме того, прямое кардиопротекторное действие Г-КСФ терапии актуально на ранней стадии реперфузии после острого инфаркта [25]. У пациентов с инфарктом миокарда, которым вводили цитокины для активации мобилизации СК, отмечалось улучшение глобальной сократимости левого желудочка, увеличение фракции выброса, усиливался ангиогенез, сокращалась область гибернирующего миокарда [2].
Кроме применения цитокинов, одним из направлений повышения концентрации СК, является использование различных экстремальных факторов,
стимулирующих их выход из костного мозга в периферическую кровь. Исследования, проведенные коллективом авторов на базе Челябинского института лазерной хирургии, показали, что лазерное воздействие в инфракрасном и красном диапазоне длин волн на зоны локализации костного мозга (губчатые кости грудины, подвздошные кости, кости крестца и позвоночника) может вызывать повышение содержания CD34+ клеток в крови в 6-10 раз. Применение такого способа увеличения концентрации СК при экспериментальном диффузном и очаговом повреждении миокарда значительно ускоряет процессы репарации. Через 10 суток после курса лазерного воздействия на костный мозг отмечалось уменьшение площади ише-мических изменений миокарда, повышение плотности сосудов, увеличение диаметра артериол и капилляров, нормализация параметров микроциркуляции, повышение активности желатиназ по сравнению с контрольной группой животных, что свидетельствовало об усилении процессов неоангиогенгеза [1].
Серия исследований, проведенных H. Tuby с соавторами показала, что у крыс после хирургически вызванного инфаркта при черезкостном облучении костного мозга бедра усиливается пролиферация мезенхимальных клеток костного мозга, их мобилизация и специфический хоуминг в сердечную мышцу [27]. Данная процедура также вызвала выраженное и статистически значимое уменьшение рубца и дилатации желудочка после инфаркта по сравнению с крысами, у которых облучение после инфаркта не проводилось. После воздействия диодным лазером с длиной волны 804 нм наблюдалось уменьшение инфаркта на 55% по сравнению с контролем, статистически значимо увеличивалось количество циркулирующих мезенхимальных стволовых клеток. На границе зоны инфаркта наблюдались новообразованные кардиомиоциты, что подтверждалось их ультраструктурными особенностями. Также было показано отсутствие каких-либо долговременных побочных эффектов на организм животных при лазерном воздействии, как в оптимальной дозе, так и в дозе, в 8 раз превышающей оптимальную [26].
Заключение. Использование клеточной терапии для лечения болезней сердца является достаточно многообещающим методом восстановления структуры и функции сердечной мышцы. Однако в настоящее время методики клеточной терапии сложны в выполнении, а их клинический эффект не всегда бывает достаточно выражен. Ведутся поиски способов усовершенствования выделения, прекондициониро-вания и введения СК для обеспечения наилучшего результата. Разработка неинвазивных способов мобилизации СК и увеличения их пролиферативного потенциала с помощью цитокинов и лазерного излучения является интересной и перспективной. Дальнейшие работы в этом направлении связаны с определением четких показаний и противопоказаний для различных видов клеточной терапии, выработки критериев выбора времени и способа введения клеток, про-
ведением многоцентровых клинических испытаний с длительными сроками наблюдения.
Литература
1. Головнева Е.С., Рейдман В.Р., Кравченко Т.Г. Динамика репаративных процессов в миокарде после лазерного облучения зон локализации красного костного мозга // Лазерная медицина. 2014. Т.18, №2. С. 36-39
2. Дыгай А.М., Жданов В.В. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Фармакологические аспекты. М.: Издательство РАМН, 2010. 138 с.
3. Иванов Д.В., Корниенко А.В., Лищук А.Н., Немытин Ю.В., Станков Д.С., Хадарцев А.А. Безопасность проведения трансплантации клеток фетальной печени плода 2-го триместра гестации у больных кардиологического профиля // Вестник новых медицинских технологий. 2006. № 2. С. 187.
4. Иванов Д.В., Хадарцев А.А. Клеточные технологии в восстановительной медицине: Монография / Под ред. А.Н. Лищука. Тула: Тульский полиграфист, 2011. 180 с.
5. Ким И.И. Морфофункциональная характеристика прогениторных клеток пациентов с хронической сердечной недостаточностью при интрамиокардиаль-ной трансплантации: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 03.03.04, 14.03.03: Новосибирск, 2012. 18 с.
6. Способ хирургического лечения заболеваний сердца ишемического генеза / Козель А.И., Головнева Е.С., Евдокимов С.В. [и др.] // патент на изобретение RUS 2361529 12.09.2005.
7. Маслов Л.Н., Подоксенов Ю.К., Портниченко А.Г., Наумова А.В. Гипоксическое прекондициониро-вание стволовых клеток как новый подход к повышению эффективности клеточной терапии инфаркта миокарда // Вестник РАМН. 2013. № 12. С. 16-25.
8. Функциональная характеристика мононук-леаров периферической крови после введения гра-нулоцитарного колониестимулирующего фактора у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Повещенко О.В., Ким И.И., Бондаренко Н.А. [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2014. № 1. С. 26-31.
9. Станков Д.С., Иванов Д.В., Хадарцев А.А., Субботина Т.И. Влияние эндометриальных клеток на хроническое ишемическое повреждение миокарда // Вестник новых медицинских технологий. 2010. № 1. С. 47-50.
10. Хадарцев А.А., Субботина Т.И., Иванов Д.В., Гонтарев С.Н. Медико-биологические аспекты клеточных технологий: Монография / Под ред. А.А. Ха-дарцева - Тула: Изд-во ТулГУ - Белгород: ЗАО «Белгородская областная типография», 2013. 288 с.
11. Laser-supported CD133+ cell therapy in patients with ischemic cardiomyopathy: initial results from a prospective phase I multicenter trial / Assmann A., Heke M., Kröpil P. [et al.] // PLoS One. 2014. 9(7). P. e101449.
12. Low-level laser irradiation induces in vitro proliferation of mesenchymal stem cells / Barboza C.A., Ginani F., Soares D.M. [et al.] // Einstein (Sao Paulo). 2014. V.12. P. 75-81.
13. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration / Beltrami A.P., Barluc-chi L., Torella D. [et al.] // Cell. 2003. V.114. P. 763-776.
14. Administration of cardiac stem cells in patients with ischemic cardiomyopathy: the SCIPIO trial: surgical aspects and interim analysis of myocardial function and viability by magnetic resonance / Chugh A.R., Beache G.M., Loughran J.H. [et al.] // Circulation. 2012. V.126 (11). P. S54-64.
15. Bone marrow stem cell treatment for ischemic heart disease in patients with no option of revasculariza-tion: a systematic review and meta-analysis / Fisher S.A., Dorée C., Brunskill S.J., [et al.] // PLoS One. 2013. V.8(6). P. e64669.
16. Gnecchi M., Danieli P., Cervio E. Mesenchymal stem cell therapy for heart disease. // Vascul Pharmacol. 2012. V.57 (1). P. 48-55.
17. Golovneva E.S. Expression of basic fibroblast growth factor in the course of neoangiogenesis stimulated by high-intensity laser irradiation // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2002. T.134. № 1. C. 95-97.
18. Hong K.U., Bolli R. Cardiac stem cell therapy for cardiac repair. // Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014. V.16(7). P. 324.
19. Hoover-Plow J., Gong Y. Challenges for heart disease stem cell therapy. // Vasc Health Risk Manag. 2012. V.8. P. 99-113.
20. Meta-analysis of stem cell therapy in chronic ischemic cardiomyopathy / Kandala J, Upadhyay GA, Pokushalov E. [et al.] // Am J Cardiol. 2013. V.112(2). P. 217-225.
21. Konstanty-Kalandyk J., Pi^tek J., Miszalski-Jamka T. The combined use of transmyocardial laser revascularisation and intramyocardial injection of bone-marrow derived stem cells in patients with end-stage coronary artery disease: one year follow-up // Kardiol Pol. 2013. V.71(5). P. 485-492.
22. Bone marrow-derived cell therapy stimulates endogenous cardiomyocyte progenitors and promotes cardiac repair / Loffredo F.S., Steinhauser M.L., Gannon J. [et al.] // Cell Stem Cell. 2011. V. 8(4). P. 389-398.
23. Nursalim A., Katili P.A., Santoso T. Cellular cardiomyoplasty for myocardial infarction: a 2014 evidence-based update // Acta Med Indones. 2014. V. 46. P. 150-162.
24. Reyes G., Allen K.B., Aguado B., Duarte J. Bone marrow laser revascularisation for treating refractory angina due to diffuse coronary heart disease // Eur J Cardiothorac Surg. 2009 V.36(1) P. 192-194.
25. Hematopoietic cytokines for cardiac repair: mobilization of bone marrow cells and beyond / Sanganalmath S.K., Abdel-Latif A., Bolli R. [et al.] // Basic Res Cardiol. 2011 V.106 (5). P. 709-733.
26. Long-term safety of low-level laser therapy at different power densities and single or multiple applica-
tions to the bone marrow in mice / Tuby H., Hertzberg E., Maitz L. [et al.] // Photomed Laser Surg. 2013. V.31(6) P. 269-273.
27. Tuby H., Maitz L., Oron U. Implantation of low-level laser irradiated mesenchymal stem cells into the infarcted rat heart is associated with reduction in infarct size and enhanced angiogenesis // Photomed Laser Surg. 2009. V.27(2) P. 227-233.
28. Mesenchymal stem cell therapy for cardiac inflammation: immunomodulatory properties and the influence of toll-like receptors / van den Akker F., de Jager S.C., [et al.] // Mediators Inflamm. 2013. V.2013. ID 181020, 13 p.
29. Effects of Intracoronary CD34+ Stem Cell Transplantation in Nonischemic Dilated Cardiomyopathy Patients: 5-Year Follow-Up / Vrtovec B., Poglajen G., Lezaic L. [et al.] // Circ Res. 2013. V.112(1). P. 165-173.
References
1. Golovneva ES, Reydman VR, Kravchenko TG. Dinamika reparativnykh protsessov v miokarde posle lazernogo oblucheniya zon lokalizatsii krasnogo kostnogo mozga. Lazernaya meditsina. 2014;18(2):36-9. Russian.
2. Dygay AM, Zhdanov VV. Granulotsitarnyy ko-loniestimuliruyushchiy faktor. Farmakologiche-skie as-pekty. Moscow: Izdatel'stvo RAMN; 2010. Russian.
3. Ivanov DV, Kornienko AV, Lishchuk AN, Ne-mytin YuV, Stankov DS, Khadartsev AA. Bezopasnost' provedeniya transplantatsii kletok fetal'noy pecheni ploda 2-go trimestra gestatsii u bol'nykh kardiologi-cheskogo profilya. Vestnik novykh medi-tsinskikh tekh-nologiy. 2006;2:187. Russian.
4. Ivanov DV, Khadartsev AA. Kletochnye tekhno-logii v vosstanovitel'noy meditsine: Monografiya. Pod red. A.N. Lishchuka. Tula: Tul'skiy poligrafist; 2011. Russian.
5. Kim II. Morfofunktsional'naya kharakteristika progenitornykh kletok patsientov s khronicheskoy ser-dechnoy nedostatochnost'yu pri intramiokardial'noy transplantatsii [dissertation]. Novosibirsk (Novosibirsk region); 2012. Russian.
6. Kozel' AI, Golovneva ES, Evdokimov SV, et al.; inventors. Sposob khirurgicheskogo lecheniya zabo-levaniy serdtsa ishemicheskogo geneza. Russian Federation patent RU 2361529. 2005. Russian.
7. Maslov LN, Podoksenov YuK, Portnichen-ko AG, Naumova AV. Gipoksicheskoe prekonditsioni-rovanie stvolovykh kletok kak novyy podkhod k povy-sheniyu effektivnosti kletochnoy terapii in-farkta mi-okarda. Vestnik RAMN. 2013;12:16-25. Russian.
8. Poveshchenko OV, Kim II, Bondarenko NA, et al. Funktsional'naya kharakteristika mononuklearov perifericheskoy krovi posle vvedeniya granulotsi-tarnogo koloniestimuliruyushchego faktora u patsi-entov s khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya. 2014;1:26-31. Russian.
9. Stankov DS, Ivanov DV, Khadartsev AA, Sub-botina TI. Vliyanie endometrial'nykh kletok na khroni-cheskoe ishemicheskoe povrezhdenie miokarda. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2010;1:47-50. Russian.
10. Khadartsev AA, Subbotina TI, Ivanov DV, Gon-tarev SN. Mediko-biologicheskie aspekty kle-tochnykh tekhnologiy: Monografiya. Pod red. A.A. Kha-dartseva -Tula: Izd-vo TulGU - Belgorod: ZAO «Bel-gorodskaya oblastnaya tipografiya»; 2013. Russian.
11. Assmann A, Heke M, Kröpil P, et al. Laser-supported CD133+ cell therapy in patients with ischemic cardiomyopathy: initial results from a prospective phase I multicenter trial. PLoS One. 2014;9(7):e101449.
12. Barboza CA, Ginani F, Soares DM, et al. Low-level laser irradiation induces in vitro proliferation of mesenchymal stem cells. Einstein (Sao Paulo). 2014;12:75-81.
13. Beltrami AP, Barlucchi L, Torella D, et al. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocar-dial regeneration. Cell. 2003;114:763-76.
14. Chugh AR, Beache GM, Loughran JH, et al. Administration of cardiac stem cells in patients with ischemic cardiomyopathy: the SCIPIO trial: surgical aspects and interim analysis of myocardial function and viability by magnetic resonance. Circulation. 2012;126(11):S54-64.
15. Fisher SA, Dorée C, Brunskill SJ, et al. Bone marrow stem cell treatment for ischemic heart disease in patients with no option of revascularization: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(6):e64669.
16. Gnecchi M, Danieli P, Cervio E. Mesenchymal stem cell therapy for heart disease. Vascul Pharmacol. 2012;57 (1):48-55.
17. Golovneva ES. Expression of basic fibroblast growth factor in the course of neoangiogenesis stimulated by high-intensity laser irradiation. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2002;134(1):95-7.
18. Hong KU, Bolli R. Cardiac stem cell therapy for cardiac repair. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014;16(7):324.
19. Hoover-Plow J, Gong Y. Challenges for heart disease stem cell therapy. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:99-113.
20. Kandala J, Upadhyay GA, Pokushalov E, et al.
УДК: 612.82.821
Meta-analysis of stem cell therapy in chronic ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2013;112(2):217-25.
21. Konstanty-Kalandyk J, Pi^tek J, Miszalski-Jamka T. The combined use of transmyocardial laser revascularisation and intramyocardial injection of bone-marrow derived stem cells in patients with end-stage coronary artery disease: one year follow-up. Kardiol Pol. 2013;71(5):485-92.
22. Loffredo FS, Steinhauser ML, Gannon J, et al. Bone marrow-derived cell therapy stimulates endogenous cardiomyocyte progenitors and promotes cardiac repair. Cell Stem Cell. 2011;8(4):389-98.
23. Nursalim A, Katili PA, Santoso T. Cellular sar-diomyoplasty for myocardial infarction: a 2014 evidence-based update. Acta Med Indones. 2014;46:150-62.
24. Reyes G, Allen KB, Aguado B, Duarte J. Bone marrow laser revascularisation for treating refractory angina due to diffuse coronary heart disease. Eur J Car-diothorac Surg. 2009;36(1):192-4.
25. Sanganalmath SK, Abdel-Latif A, Bolli R, et al. Hematopoietic cytokines for cardiac repair: mobilization of bone marrow cells and beyond. Basic Res Car-diol. 2011;106(5):709-33.
26. Tuby H, Hertzberg E, Maltz L, et al. Long-term safety of low-level laser therapy at different power densities and single or multiple applications to the bone marrow in mice. Photomed Laser Surg. 2013;31(6):269-73.
27. Tuby H, Maltz L, Oron U. Implantation of low-level laser irradiated mesenchymal stem cells into the infarcted rat heart is associated with reduction in infarct size and enhanced angiogenesis. Photomed Laser Surg. 2009;27(2):227-33.
28. van den Akker F, de Jager SC, et al.Mesenchymal stem cell therapy for cardiac inflammation: immunomodulatory properties and the influence of toll-like receptors. Mediators Inflamm. 2013;2013:13.
29. Vrtovec B, Poglajen G, Lezaic L, et al. Effects of Intracoronary CD34+ Stem Cell Transplantation in Nonischemic Dilated Cardiomyopathy Patients: 5-Year Follow-Up. Circ Res. 2013;112(1):165-73.
DOI: 10.12737/13322
ИОННО-МОЛЕКУЛЯРНАЯ МОДЕЛЬ ПАМЯТИ. ИЗВЛЕЧЕНИЕ ИНФОРМАЦИИ И ВРЕМЕННАЯ ПАМЯТЬ
И.Г. ГЕРАСИМОВ*, А.А. ЯШИН**
'Донецкий национальный технический университет, ул. Артема, 58, г. Донецк, Украина, 83001 ''Медицинский институт, Тульский государственный университет, ул. Болдина, 118, Тула, Россия, 300012
Аннотация. Исследованы вопросы извлечения информации и временной памяти в рамках формирования ионно-молекулярной модели памяти. Показано, что извлечение информации, то есть обиходное - вспоминание, по сущности функционирования близко процессу запоминания, рассмотренному в предыдущей статье цикла работ. Вообще говоря, запоминание и вспоминание суть «антагонисты» (плюс-минус) с почти идентичным механизмом действия. Здесь главная задача памяти - вспомнить, что именно необходимо вспомнить. Это не тавтология, но сущность процесса. С этой целью формируется некоторый образ - маска поиска, заключающая в себе информацию об образе поиска, и вектор поиска информации. Очевидно, извлечение из памяти информации, как и запоминание, выполняется образами (фракталы, вейвлеты, солитонные голограммы и пр.). Предложена и обоснована схема извлечения информации из библиотеки памяти. Определен фактор временной памяти.
Последний момент особо выделен в статье ввиду его важности в процессе извлечения информации из памя-
