CC BY
8
Новое раневое покрытие на полимерной основе для лечения ран
VOL. 10
Е. О. Медушева1, Ю. С. Фидоровская1, М. А. Щедрина2, Н. Д. Олтаржевская1
1 Общество с ограниченной ответственностью «КОЛЕТЕКС» (ООО «КОЛЕТЕКС»)
Россия, 115093, Москва, ул. Павловская, д. 21
2 ФГБУ«Главный военный клинический госпиталь имени академика Н. Н. Бурденко»
Министерства обороны Российской Федерации Россия, 105094, Москва, пл. Госпитальная, д. 3
Контактное лицо: Елена Олеговна Медушева, [email protected]
Купирование воспаления в 1-й фазе раневого процесса включает очищение раны за счет лизиса гнойно-некротических масс, борьбы с патогенной микрофлорой и эвакуации раневого отделяемого. Это возможно при использовании нового композиционного депо-материала, состоящего из текстильной основы, гидрогелевой композиции на основе биополимера-полисахарида альгината натрия с иммобилизованными активными компонентами — протеолитическим ферментом растительного происхождения папаином и антимикробным в виде соли серебра. Биосинтез наночастиц серебра и наличие его в композиции в форме катионов повышает эффективность и исключает токсичность лечения ввиду низкой концентрации серебра.
Ключевые слова:раневой процесс, полимеры, иммобилизация, папаин, серебро, наночастицы, регенерация..
Для цитирования: Медушева Е. О., Фидоровская Ю. С., Щедрина М. А., Олтаржевская Н. Д. Новое раневое покрытие для лечения ран. Раны и раневые инфекции. Журнал им. проф. Б. М. Костючёнка. 2023; 10 (2): 24-31.
DOI: 10.25199/2408-9613-2023-10-2-24-31 cc by 4.0
A modern polymer based wound care coating for wound management
E. O. Medusheva1, Yu. S. Fidorovskaya1, M. A. Shchedrina2, N. D. Oltarzhevskaya1
1COLETEXLimited Liability Company (COLETEXLLC) 21 Pavlovskaya Str., Moscow, 115093, Russia
2 Federal State Budgetary Institution Burdenko Main Military Clinical Hospital of the Ministry of Defence of the Russian Federation (FSBI Burdenko Main Military Clinical Hospital of the Ministry of Defence of Russia)
3 Gospitalnaya Sq., Moscow, 105094, Russia
Pain management at phase 1 of the wound process includes wound cleaning due to the lysis of purulent-necrotic masses, control of the pathogenic microflora, and evacuation of wound discharge. These factors are achievable with a new composite depo-material having the textile base, hydrogel composition based on biopolysaccharide sodium alginate with immobilized active components — proteolytic enzyme of plant origin- papain and antimicrobial salt-like silver. Biosynthesis of silver nanoparticles and its presence in the composition in the cation form increases efficacy and eliminates toxicity of the treatment due to low silver concentration.
Key words: wound process, polymers, immobilisation, papain, silver, nanoparticles, regeneration.
For citation: Medusheva E. O., Fidorovskaya Yu. S., Shchedrina M. A., Oltarzhevskaya N. D. A modern polymer based wound care coating wound management. Wounds and wound infections. The Prof. B. M. Kostyuchenok Journal. 2023; 10 (2): 24-31.
Введение
Лечение ран под повязками в 1-2-й фазах раневого процесса имеет особенности, а именно наличие в начале процесса белкового (гнойного) отделяемого, которое требует удаления, при одновременном содержании патогенной микрофлоры.
Инфицированные дефекты мягких тканей — один из наиболее сложных разделов в лечении ран. Учитывая нарушение строгой последовательности этапов течения раневого процесса в длительно незаживающих
мягкотканных дефектах и возникающие ограничения для их полноценной обработки, актуальность создания и внедрения в клиническую практику доступной биоинженерной технологии, позволяющей создавать материалы, используемые с минимальным риском развития осложнений для пациента и одновременно оказывающие синергичное регионарное воздействие на разные патогенетические звенья процесса, не вызывает сомнений.
Поэтому концепция создания нового лечебного материала — патогенетически преемственное неин-вазивное воздействие на поврежденные ткани компонентов, обладающих способностью атравматичного механического и энзимного растворения тканевого детрита, антимикробной активностью, влиянием на кислотность среды в ране, высокой сорбционной способностью в сочетании с перифокальной защитой кожных покровов, а также стимулирующим действием на регенерацию тканей.
Цель исследования — разработка ранозаживляю-щего материала на текстильной основе, односторонне содержащей гидрогелевую полимерную композицию, включающую активные компоненты для заживления ран.
Материалы и методыисследования
В работе использовали:
♦ альгинат натрия — природный полимер-полисахарид, производитель АО «Архангельский опытный водорослевый комбинат» (Россия), ТУ 10.89.19-00741669896-2019;
♦ папаин — комплекс протеолитических ферментов растительного происхождения, добываемый из очищенного млечного сока папайи, поставщик ООО «Натуринг», Россия, производитель Tayga (Shanghai) Co., Ltd, Китай;
♦ серебро азотнокислое — ГОСТ 1277-75 (изм. 1), производитель ООО «СП-ДМ» (Россия);
♦ гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) — Сертификат анализа № 20190831, ООО «МАС Альбион» (Россия);
♦ глицерин дистиллированный — ГОСТ 6824-96, производитель ООО «Баум-Люкс» (Россия);
♦ полотно нетканое иглопробивное «Космо-текс» - ТУ ОП 8397-001-00302327-2017, производитель ООО «Научно-исследовательский институт нетканых материалов» (ООО «НИИНМ», г. Серпухов, Россия).
Ферментативную активность папаина определяли по методу Кунитца, используя в качестве субстрата казеин по Гаммерстену в 1/15М фосфатном буфере рН 8,0. Изучение протеолитической активности (ПА) фермента в присутствии металла было проведено с помощью метода Ансона, в котором субстратом является гемоглобин бычьей крови.
Эффективную вязкость геля определяли до и после стерилизации с использованием ротационного вискозиметра Brookfield RVDV-II+.
Доказательством образования наночастиц в гидро-гелевой форме альгината натрия в присутствии фермента папаина являются результаты зондовой микроскопии. Исследование было выполнено на аппарате НТегра (Россия). Анализируемый гель наносился на
поверхность свежего скола слюды. Измерение проводилось после высыхания геля. Наночастицы серебра визуализировались в виде тетраэдров высотой до 50 нм.
В токсикологическом исследовании в качестве тест-системы были использованы половозрелые крысы, морские свинки и кролики обоего пола. С учетом предполагаемой низкой токсичности с уровнем ниже 2000 мг/кг массы тела исследования общей токсичности проведены с использованием одного уровня доз - 2000 мг/кг.
Экспериментальные исследования по оценке сенсибилизирующего действия проведены с применением метода закрытых накожных аппликаций для выявления гиперчувствительности замедленного типа. Гель наносился на салфетку в количестве 0,5 г и фиксировался на подготовленном участке кожи животного гипоаллергенным фиксирующим пластырем Ошшйх (П. Хартманн, Германия). В качестве контроля использовали смоченную физиологическим раствором салфетку. В качестве тест-системы в работе выступали половозрелые морские свинки-альбиносы обоего пола массой до начала эксперимента 250-300 г.
Для оценки местнораздражающего действия изучали половозрелых молодых кроликов-альбиносов, самцов, массой не менее 2500-3000 кг. Так как возникновение реакции раздражения маловероятно, то первичную оценку проводили на 3 животных. За 4-24 ч до начала исследований выстригали шерсть на участках площадью примерно 10 х 15 см по обеим сторонам спины для аппликации и наблюдения. Наносили 0,5 г гелевого материала на кожу с каждой стороны, фиксировали повязкой, время аппликации составляло 4 ч.
Эффективность ранозаживления разработанных биополимерных материалов оценивали клинически и морфологически на белых крысах по 6 особей в группах.
Результаты исследования и их обсуждение
Основой ранозаживляющей композиции, наносимой на текстильный материал, являются биополимеры (в нашем случае полисахарид альгинат натрия, соль альгиновой кислоты), которые выполняют функцию «пролекарства», «депо» и защитного коллоида для введенных в них антимикробных компонентов, биологически активных веществ (БАВ) и субстанций лекарств. Важно, что альгинат натрия дополнительно оказывает гемостатическое действие и способствует регенерации тканей. Используемая технология физической иммобилизации активных компонентов позволяет получать изделия с пролонгированным терапевтическим действием, а также применять биополимеры как биореактор для синтеза наночастиц металлов [1].
Для присоединения активных компонентов к текстильному носителю известен метод химической
2 со es
иммобилизации, в основе которого лежит образование прочной ковалентной связи между функциональными группами волокнистого материала и БАВ, но для того чтобы действующее вещество поступило в очаг поражения и подействовало на субстрат, эту связь необходимо разорвать, поэтому использование сил физического взаимодействия иногда предпочтительнее. Кроме того, процесс химической иммобилизации проходит в несколько этапов, так как в начале необходима предварительная активация носителя для образования реакционноспособных групп [2].
При разработке ранозаживляющей композиции, помимо полимерной основы, необходимо было выбрать действующие компоненты для снижения количества микроорганизмов (КОЕ/мл) как путем прямого воздействия на патогенную микрофлору, так и посредством лизиса вязких гнойно-некротических масс, которые сорбирует текстильная основа [3, 4].
Учитывая резистентность микрофлоры к антибиотикам и серьезные побочные действия последних, было решено использовать в качестве антимикробного компонента азотнокислое серебро, а в качестве компонентов, влияющих на реологические свойства раневого отделяемого и улучшающих их лизис и удаление из раны, — протеолитические ферменты. Серебро обладает наиболее широким спектром действия и может присутствовать в композиции одновременно в нескольких формах: ионной и наноформе. Биополимер альгинат натрия, в который вводится соль серебра, в данном случае играет при определенных условиях роль восстановителя катионов серебра до наночастиц, т. е. становится своеобразным биореактором, а также выполняет функцию коллоидного стабилизатора нанодисперсий частиц металлов. В результате на основе биополимера-полисахарида создается вязкая композиция из антимикробного геля, которую можно наносить на текстильный материал [5-7].
Наночастицы благородных и тяжелых металлов, в отличие от традиционных антимикробных препаратов, обладают более широким спектром антимикробного действия, т. е. задерживают рост и убивают практически все виды патогенных бактерий, грибов и вирусов. Известно, что форма серебра в виде наноча-стиц может проявлять большую бактерицидную активность ввиду увеличенной площади активной поверхности, в т. ч. при нанесении полимерной композиции на текстильную основу, в существенно более низкой концентрации, чем катионы серебра, что предотвращает токсичность лечения. Важно отметить роль показателя рН. Создание необходимого щелочного уровня рН в присутствии восстановителя альгината натрия способствует синтезу наночастиц и тем самым усиливает антимикробный эффект материала. Кроме того, создается необходимая среда для растворения
гнойного содержимого и ускоренного очищения и регенерации раны [8, 9].
Для получения медицинского изделия, используемого для лечения гнойных ран, предложена технология текстильной печати. В качестве матрицы-основы выступает текстильный материал (ТМ) из гидрофильных вискозных волокон с высокой сорб-ционной способностью, на который через сетчатый шаблон наносится полимерная композиция с активными лечебными компонентами [10]. Для получения биополимерной композиции, наносимой на ТМ по технологии текстильной печати, в гидрогель 67 % аль-гината натрия предложено вводить щелочной агент 10 мл 0,1М раствора карбоната натрия и после перемешивания — нитрат серебра в количестве 0,05 % до появления характерного потемнения, подтверждающего формирование наночастиц (рис. 1). Гель содержал 0,05 % AgNO3 в среде 0,1М Ш2С03.
Рис. 1. Наночастицы серебра размером до 50 нм в форме тетраэдров в альгинатном геле
Fig. 1. Silver nanoparticles up to 50 nm in size in the form of tetrahedrons in the alginate gel
Эффективность заживления ран с помощью разработанных биополимерных материалов оценивали клинически и морфологически на белых крысах. Клинически на 14-е сут после операции была отмечена тенденция к эндогенному замещению дефекта аутот-канью с последующим полным аутозакрытием ранее сформированного мягкотканного дефекта к 28-м сут, т. е. было доказано наличие регенерационных свойств при применении биополимерных материалов на основе альгината натрия с наночастицами серебра (рис. 2).
Выше отмечалось, что при создании медицинских изделий для использования на начальной стадии лечения длительно незаживающих ран нами рассмотрен вариант введения протеолитического фермента в композицию на основе наночастиц серебра и альгината
Рис. 2. Заживление раны на фоне использования биополимерного материала на 28-е сут лечения Fig. 2. Wound healing under the biopolymer material on day 28
натрия. Так как ферменты имеют селективный характер воздействия на белки определенной природы, то целесообразно использовать природные ферменты («зеленая химия») широкого спектра действия, когда гидролиз протекает до образования свободных аминокислот (лизис), легко удаляемых из раны [11]. В результате научного поиска и экспериментального обоснования нами в качестве ферментного препарата выбран папаин ввиду его уникального аминокислотного состава и действия в широком диапазоне рН и температуры, что очень важно технологически, а также при эксплуатации и хранении [12]. Благодаря способности папаина гидролизовать белки, во много раз превышающие его массу, он обладает большей ПА по сравнению с ферментами животного происхождения.
Ранее отмечалось, что применение в рамках представленной технологии способа физической иммобилизации фермента в среде полимера (альгината натрия) обеспечивает защиту активности препарата (рис. 3).
Происходит стабилизация активности папаина в геле альгината и пролонгация его действия, что связано со свойствами альгината натрия как защитного коллоида.
Из литературы известно о нежелательном взаимодействии катионов металлов и ферментов, вследствие чего снижается активность последних, особенно про-теолитических [13]. Поэтому изучалось взаимодействие антимикробного препарата серебра и фермента. Анализ взаимодействия этих компонентов в водном растворе показал, что при увеличении концентрации соли металла в экспериментальной смеси происходит снижение ПА папаина на 30 %. При физической иммобилизации папаина в среде альгината натрия снижение ПА фермента в присутствии нитрата серебра составило 9 %, что подтвердило свойства альгината натрия как защитного коллоида для папаина.
Для получения максимального эффекта каждого из компонентов и всего изделия в целом рассмотрено одновременное введение папаина в концентрации 4,0
Рис. 3. Изменение активности папаина в водном растворе и в среде альгината натрия Fig. 3. Changes in the papain activity in aqueous solution and in sodium alginate medium
WOUNDS AND WOUND INFECTIONS THE PROF. B. M. KOSTYUCHENOK JOURNAL
VOL. 10
Рис. 4. Зондовой микроскопией установлено наличие структурированных частиц крупных агломератов с образованием тонкой сетчатой структуры, что позволяет предположить образование комплекса металлофермента в среде альгината
Fig. 4. Probe microscopy revealed the presence of structured particles of large agglomerates with the formation of a fine network structure, which suggests the formation of metalloenzyme complex in the alginate environment
% и 0,05 % нитрата серебра в щелочной среде 0,1М №2003. Анализировали синтез антимикробных нано-частиц серебра в этих условиях с помощью зондовой микроскопии.
Установлено наличие структурированных частиц крупных агломератов с образованием тонкой сетчатой структуры, что позволяет предположить образование комплекса металлофермента в среде альгината (рис. 4). Эксперимент показал, что в предложенных условиях в композиции наряду с наночастицами некоторое количество серебра присутствует в форме катионов. Важно, что обе формы обладают антимикробными свойствами, которые достигаются при существенно
более низкой концентрации ^N03, что важно с точки зрения нивелирования токсичности.
Поскольку разрабатываемое медицинское изделие должно быть стерильным, одним из ключевых этапов производства является обязательная гамма-стерилизация в дозе 15 кГр, которая может негативно сказываться как на активности фермента, так и на вязкости разрабатываемой биополимерной композиции (происходят деструкция полимера и снижение вязкости) [10]. Если после стерилизации в водном растворе ПА папаина падает на 80—85 %, то его физическая иммобилизация в гидрогеле альгината натрия способствует стабилизации ПА на 45 %. Для повышения
Рис. 5. Анализ активности биополимера при разных концентрациях гидроксипропилметилцеллюлозы Fig. 5. Analysis of the biopolymer activity at various concentrations of hydroxypropyl methylcellulose
стабильности было решено использовать второй полимер, анализ разрешенных в медицине полимеров (хитозан, коллаген, целлюлоза и др.) позволил отдать предпочтение гидроксипропилметилцеллюло-зе (ГПМЦ). ГПМЦ — универсальная гидрофильная матрица для фармакологически активных веществ, которая широко используется в фармацевтической промышленности. Хорошие гелеобразующие свойства и отсутствие токсичности позволяют выбрать ее в качестве стабилизатора и загустителя композиции.
Оценка введения разных концентраций ГПМЦ показала, что 2 % ГПМЦ дает возможность стабилизировать как вязкость композиции на основе альгина-та натрия, что важно для технологического процесса текстильной печати, так и ПА папаина (рис. 5). Оценка ПА композиции с папаином и нитратом серебра, нанесенной на ТМ после проведения стерилизации в дозе 15 кГр, показала, что ПА папаина в изделии составила 3,5 ± 0,10 ПЕ/г при минимальной активности, необходимой для обеспечения терапевтического эффекта, равной 0,1 ПЕ/г.
В токсикологическом эксперименте на базе ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии им. С. Н. Голикова» ФМБА России изучали общетоксическое, раздражающее и сенсибилизирующее действие разработанных медицинских изделий. Помимо изучения острой токсичности, исследование проходило в подостром эксперименте при повторных накожных аппликациях образцов на раневую поверхность с предварительной внутрикожной сенсибилизацией и с использованием провокационной внутрикожной пробы. Контролем служили интактные животные, раневая поверхность которых не обрабатывалась. В результате исследования отмечены безопасность применения разработанного изделия и наличие выраженного рано-заживляющего эффекта изучаемых материалов.
В результате клинических испытаний в форме анализа и оценки данных, проведенных в ФБГУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад.а Н. Н. Бурденко» Минобороны России, были подтверждены безопасность и эффективность разработанного
медицинского изделия. Преимуществом папаина перед другими протеолитическими ферментами является деликатное воздействие на ткани, менее выраженный болевой синдром, гипоаллергенность и доступность. Инкорпорирование в альгинат натрия нитрата серебра снижает уровень инфицирования раны и активизирует репаративный процесс.
Об этом можно судить и по результатам клинического наблюдения пациента с хроническим приобретенным мягкотканным дефектом в 1-2-й фазах течения раневого процесса с применением гидрогелевого лечебного депо-материала на текстильной основе «Ко-летекс-АСП». Клинический диагноз: ятрогенные последствия хирургического лечения абсцесса в области средней трети правого бедра. Хроническая инфицированная рана в области средней трети правого бедра. Динамика течения раневого процесса представлена на рис. 6.
Наблюдается полное очищение раневой поверхности и сокращение площади раны за счет активизации репаративных процессов (отчетливая краевая эпители-зация). Применение гидрогелевого поликомпозиционного лечебного депо-материала на текстильной основе за счет комплексного воздействия компонентов на поврежденные ткани в соответствии с патогенезом и индивидуальной динамикой раневого процесса позволило атравматично выполнить очищение хронической раны, способствуя стимуляции репаративной регенерации тканей и закрытию мягкотканного дефекта без применения хирургического лечения.
Заключение
Одновременное введение фермента и биоцида в гидрогелевый композиционный депо-материал позволяет создать в ране условия для воздействия на разные патогенетические звенья раневого процесса для очищения раны, ликвидации гнойно-воспалительного очага и стимуляции репаративной регенерации.
Преемственным компонентом ферментативного лизиса гнойно-некротических масс является механическое очищение раны путем эффективной сорбции,
Рис. 6. Динамика течения раневого процесса при клиническом использовании нового биополимерного раневого покрытия Fig. 6. Dynamics of the wound process under the new biopolymer wound coating
2 со es
осуществляемой текстильной основой. Качество и скорость эвакуации лизированных тканей и раневого экссудата определяют структура и функциональные возможности материала, используемого в качестве
матрицы. Преимуществом непосредственно текстильной салфетки с нанесенным гидрогелем следует считать повышенную сорбцию раневого экссудата за счет текстильной основы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке гранта № 596ГРНТИ/63447. Funding. The work was done under Grant No 596ГРНТИ/63447for conducting the scientific research.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Бледнов А. В. Иммобилизованные ферменты и антисептики в комплексном лечении гнойных ран: дисс. ... канд. мед. наук. Минск, 2007. 175 с. [Blednov A. V. Immobilized enzymes and antiseptics in the complex treatment of purulent wounds = Blednov A. V. Immobilizovannyye fer-menty i antiseptiki v kompleksnom lech-eniignoynykh ran: diss. ... kand. med. nauk. Minsk, 2007. 175s. (In Russ.)]
2. Толстых М. П., Луцевич О. Э., Медушева Е. О. Теоретические и практические аспекты заживления ран. М.: Дипак, 2007. 96 с. [Tolstykh M. P., Lutsevich O. E, Medusheva E. O. Theoretical and practical aspects of wound healing = Tolstykh M. P., Lutsevich O. E., Medusheva E. O. Teoretiches-kiye i prakticheskiye aspekty zazhivleniya ran. M.: Dipak, 2007. 96s. (In Russ.)]
3. Белов А. А., Ванюшенкова А. А., Досадина Э. Э. и др. Новые текстильные перевязочные материалы на основе биодеградируемых полимеров, содержащих протеиназы, для лечения ран и ожогов. Раны и раневые инфекции. Журнал им. проф. Б. М. Костюченка. 2018; 5 (1): 16—27. [Belov A. A., Vanyushenkova A. A., Dosadina E. E., et al. New textile dressings based on biodegradable polymers containing proteinases for the treatment of wounds and burns = Belov A. A., Vanyushenkova A. A., Dosadina E. E. i dr. Novyye tekstil'nyye perevyazochnyye materialy na osnove biodegradiruyemykh polimerov, soderzhashchikh proteinazy, dlya lecheniya ran i ozhogov. Rany i ranevyye infektsii. Zhurnal im. prof. B. M. Kostyuchenka. 2018; 5 (1): 16-27. (In Russ.)]
4. Винник Ю. С., Маркелова Н. М., Шишацкая Е. И. и др. Современные раневые покрытия в лечении гнойных ран. Фундаментальные исследования. 2015; (1-5): 1061-1064.
[Vinnik Yu. S., Markelova N. M., Shishatskaya E. I., et al. Modern wound coverings in the treatment of purulent wounds = Vinnik Yu. S., Markelova N. M., Shishatskaya E. I. i dr. Sovremen-nyye ranevyye pokrytiya v lechenii gnoynykh ran. Fundamental'nyye issledo-vaniya. 2015; (1-5): 1061-1064. (In Russ.)]
5. Кричевский Г. Е. Зеленые и природоподобные технологии -основа устойчивого развития цивилизации. М., 2020. Т. 3. 524 с. [Krichevsky G. E. Green and nature-like technologies — the basis of sustainable development of civilization = Krichevskiy G. E. Zelenyye iprirodopodobnyye tekhnolo-gii - osnova ustoychivogo razvitiya tsivili-zatsii. M, 2020. T. 3. 524 c. (In Russ.)]
6. Chernousova S., Epple M. Silver as Antibacterial Agent: Ion, Nanoparticle, and Metal. Angew Chem Int Ed Engl. 2013; 52 (6): 1636-1653.
7. Shahverdi A. R., Fakhimi A., Shah-verdi H. R., Minaian S. Synthesis and effect of silver nanopracles on the antibacterial activity of different antibiotics against Staphylococcus and Escherichia coli. Nanomedicine. 2007; 3 (2): 168171.
8. Фаттахов В. Л., Винник Ю. С., Теплякова О. В., Блескина А. В. Влияние кислотно-основного состояния среды на течение раневого процесса при сахарном диабете. Сибирское медицинское обозрение. 2009; (6): 35-38. [Fattak-hov V. L., Vinnik Yu. S., Teplyakova O. V., Bleskina A. V. Influence of the acid-base state of the environment on the course of the wound process in diabetes mellitus = Fattakhov V. L., Vinnik Yu. S., Teplyakova O. V., Bleskina A. V. Vli-yaniye kislotno-osnovnogo sostoyaniya sredy na techeniye ranevogo protsessa pri sakharnom diabete. Sibirskoye meditsin-skoye obozreniye. 2009; (6): 35—38. (In Russ.)]
9. Морозов А. М., Армасов А. Р., Сергеев А. Н. и др. Влияние рН на динамику течения раневого процесса в послеоперационном периоде. Вестник медицинского института «Реавиз». Реабилитация, врач и здоровье. 2021; (2): 87-91. [Morozov A. M., Armasov A. R., Ser-geev A. N., et al. The influence of pH on the dynamics of the wound process in the postoperative period = Morozov A. M., Armasov A. R., Sergeyev A. N. i dr. Vliyaniye rN na dinamiku techeniya ranevogo protsessa v posleoperatsion-nom periode. Vestnik meditsinskogo in-stituta "Reaviz.". Reabilitatsiya, vrach i zdorov'ye. 2021; (2): 87—91. (In Russ.)]
10. Олтаржевская Н. Д., Коровина М. А., Кричевский Г. Е. и др. Возможности применения полисахаридов при лечении ран. Раны и раневые инфекции. Журнал им. проф. Б.М. Костючёнка. 2019; 6 (2); 24-31. [OltarzhevskayaN. D, Ko-rovina M. A., Krichevsky G. E., et al. Possibilities of using polysaccharides in the treatment of wounds = Oltarzhevskaya N. D., Korovina M. A., Krichevskiy G. Ye., i dr. Vozmozhnostiprimeneniya polisakharidov pri lechenii ran. Rany i ranevyye infektsii. Zhurnal im. prof. B.M. Kostyuchonka. 2019; 6 (2); 24—31. (In Russ.)]
11. Ефименко Н. А., Лысенко М. В., Стернин Ю. И. Протеолитические энзимы в хирургии: исторические аспекты и современные представления о применении. Русский медицинский журнал. 2011; (5): 368-369. [Efimenko N. A., Lysenko M. V., Sternin Yu. I. Proteolytic enzymes in surgery: historical aspects and modern ideas about application = Efimenko N. A., Lysenko M. V., Sternin Yu. I. Prote-oliticheskiye enzimy v khirurgii: is-toricheskiye aspekty i sovremennyye predstavleniya o primenenii. Russkiy
meditsinskiy zhurnal. 2011; (5): 368— 369. (In Buss.)]
12. Пенджиев А. М., Абдуллаев А. Эффективность использования протеолитических ферментов папайи в медицинской практике. Научное обозрение. Медицинские науки. 2017; (1): 57-72. [Pendzhiev A. M., Abdullaev A. Efficiency of using papaya proteolytic enzymes in medical
practice = Pendzhiyev A. M., Abdullayev A. Effektivnost' ispol'zovaniyaprote-oliticheskikh fermentov papayi v medit-sinskoy praktike. Nauchnoye obozreniye. Meditsinskiye nauki. 2017; (1): 57—72. (In Buss.)]
13. Улахович Н. А., Медянцева Э. П., Бабкина С. С., Кутырева М. П. Основы бионеорганической химии: учебное пособие для лекционного
курса. Казань, 2012. 102 с. [Ulakhov-ich N. A., Medyantseva E. P., Babkina S. S., Kutyreva M. P. Fundamentals of bioinorganic chemistry: a textbook for a lecture course = Ulakhovich N. A., Medyantseva E. P., Babkina S. S., Kutyreva M. P. Osnovy bioneorganicheskoy khimii: uchebnoye posobiye dlya lektsi-onnogo kursa. Kazan', 2012. 102s. (In Buss.)]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Медушева Елена Олеговна — доктор медицинских наук, заместитель генерального директора по инновациям ООО «Колетекс», Москва, Россия ORCID: 0000-0003-2216-1131
Elena O. Medusheva — MD, Dr. Sc. (med), Deputy Director-General for innovations in LLC "Coletex", Moscow, Russian Federation
Фидоровская Юлия Сергеевна — кандидат технических наук, научный сотрудник ООО «Колетекс», Москва, Россия ORCID: 0000-0001-6091-2878
Yulia S. Fidorovskaya — Cand. Sc. (tech), researcher in LLC "Coletex", Moscow, Bussian Federation
Щедрина Марина Анатольевна — старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории (с виварием) отдела (научно-исследовательский) Центра (научно-исследовательский
испытательный) ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва, Россия
ORCID: 0000-0002-4265-012X
Marina A. Shchedrina — MD, Cand. Sc. (med), senior researcher in the research laboratory (with vivarium), Research Center in FSBI "Main Military Clinical Hospital named after N. N. Burdenko" of the Russian Ministry of Defense, Moscow, Russian Federation
Олтаржевская Наталия Дмитриевна — доктор технических наук, профессор, генеральный директор ООО «Колетекс», Москва, Россия
ORCID: 0000-0002-8690-3782
Natalia D. Oltarzhevskaya — Dr. Sc. (tech), professor, Director General of LLC "Coletex", Moscow, Russian Federation
Авторы:
Е. О. Медушева,
Ю. С. Фидоровская, М. А. Щедрина, Н. Д. Олтаржевская
Authors:
E. O. Medusheva, Yu. S. Fidorovskaya, M. A. Shchedrina, N. D. Oltarzhevskaya
Участие авторов:
Концепция и дизайн —
Н. Д. Олтаржевская, Ю. С. Фидоровская,
Е. О. Медушева
Сбор и обработка материала —
М. А. Щедрина
Написание текста — М. А. Щедрина Редактирование — Н. Д. Олтаржевская
Author contribution:
Concept and design — N. D. Oltarzhevskaya,
Yu. S. Fidorovskaya, E. O. Medusheva
Material collection and processing —
M. A. Shchedrina
Text writing — M. A. Shchedrina
Editing — N. D. Oltarzhevskaya
