Новые аспекты фармакологического действия урсодеоксихолевой кислоты Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

я

НОВЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ УРСОДЕОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

Радченко В. Г., Селиверстов П. В., Ситкин С. И.

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова»

Радченко

Валерий Григорьевич Radchenko Valery G. E-mail:

radchenkovalery@mail. ru

Радченко Валерий Григорьевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова.

Селивёрстов Павел Васильевич, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова. Ситкин Станислав Игоревич, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней СЗГМУ им. И. И. Мечникова.

Radchenko Valery G. — MD, PhD, professor, head of the chair of internal diseases and nefrology, State educational government-financed institution of higher professional education Mechnikov North-Western State Medical University.. Seliverstov Pavel V. — MD, PhD, senior lecturer, chair of internal diseases and nefrology, State educational government-financed institution of higher professional education Mechnikov North-Western State Medical University.

Sitkin Stanislav I. — MD, PhD, senior lecturer, chair propedeutics of internal diseases, State educational government-financed institution of higher professional education Mechnikov North-Western State Medical University.

Представлены данные об использовании гепатопротекторов в лечении больных хроническими заболеваниями печени (ХЗП) и билиарной системы. Особое место в терапии пациентов данной категории занимают препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК). Наряду с общепризнанными механизмами действия УДХК установлен ее пребиотический эффект. Продемонстрированы возможности УДХК не только у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы, но и при патологии сердечно-сосудистой системы, иммунных нарушениях, трансплантации органов и др.

Ключевые слова: билиарный тракт, гепатопротектор, печень, УДХК, урсодеоксихолевая кислота. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2014; 108 (8):4-10

The paper reviews the use of hepatoprotective agents in chronic liver diseases (CLD) and biliary disorders. A variety of clinical studies have shown the beneficial effect of ursodeoxycholic acid (UDCA) in liver disease worldwide. Besides the well-known mechanisms of action of UDCA we could show its prebiotic effect. Several studies have demonstrated that UDCA serves as a potential therapeutic agent for a number non-hepatobiliary disorders including cardiovascular disease, immune disorders, organ transplantation and other.

Keywords: biliary tract, hepatoprotective effect, liver, UDCA, ursodeoxycholic acid. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2014; 108 (8):4-10

Резюме

Summary

Поражения печени и желчных путей являются широко распространенной патологией и занимают значимое место в структуре заболеваемости и смертности населения. По данным ВОЗ, в мире более 2 млрд. человек, страдающих заболеваниями печени. За последние 20 лет во всем мире наметилась отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени. Только в странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тысяч до 1 миллиона человек, страдающих той или иной печеночной патологией.

Печень относится к органам, способным к регенерации благодаря клеточной кооперации, наличию молекулярных механизмов реакции острой фазы и синтезу ряда веществ, протекторной природы. Ее повреждения приводят к серьезным нарушениям процессов метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты. Причинами заболеваний печени, чаще являются вирусы, токсические вещества, гормональные и метаболические нарушения, нарушения в питании, болезни органов пищеварения и др.

Описаны пять основных механизмов гибели клеток:

1. повреждения плазматической мембраны и нарушения цитоскелета;

2. дисфункция митохондрий;

3. утрата внутриклеточного ионного гомеостаза;

4. активация ферментов деградации веществ;

5. окислительный стресс.

На сегодняшний день выделяют следующие кли-нико-морфологические виды повреждений печени:

1. митохондриальные поражения;

2. белковая дистрофия гепатоцитов;

3. фиброз;

4. холестаз;

5. венооклюзивная болезнь;

6. гипервитаминозы;

7. непрямое повреждающее действие токсических факторов на гепатоциты;

8. индукция и конкурентное ингибирование ферментов.

Современная программа комплексного лечения заболеваний печени включает этиотропную и патогенетическую терапию. Лечебные мероприятия, проводимые больным хроническим гепатитом и циррозом печени, определяются рядом факторов:

1. этиологией (при вирусных гепатитах фазой репликации или интеграции вируса);

2. характером воспалительно-некротического процесса в печени;

3. степенью печеночно-клеточной и печеночно-со-судистой недостаточности;

4. наличием осложнений;

5. сопутствующими заболеваниями.

В зависимости от особенностей патогенеза и клинических проявлений в лечебной практике используются следующие группы лекарственных препаратов:

1. Влияющие на процессы тканевого обмена — витамины, аминокислоты, гидролизаты белков, пептиды, стероидные и нестероидные анаболики, адаптогены;

2. Повышающие дезинтоксикационную функцию печени и других органов — адсорбенты, антидоты;

3. Противовирусные и антимикробные средства;

4. Иммуномодуляторы;

5. Гепатопротекторы;

6. Желчегонные средства;

7. Противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные);

8. Ингибиторы и индукторы микросомальных систем, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков;

9. Антиоксиданты.

Основу патогенетической терапии больных заболеваниями печени составляют гепатопротекторы (от греческого hepar — «печень» и лат, protector — «страж, охранитель») — препараты, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям, усиливающие антитоксическую функцию, способствующие восстановлению их функционально состояния. Их действие направлено на восстановление гомеостаза, повышение устойчивости к действию патогенных факторов, нормализации функциональной активности и стимуляции репаративно-регенерационных процессов (нормализация синтеза и тока желчи). В то же время в литературе отсутствует единое мнение относительно эффективности гепатопротекторов.

R. Preisig (1970) сформулировал основные требования к гепатопротекторам согласно, которым, препараты этой групповой принадлежности, должны обладать:

• достаточно полной абсорбцией;

• наличием эффекта «первого прохождения» через печень;

• выраженной способностью связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений;

• возможностью уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;

• подавлять фиброгенез;

• стимулировать регенерацию печени;

• иметь естественный метаболизм при патологии печени;

• обладать экстенсивной энтерогепатической циркуляцией;

• отсутствием токсичности.

Подавляющее большинство из используемых в медицинской практике гепатопротекторов в полной мере не удовлетворяет этим требованиям. В то же время, в последние годы арсенал современных гепатотропных средств существенно расширился за счет появления новых как синтетических, так и природных средств. До настоящего времени клиническая эффективность многих известных и давно применяющихся гепатопротекторов не доказана. Более того, некоторые из них являются потенциально вредными и способны оказывать гепатотоксический эффект.

По мнению специалистов, влияние на печень большинства растительных компонентов, даже, доказанное в лабораторных условиях, не оправдывает себя в применении к реальным больным.

В развитых странах основной медицинской идеологией является доктрина «доказательной медицины». Поэтому ответ на вопрос, является ли лекарственный препарат эффективным, могут дать лишь тщательно спланированные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Только они могут дать ответ на вопрос, является ли тот или иной гепатопротектор эффективным. В отношении многих гепатопротекторов проведены лишь единичные РКИ, либо они отсутствуют. Причем в исследованиях, в ряде случаев, обнаружено отсутствие или их слабое влияние на важные параметры (исчезновение виремии, нормализация гистологической картины печени и повышение выживаемости), несмотря на некоторое снижение активности ферментов, улучшение субъективных показателей. Следовательно, все известные и вновь создаваемые гепатопротек-торы целесообразно классифицировать не по их химической структуре, а в зависимости от доказательной базы их эффективности. Подобный подход позволит более рационально и объективно подходить к лечению больных с заболеваниями печени и желчевыводящих путей. В настоящее время не существует общепринятой классификации гепатопротекторов.

В зависимости от химической структуры и происхождения выделяют несколько групп гепато-тропных веществ:

• препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши (ге-пабене, легалон, карсил, гепатофальк-планта, силибор);

Безопасность гепатопротекторов

Лекарственные препараты растительного происхождения могут вызвать веноокклюзионную болезнь, некроз 3-й зоны гепатоцитов печеночной дольки, жировую дистрофию печени, хронический гепатит, цирроз и др. Описаны случаи развития острой печеночной недостаточности. Помимо ге-патотоксичности гепатопротектора целесообразно обращать внимание на взаимодействия между растительными продуктами и традиционными лекарственными средствами.

Ведущими факторами, влияющими на выбор гепатопротектора при заболеваниях печени, являются:

• этиология заболевания;

• проявления холестаза;

• активность процесса;

• стадия заболевания (выраженность фиброза);

• функциональное состояние печени;

• наличие аутоиммунных механизмов.

В последние годы в клинической практике для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей ведущие позиции занимают препараты урсодеоксихолевой кислоты. Препараты данной группы представлены на российском фармакологическом рынке более 35 лет. Первые наблюдения терапевтических эффектов кислоты отмечены при лечении больных желчекаменной болезнью с сопутствующим хроническим активным гепатитом. На фоне приёма УДХК наблюдали не

• препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений (хофитол, катерген, ЛИВ-52 или гепалив);

• органопрепараты животного происхождения (сирепар, гепатосан);

• препараты, содержащие эссенциальные фосфо-липиды (гепагард актив, эссенциале, фосфоглив, эссливер, гепагард, эплир);

• препараты разных групп (бемитил, адеметионин, липоевая кислота, гепа-мерц, урсодеоксихолевая кислота (урсофальк), нестероидные анаболики — метилурацил, пентоксил, натрия нуклеинат).

Выделяют несколько механизмов действия ге-

патопротекторов:

• усиление обезвреживающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов или повышения активности ферментов, участвующих в окислении;

• торможение реакций избыточного перекисного окисления липидов (ПОЛ), связывание продуктов ПОЛ (перекисей водорода, свободных ионов 02+, Н+ и др.), репарация структур клеточных мембран;

• противовоспалительное действие;

• блокировка процесса фиброгенеза за счет купирования некрозов гепатоцитов;

• препятствие поступлению антигенов из желудочно-кишечного тракта в результате транслокации кишечных бактерий и их токсинов, являющихся активаторами клеток Купфера;

• стимуляции активности коллагеназ в печени и блокады ферментов, участвующих в синтезе компонентов соединительной ткани.

только растворение мелких холестериновых камней, улучшение самочувствия больных, быстрое уменьшение желтухи, но и снижение активности печёночных ферментов и содержания билирубина. Данное открытие позволило активно их использовать для лечения болезней печени и желчевыводящих путей. Известно, что на клеточном уровне УДХК обеспечивает:

• транскрипционную регуляцию каналикулярных транспортных белков;

• стимуляцию посредством сложной передачи сигналов везикулярного экзоцитоза и включения белков-переносчиков в апикальную мембрану гепатоцитов;

• модуляцию апикальной секреции гепатоцитов путем регуляции фосфорилирования/дефосфо-рилирования транспортных белков;

• регуляцию проницаемости митохондриальной мембраны;

• уменьшение высвобождения митохондриально-го цитохрома С;

• антиапоптический эффект;

• модуляцию клеточного иммунитета — реверсию аберрантной экспрессии молекул HLA класса I на гепатоцитах;

• прямые иммуномодулирующие эффекты в отношении секреции цитокинов моноцитами;

• встраивание в фосфолипидный бислой мембран и защиту от эмульгирующего действия гидрофобных желчных кислот (ЖК);

• модуляцию структуры и состава богатых фосфо-липидами смешанных мицелл в желчи;

• регуляцию холестеринового обмена путем снижения его всасывания в кишечнике, уменьшения синтеза в печени и экскреции в желчь;

• уменьшение содержания ТБК-реактантов как активаторов фиброгенеза;

• угнетение активности звездчатых клеток;

• уменьшение перисинусоидального коллагено-образования;

• уменьшение текучести (проницаемость мембран);

• ингибирование №+-К+-АТФазы и других мембранных переносчиков;

• разрушение цитоскелета гепатоцитов;

• нарушение везикулярного транспорта;

• нарушение целостности канальцев (мембран, микрофиламентов, клеточных соединений).

Кроме того, существует предположение о возможной роли УДХК в индукции цитохрома Р450 3А4 (CYP3А4), ферментов, метаболизирую-щих ЖК, лекарственные препараты и холестерин. В последнее десятилетие принципиально пересмотрены взгляды на роль и механизмы терапевтического влияния УДХК в организме человека. Благодаря расшифровке ряда механизмов действия, на молекулярном уровне, показания к их клиническому применению значительно расширились — от средства для литолиза при холестериновом холецистолитиазе, до базового препарата для лечения первичного билиарного

Побочные эффекты УДХК

Лечение УДХК хорошо переносится. После пе-рорального приема желчная кислота абсорбируется за счет неионной диффузии, в основном в тонкой кишке и в небольшой степени — в ободочной кишке. При проведении сервисной терапии пациентам с уже имеющимся холестазом и пониженной билиарной секрецией эндогенных ЖК следует учитывать факт возможного снижения ее абсорбции. В подобных клинических ситуациях рекомендован прием препарата вместе с едой, поскольку в таких условиях будет лучше происходить солюбилизация кислоты в смешанных мицеллах. При систематическом приеме концентрация УДХК в желчи коррелирует с суточной дозой препарата. Однако после насыщения до определенного процентного содержания УДХК дальнейшего увеличения ее

Противопоказания к применению УДХК

• рентген-положительные желчные камни с высоким содержанием кальция;

• нефункционирующий желчный пузырь;

• острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника;

• цирроз печени в стадии декомпенсации;

• выраженные нарушения функции почек, печени или поджелудочной железы;

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;

• кормление грудью.

цирроза и важной составляющей комплексной гепатопротекторной терапии при хронических диффузных заболеваниях. УДХК рассматривается как физиологическая субстанция организма человека и эндогенный гепатопротектор, непосредственно принимающий участие в регуляции метаболических процессов в гепатоцитах. Именно физиологичность лечебного корригирующего воздействия может рассматриваться как приоритетная характеристика гепатопротектора. Результаты собственных исследований и данные других авторов позволяют выделить основные терапевтические эффекты УДХК:

1. Мембраностабилизирующий;

2. Холеретический;

3. Цитопротективный;

4. Антиапоптотический;

5. Иммуномодулирующий;

6. Гипохолестеринемический;

7. Литолитический;

8. Антиоксидантный;

9. Антифибротический;

10. Антихолестатический;

11. Пребиотический.

УДХК используется в лечении не только желчнокаменной болезни и первичного билиарного цирроза, но и у пациентов с такими заболеваниями как первичный склерозирующий холангит, муковисцидоз, болезнь Кароли, аутоиммунный холангит.

концентраций в желчи не происходит, что позволяет предполагать возможную целесообразность последующего уменьшения суточной дозировки принимаемого препарата до поддерживающей дозы — 1-2 капсулы в сутки. Фоновая сочетанная патология — гастриты, язвенная болезнь желудка/двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит — не являются противопоказаниями к назначению УДХК. В литературе имеются сообщения о наличии ряда нежелательных явлений при приеме УДХК, в частности, понос, тошнота, боль в эпигастральной области и правом подреберье, кальцинирование желчных камней, повышение активности печеночных ферментов, преходящая декомпенсация цирроза печени. Указанные проявления исчезают после отмены препарата.

Взаимодействие УДХК с другими лекарственными препаратами. Установлено, что антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит, ко-лестирамин, колестипол снижают абсорбцию урсодеоксихолевой кислоты. Кислота может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Поэтому при совместном приеме этих лекарств, целесообразно скорректировать дозу циклоспорина. Гипо-липидемические лекарства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность урсодеоксихолевой кислоты растворять холестериновые образования.

Новые аспекты фармакологического дей

Потенциал УДХК далеко еще не исчерпан. В литературе описано эффективное влияние препарата при хронических заболеваниях кишечника. В экспериментальных исследованиях на животных с использованием модели воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), индуцированного тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) или индометацином, урсодеоксихолевая кислота инги-бировала воспалительный процесс в кишечнике. Противовоспалительный эффект УДХК связан, по всей видимости, с подавлением секреции тучных клеток и/или угнетением медиаторов воспаления, играющих определенную роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника.

Долгое время вопрос о роли вторичных желчных кислот — деоксихолевой и литохолевой — в развитии опухолей толстой кишки был предметом дискуссий. В ряде экспериментальных исследований на животных было продемонстрировано ан-тинеопластическое действие УДХК по отношению к опухолям толстой кишки. Одним из наиболее вероятных механизмов антиканцерогенного действия УДХК является супрессия c-Myc-протеина, результатом которой является подавление регуляторов клеточного цикла CDK4 и CDK6 с последующим уменьшением пролиферации опухолевых клеток. Было показано, что применение УДХК связано с низкой частотой развития колоректального рака у пациентов с язвенным колитом и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). У пациентов с ПБЦ назначение УДХК достоверно снижала риск рецидива колоректальной аденомы после удаления по сравнению с пациентами контрольной группы, не получавшими УДХК. Один из последних мета-анализов показал достоверную эффективность невысоких доз УДХК (8-15 мг/кг в день) в снижении риска колоректальных неоплазий у пациентов с ПСХ и воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) (ОШ = 0,19; 95 % ДИ: 0,08-0,49). Кроме того, прием УДХК может существенно уменьшить частоту тяжелой диареи при химиотерапии коло-ректального рака иринотеканом. В исследованиях in vivo показана способность УДХК подавлять рост опухолевой ткани при раке желудка у мышей.

Установлено, что длительная терапия урсодеок-сихолевой кислотой достоверно снижает вероятность развития холангиокарциномы.

Перспективным может быть и применение УДХК при метаболических нарушениях. В недавнем итальянском клиническом исследовании «случай-контроль» была показана эффективность УДХК у пожилых пациентов (от 65 до 85 лет) с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) на стадии сте-атогепатита. Прием урсодеоксихолевой кислоты (300-450 мг в день) в течение 6 месяцев не только достоверно снижал активность АСТ, АЛТ и у-ГТП в сыворотке крови (уже в первые 3 месяца терапии), но и улучшал показатели ультразвуковой картины печени, а также оказывал благоприятное влияние на гликемический профиль и чувствительность тканей к инсулину.

Назначение УДХК улучшает желчевыделение в пересаженной печени, при этом качественно

вия урсодеоксихолевой кислоты

изменяя состав желчи — повышает долю УДХК в пуле желчных кислот и нормализует уровень АЛТ. Назначение УДХК в ранние сроки после ор-тотопической трансплантации печени достоверно улучшает показатели сывороточных печеночных тестов и снижает частоту билиарного сладжа. Кроме того, дополнительное назначение УДХК показано пациентам, получающим иммуносупрессанты (циклоспорин) после трансплантации печени. Эксперименты на печени свиньи показали, что УДХК предупреждает развитие нарушений реперфузии, связанных с ишемией, и оказывает протективное действие на эпителий желчных протоков.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является одним из наиболее опасных осложнений после трансплантации аллогенных стволовых клеток или костного мозга. Среди наиболее важных клинических симптомов РТПХ — развитие тяжелых нарушений функции печени с повышением уровня печеночных ферментов и билирубина. Профилактическая терапия при РТПХ заключается в назначении циклоспорина A в комбинации с метотрексатом и/или кортикостероидами. К этому, в качестве органоспецифичного вещества, может быть добавлена нетоксичная гидрофильная УДХК. Холеретическое действие УДХК и ее способность к вытеснению токсичных желчных кислот, из общего пула желчных кислот, обеспечивают достижение в течение 6-12 недель статистически значимой редукции холестаза и нормализации уровня трансаминаз. Эксперименты на животных показали, что УДХК ингибирует медиаторы воспаления, такие как TNF-a, играющие определенную роль в развитии РТПХ.

Благодаря своему иммуномодулирующему действию, подтвержденному как in vitro, так и in vivo, УДХК может применяться в течение первых шести месяцев после трансплантации сердца. У пациентов, получающих УДХК, значительно реже наблюдаются реакции отторжения. В экспериментах на крысах также было показано, что УДХК предупреждает развитие ишемии миокарда, способствуя процессу его реперфузии.

Исследования по профилактике окклюзии били-арных стентов с помощью УДХК и норфлоксацина показали, что у пациентов, получавших такую терапию, окклюзия развивалась значительно позднее, чем у нелеченных пациентов.

В настоящее время перспективным является использования УДХК в качестве сервисной терапии в комплексном лечении больных заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В силу основного заболевания эта категория больных систематически получает фармакологические комплексы гипотензивной, антиаритмической, противоате-росклеротической и т.д. терапии, а сердечно-сосудистые препараты также способны приводить к токсическому поражению гепатоцитов. Включение препарата УДХК в качестве сервисного гепатопротектора в комплекс терапии больных с сердечно-сосудистой патологией может не только способствовать предупреждению последствий негативной ксенобиотической лекарственной нагрузки на гепатоциты и улучшению течения

сопутствующих заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, но и иметь патогенетическое значение в отношении коррекции гиперлипидемии. В настоящее время доказан факт патогенетической роли УДХК в возникновении и прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний гиперлипидемии и гиперхолестеринемии. В связи с этим клинически ценными в терапии данной категории больных могут рассматриваться такие свойства УДХК, как способность снижать адсорбцию жиров в кишечнике, способствовать адекватной их трансформации на уровне печени, уменьшать синтез эндогенного холестерина и его экскрецию в желчь.

Назначение УДХК в качестве иммуномодуля-тора может быть эффективным при холангиопа-тиях, ассоциированных со СПИД. Так, в одном из исследований было продемонстрировано улучшение, как субъективного состояния больных, так и лабораторных показателей. Другим признаком положительного иммуномодулирующего действия УДХК является двух- или трехкратное увеличение числа лимфоцитов и некоторое увеличение числа CD4-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов.

В других исследованиях в 2007 году были описаны случаи эффективного применения УДХК у пациентов с хроническим псориазом и неалкогольным стеатогепатитом. Пероральный прием урсодеоксихолевой кислоты в дозе 300-600 мг в день в течение 5-7 месяцев приводил к купированию симптомов псориаза. Урсодеоксихолевая кислота при этом хорошо переносилась: побочных эффектов не отмечалось. Терапевтическое действие УДХК при псориазе, по всей видимости, связано со снижением характерного для псориаза повышенного уровня низкомолекулярной секреторной фосфолипазы 2 (PLA2IIA).

Литература

1. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром / Ульрих Лейшнер/ Пер. с нем. А. Шепту-лин.— М. «Анахарсис», 2005.— с.176

2. Григорьева Г. А., Мешалкина Н. Ю. ПСХ и ВЗК: современное состояние проблемы и собственные наблюдения // Фарматека.— 2006.— № 12.— с.17-22

3. Adler G. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. А. Шептулина.— М.: ГЭОТАР — МЕД, 2001.— с.500: ил.

4. Заболевания печени и желчевыводящих путей/ В. Г. Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьева, С. И. Ситкин — СПб: СпецЛит, 2011,—526с.

5. Надинская М. Ю. Исследование применения урсо-дезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиций медицины, основанной на научных доказательствах. Consilium Medicum 2003; 5 (6): 318-22.

6. Радченко В. Г., Ситкин С. И., Селиверстов П. В. (патент РФ № 2400235 от 27.09.2010). Способ лечения больных с дисбактериозом кишечника.

7. Матвеев А. В. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени — Симферополь: ИТ «АРИАЛ»,— 2013. — 381с.

8. Селиверстов П. В. Дисбиоз кишечника и пути коррекции у больных хроническими заболеваниями печени: автореф. дис. ... канд. мед. наук.— СПб., 2011. — 23 с.

Исследования последних лет показали, что фар-макотерапевтический потенциал урсодеоксихоле-вой кислоты в гепатологии далеко еще не исчерпан. Не до конца раскрыты и возможности УДХК как дополнительного терапевтического агента в других областях клинической медицины. Так, американские и корейские ученые в недавних рандомизированных исследованиях продемонстрировали возможности использования кислоты при боко-вомамиотрофическом склерозе. В свою очередь, немецкие специалисты из клиники Шарите (Берлин) в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном перекрестном исследовании впервые выявили позитивное влияние УДХК на периферический кровоток и функцию печени у пациентов с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью. Группа американских врачей-офтальмологов подробно рассмотрела и оценила перспективы применения УДХК в офтальмологической практике, в том числе при дистрофиях сетчатки, глаукоме и катаракте.

Широта терапевтического диапазона УДХК вполне объяснима, если принять во внимание тот факт, что она согласно самым последним данным обладает уникальными плейотропными эффектами: от стимуляции различных белков холеретического транспорта через активацию внутриклеточных сигнальных молекул — до иммуномодулирующего и химиопрофилактического действия.

Таким образом, суммируя многолетний опыт использования УДХК можно констатировать, что она способна: растворять камни желчного пузыря; повышать выживаемость больных (острый, хронический гепатит, пересадка печени, костного мозга, сердца); купировать симптомы многих болезней, в т.ч. и функциональных, предупреждать развитие осложнений.

9. Bahrle S., Szabo G., Stiehl A. et al. Adjuvant treatment with ursodeoxycholic acid may reduce the incidence of acute cardiac allograft rejection // J. Heart Lung Transplant.— 1998. — 17 (6).— P. 592-598.

10. Benz C., Angermulter S., Tox U. et al. Effect of tauro-ursodeoxy cholic acid on bile_acid_induced apoptosis and cytolysis in rat hepatocytes // J. Hepatol.— 1998.— 28.— P. 99-106.

11. Castelli M., Reiners J. J., Kessel D. A mechanism for the proapoptotic activity of ursodeoxycholic acid: effects on Bcl_2 conformation // Cell. Death Differ. — 2004. — 11 (8).— P. 906-914.

12. Castiella A., Iribarren J. A., Lopez P. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of AIDS_associated cholan-giopathy // Am. J. Med.— 1997.— 103 (2).— P. 170-171.

13. Cheng Y., Tauschel H. D., Nilsson A. et al. Ursodeoxycholic acid increases the activities of alkaline sphingomyelinase and cas pase 3 in the rat colon // Scand. J. Gastroenterol. — 1999. — 34. — P. 615-920.

14. Corpechot Ch., Carrat F., Bonnand A. M. et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis // Hepatology.— 2000.— 6.— P. 1196-1199.

15. Dr. Falk Pharma GmbH. Lithofalk: Current diagnostics and therapy of gallstones, 2002.— P. 20-21.

16. Dr. Falk Pharma GmbH. Ursofalk: facts and information. —1999. — 9.

17. Duan R. D. Sphingomyelin hydrolysis in the gut and clinical implications in colorectal tumorigenesis and other gastroin testinal diseases // Scand. J. Gastroenter- 25. ol. — 1998. — 33. — P. 673-683.

18. Fan J. G., Zhong L., Tia L. Y. et al. Effects of ursodeoxycholic acid and/or low_calorie diet on steatohepatitis in rats with obesity and hyperlipidemia // World J. Gastroenterol. —2005. — 11 (15). — P. 2346-2350. 26,

19. Hertl M., Hertl M. C., Kunkel P. et al. Tauroursode-oxycholate ameliorates reperfusion injury after pig liver transplantation // Transpl. Int.— 1999.— 12.— P. 454-462. 27.

20. Im E., Martinez J. D. Ursodeoxycholic acid (UDCA) can inhibit deoxycholic acid (DCA) induced apoptosis via modulation of EGFR/Raf 1/ERK signaling in human co- 28. lon cancer cells // J. Nutr.— 2004.— 134 (2).—P. 483-486.

21. Kurktschiev D., Temelkova_Kurktschiev T., Horn K. et al. Successful immunomodulating in AIDS patients

with ursodeoxycholic acid — a pilot study // Clin. Exp. 29. Immunol.— 1999.— 115 (1).— P. 144-146. 30

22. LeuschnerU., Manns M. P., Eisebitt R. Ursodeoxycholic acid in the therapy for primary biliary cirrhosis: effects on progression and prognosis // Z. Gastroenterol.— 2005.— 43 (9).— P. 1051-1059. 31

23. Lirussi F., Okolicsanyi L. Cytoprotection with ursodeoxycholic acid: effect in chronic non_cholestatic and chronic cholestatic liver diseases // Ital. J. Gastroenterol. — 1992.—24/1. — P. 33-35. 32

24. Ljubuncic P., KonikoffF. M., Blendis L. M. et al. Effect of interferon, ribavirin and ursodeoxycholic acid in

patients with hepatitis C infection // Hepatogastroen-terol.— 2005.— 52 (64).— P. 1191-1196. Pape G. R. The influence of ursodeoxycholic acid on immune markers in primary biliary liver diseases. In: Fromm H., Leuschner U. et al. Bile acids — Cholestasis — Gallstones, Advances in basic and clinical bile acid research.— Kluwer Academic Publishers, 1996.— P. 283-288. Paumgartner G., Bauers U. Bile acids and signal transduction, In: Haussinger D., Heinrich P. C. et al. Signalling in the liver.— Falk Workshop, Kluwer Academic Publishers, 1998.— P. 152-156.

Portincasa P., Vacca M., Moschetta A. et al. Primary sclerosing cholangitis: updates in diagnosis and therapy // World J. Gastroenterol.— 2005.— 11 (1).— P. 7-16. Rajesh K. G., Suzuki R., Maeda H. et al. Hydrophilic bile salt ursodeoxycholic acid protects myocardium against reperfusion injury in a PI3K/Akt dependent pathway // J. Mol. Cell. Cardiol.— 2005. — 16.

Ritter von C., Sreejayan N., Muller I. et al. Ursodeoxy-cholic acid reduces lipid peroxidation and mucin secre-tagogue activity of human bile in cholesterol gallstone disease // Gastroenterol.— 1998.— G 2244.— 114/4. Shah S. A., Looby E., Volkov Y. et al. Ursodeoxycholic acid inhibits translocation of protein kinase C in human colonic cancer cell lines // Eur. J. Cancer.— 2005.— 41 (14).— P. 2160-2169.

Zwierz K., Knas M. Biosynthesis and transport of bile acids (in Polish) // Med. Sci. Monitor Rev., Hepatol., 2002. — 2. — P. 5-19.