CC BY
1
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 614.275 796.015.576 3.3.3 Патологическая физиология
БО1: 10.37903^ша.2022.4.1 ЕБН: ЬККБЬГ
НОВОЕ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ НА ОСНОВЕ НИКЕЛЯ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ОСТРОЙ ГИПОКСИИ
© Евсеев А.В.1, Беленький А.Э.2, Сурменёв Д.В.1, Переверзев В.А.3, Евсеева М.А.1, Данилов А.И.1, Алексашкин С.В.1, Степанов Д.В.1, Кулагин К.Н.1, Шалаева О.Е.1
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28 2ГАУЗ «Брянская городская больница №2», 241047, Брянск, ул. Чернышевского, 52а 3Белорусский государственный медицинский университет, Республика Беларусь, 220116, Минск, пр. Дзержинского, 83
Резюме
Цель. Провести сопоставление антигипоксических эффектов нового металлокомплексного соединения л^2116 на основе N1(11} с эффектами веществ, зарекомендовавших себя в качестве антигипоксических средств - амтизолом и л^1983.
Методика. В экспериментах использованы крысы-самцы (п=86). Состояние острой
гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) осуществляли путём помещения животных в прозрачные плотно закрывающиеся ёмкости объёмом 1 000 мл. Вещество л^2116 и вещества сравнения вводили в/б в дозе 50 мг/кг за 60 мин. до ОГ+Гк. Выраженность антигипоксического эффекта веществ определяли по продолжительности жизни, содержанию в плазме крови маркёров гипоксии И1Б1а, ЭПО, показателям ПОЛ - СОД, ГПО и МДА. Биохимические показатели определяли методом ИФА. Также изучали влияние вещества л^2116 и веществ сравнения на содержание в плазме крови названных показателей через 1 и 24 ч. после их введения в дозе 50 мг/кг. Все результаты обработаны статистически.
Результаты. Установлено, что антигипоксический эффект металлокомплексного (№2+) вещества ^2116 в значительной степени повышает резистентность крыс к ОГ+Гк, превосходя в этом отношении эталонный аминотиоловый антигипоксант амтизол и селенсодержащее металлокомплексное ^п2+) соединение л^1983. По динамике маркёров гипоксии И1Б1а и ЭПО, влиянию на показатели ПОЛ механизмы защитного действия вещества л^2116 и амтизола следует рассматривать как сходные. Реализация базовых механизмов антигипоксического действия изученных веществ обусловлена их способностью оказывать прогипоксическое действие, которое сохраняется после в/б введения крысам в дозе 50 мг/кг не более 24 ч.
Заключение. Полученные данные позволяют отнести вещество л^2116 к антигипоксическим средствам близким по механизмам защитного действия антигипоксанту амтизолу. При этом вещество л^2116 в дозе 50 мг/кг превосходит амтизол по способности увеличивать продолжительность жизни крыс в условиях ОГ+Гк, что позволяет его расценивать как более предпочтительное соединение в спектре мероприятий по оказанию профилактической помощи при угрозе развития гипоксии замкнутого пространства.
Ключевые слова: никель, металлокомплексные соединения, антигипоксанты, острая гипоксия с гиперкапнией, маркёры гипоксии, перекисное окисление липидов
NEW NICKEL-BASED METAL COMPLEX COMPOUND AND ITS EFFECT ON THE RESISTANCE OF ORGANISM TO ACUTE HYPOXIA
Evseev A.V.1, Belen'kij A.JE.2, Surmenjov D.V.1, Pereverzev V.A.3, Evseeva M.A.1, Danilov A.I.1, Alexashkin S.V.1, Stepanov D.V.1, Kulagin K.N.1, Shalaeva O.E.1
1Smolensk State Medical University, 28, Krupskoj St., 214019, Smolensk, Russia
2Bryansk City Hospital N2, 52a, Chernyshevskogo St., 241047, Bryansk, Russia
3Belarusian State Medical University, 83, Dzerzhinskogo Ave., 220116, Minsk, Republic of Belarus
Abstract
Objective. To compare the antihypoxic effects of the new metal complex compound nQ2116 based on Ni(II) with the effects of substances that have proven themselves as antihypoxic agents - amtizole and nQ1983.
Methods. Male Wistar rats (n=86) were used in the experiments. The state of acute hypoxia with hypercapnia (AH+Hc) was carried out by placing the animals in transparent tightly closed containers with a volume of 1,000 ml. Substance nQ2ll6 and reference substances were injected i.p. at a dose of 50 mg/kg over 60 min. up to AH+Hc. The severity of the antihypoxic effect of the substances was determined by lifespan, by content of hypoxia markers HIF1a, EPO in blood plasma, by LPO indicators -SOD, GPO and MDA. Biochemical parameters were determined by ELISA. We also studied the effect of the substance nQ2116 and the reference substances on the content of these indicators in the blood plasma 1 and 24 hours after their administration at a dose of 50 mg/kg. All results were processed statistically.
Results. It has been established that the antihypoxic effect of the metal complex (Ni2+) substance nQ2116 significantly increases the resistance of rats to AH+Hc surpassing in this respect the reference aminothiol antihypoxant amtizole and the selenium-containing metal complex (Zn2+) compound nQ1983. According to the dynamics of hypoxia markers HIF1a and EPO, the effect on LPO parameters, the mechanisms of the protective action of the substance nQ2116 and amtizole should be considered as similar. The implementation of the basic mechanisms of the antihypoxic action of the studied substances is due to their ability to have a prohypoxic effect which persists after i.p. administration to rats at a dose of 50 mg/kg for no more than 24 hours.
Conclusions. The data obtained make it possible to classify the substance nQ2116 as an antihypoxic agent similar in terms of mechanisms of protective action to the antihypoxant amtizole. At the same time, the substance nQ2116 at a dose of 50 mg/kg is superior to amtizole in terms of its ability to increase the lifespan of rats under AH+Hc conditions, which allows it to be regarded as a more preferable compound in the spectrum of preventive care measures at the risk of the development of hypoxia of an enclosed space.
Keywords: nickel, metal complexes, antihypoxants, acute hypoxia with hypercapnia, markers of hypoxia, lipid peroxidation
Введение
Успешное использование в эксперименте соединений из различных химических групп на адекватных моделях гипоксии убедило исследователей в возможности обеспечить повышение резистентности организма к остро развивающимся гипоксическим состояниям посредством их профилактического применения [11].
К наименее изученной категории веществ в плане возможности обнаружения у них антигипоксических свойств относят металлокомплексные соединения, состоящие из металла-комплексообразователя, а также из одного или нескольких биологически активных лигандов. Тем не менее, в литературных источниках уже на протяжении 20 лет обсуждается гипотеза, согласно которой металлокомплекс должны и могут оказывать антигипоксическое действие [1, 5, 10].
В последние годы установлено, что наибольшей эффективностью при формировании острой гипоксии обладают комплексные соединения на основе цинка(11). Примером может служить селенсодержащее вещество л^1983 с замещённым 3-гидроксипиридином и диорганодихалькогенидом [10]. Имеются сведения о других металлокомплексах, также обладающих антигипоксическим эффектом, в частности на основе Ре2+, Си2+, Т12+ и др. [2, 5, 12]. Собственные предварительные исследования показали, что никель тоже способен повышать эффективность биологических лигандов в составе комплексных соединений [1].
Цель исследования - провести в эксперименте сопоставление антигипоксических эффектов нового металлокомплексного соединения л^2116 на основе N1(11) с эффектами веществ, уже зарекомендовавших себя в качестве антигипоксических средств - амтизолом и веществом л^1983.
Методика
Эксперименты поставлены на 86 крысах-самцах Wistaг массой 160-170 г. Состояние острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) воспроизводили путём помещения животных в прозрачные плотно закрывающиеся ёмкости объёмом 1000,0 мл [11]. Вещество л^2116 (п=8), вещества
сравнения - амтизол (n=8) и nQ1983 (n=7) вводили в/б в дозе 50 мг/кг, предварительно растворив в 0,5 мл физиологического раствора NaCl за 60 мин. до старта ОГ+Гк [12].
Животным контрольной (интактной) группы (n=10) и группы «гипоксия» (n=8) при тех же условиях вводили по 0,5 мл растворителя. Выраженность антигипоксического эффекта веществ устанавливали по продолжительности жизни крыс в условиях ОГ+Гк, по изменению содержания в плазме крови маркёров гипоксии HIFla, ЭПО, по показателям, ответственным за активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ): ферментов антиокислительной системы -супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза (ГПО) и продуктов ПОЛ - малонового диальдегида (МДА). Кровь у животных забирали в момент декапитации, выполнявшейся с дачей эфирного наркоза в группах, не подвергавшихся ОГ+Гк. Биохимические показатели определяли с помощью метода иммуноферментного анализа (ИФА), используя тест-наборы ELISA (США).
Кроме того, изучали влияние нового вещества nQ2116 и веществ сравнения (амтизол, nQ1983) на содержание в плазме крови того же спектра биохимических показателей через 1 ч. после введения (вещество nQ2116, n=8; амтизол, n=7; вещество nQ1983, n=8) и спустя 24 ч. (вещество nQ2116, n=7; амтизол, n=8; вещество nQ1983, n=9) в дозе 50 мг/кг. Контролем в этой серии экспериментов служил крысы интактной группы из блока опытов с ОГ+Гк.
Все результаты обработаны статистически. Для сравнения данных был применён способ вычисления ошибки второго рода и мощности /-критерия в фармакологических выборках с использованием современных информационных технологий, находящихся в открытом доступе. В основе способа лежит принцип автоматизации операций интегрирования распределения Стьюдента а также операций интегрирования нецентрального распределения Стьюдента. Статистически значимыми признавали результаты сравнения при p<0,05 [7].
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты влияния вещества Р2116 и веществ сравнения (амтизол, л^1983) на продолжительность жизни крыс в условиях ОГ+Гк представлены на рис. 1. Как было установлено, при развитии у животных состояния ОГ+Гк продолжительность жизни в контрольной группе составила 48,34±3,25 мин., что соответствует данным, полученным другими исследователями в близких по специфике исследованиях [11, 12].
В группе «гипоксия» металлокомплексное вещество л^2116 на основе №2+ в условиях ОГ+Гк обеспечило результат в 1 ч. 24 мин. Расчёты показали, что продолжительность жизни животных на фоне действия вещества л^2116 при нарастании гипоксии увеличилась на 75,0% по сравнению с контрольной группой (84,77±4,49 мин. р<0,01).
Защитные эффекты аминотиолового антигипоксанта амтизола и металлокомплексного соединения л^1983 на основе Zn2+ были менее впечатляющими. Так, после введения амтизола крысы в среднем прожили в условиях ОГ+Гк 1 ч. 06 мин. (66,03±3,05 мин.), а на фоне действия вещества ^1983 - 1 ч. 15 мин. (75,90±3,39 мин.).
мин
Контроль KQ2116 Амтизол TIQ19S3
Рис. 1. Влияние металлокомплексного вещества л^2116 на основе №2+ и веществ сравнения (амтизол, л^1983) на продолжительность жизни крыс в условиях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) после в/б введения в дозе 50 мг/кг
Таким образом, амтизол в дозе 50 мг/кг повышал устойчивость животных к остро формирующемся гипоксическому состоянию на 36,6% (р<0,05), а вещество л^1983 - на 57,0% (р<0,05).
В ходе этой серии экспериментов также было подтверждено, что в ответ на формирование острой гипоксии чувствительными индикаторами состояния являются её маркёры И1Б1а и ЭПО в сочетании с конечным продуктом пероксидации липидов - МДА. При этом активность ферментов антирадикальной защиты (СОД, ГПО) изменялась незначительно.
Рис. 3. Маркёры гипоксии в плазме крови животных (гипоксией индуцируемый фактор - И1Б1а, эритропоэтин - ЭПО) при развитии острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк)
В частности, маркеры гипоксии показали, что для интактных крыс (контрольная группа) уровень гипоксией индуцированного фактора (Ы1Б1а) в плазме крови составил 0,043±0,002 нг/мл (рис. 2). После переживания животными состояния ОГ+Гк маркёр ожидаемо возрастал до 0,069±0,003 нг/мл, т.е. на 60,5% (р<0,005), что рассматривали как закономерную ответную реакцию организма на действие гипоксического фактора [3, 13].
Относительно эритропоэтина следует отметить, что его содержание в контрольной группе составило 2230±146 пг/мл. После переживания крысами состояния ОГ+Гк показатель возрастал до 3470±218 пг/мл, т.е. на 55,6% (р<0,005). Обычно при формировании гипоксии увеличение содержания ЭПО увязано с ростом уровня И1Б [4, 15].
Рис. 3. Перекисное окисление липидов в плазме крови животных (глутатионпероксидаза - ГПО, супероксиддисмутаза - СОД, малоновый диальдегид - МДА) при развитии острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк)
Элементы антиокислительной системы (АОС) организма (ферменты антиоксидантной защиты ГПО и СОД) к концу гипоксического эпизода реагировали слабо, что можно объяснить инертностью протекания в организме ферментативных реакций в целом. В данной ситуации -неполных 50 мин. воздействия ОГ+Гк было явно недостаточно для возникновения статистически значимых сдвигов (рис. 3). Столь же слабые реакции со стороны АОС наблюдали в собственных исследованиях и ранее [2]. Встречаются подтверждения слабого реагирования системы и в работах
других авторов [11, 14]. В контроле активность ГПО и СОД составила 40,9±2,7 ЕД/л и 1,59±0,04 нг/л соответственно и, как уже было отмечено, при развитии ОГ+Гк практически не менялась.
Что касается МДА, то в соответствии с полученным данными интенсивность процессов ПОЛ в плазме крови сразу после гибели крыс от гипоксии возросла с 388±21 до 656±38 нг/мл, т.е. на 69,1% (р<0,005).
Таблица. Маркеры гипоксии (ШПа, ЭПО) и показатели ПОЛ (ГПО, СОД, МДА) при коррекции острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) металлокомплексным веществом л^2116 на основе никеля(11) и веществами сравнения (амтизол, л01983)___
^~~\Показатель
НШа ЭПО ГПО СОД МДА
Группа (нг/мл) (пг/мл) (ЕД/л) (нг/мл) (нг/мл)
Контроль(п=10) 0,043+0,002 2230+146 40,9+2,7 1,59+0,04 388+21
ОГ+Гк 0,069+0,003* 3470+218* 43,3+3,2 1,51+0,02 656+46*
^2116 0,051+0,003** 2110+122** 35,76+1,9** 1,55+0,03 208+16**
Амтизол 0,064+0,004 2505+139** 35,33+2,0** 1,20+0,02** 234+15 **
^1983 0,070+0,005 1500+87** 45,1+3,4 1,96+0,02** 373+25**
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой контроля; ** - р<0,05 в сравнении ОГ+Гк (острая гипоксия с гиперкапнией); изучаемые показатели: Н1Па - гипоксией индуцированный фактор 1а, ЭПО - эритропоэтин, ГПО - глутатионпероксидаза, СОД -супероксиддисмутаза, МДА - малоновый диальдегид. Доза и способ введения для всех веществ - 50 мг/кг, в/б
Несмотря на то, что все изученные в ходе исследования вещества при формирования у животных состояния ОГ+Гк продемонстрировали отчётливый защитный эффект, составивший не менее 35% (амтизол) с максимальным увеличением продолжительности жизни на 75% (вещество л^2116), изменения биохимических показателей плазмы крови имели существенные отличия в динамике, а иногда - различное направление в развитии эффектов (табл.).
Содружественный эффект веществ проявлялся в двух показателях - ЭПО и МДА. Как видно из таблицы, профилактическое в/б введение вещества л^2116, амтизола и вещества л^1983 сопровождалось ограничивающим влиянием на повышение содержания ЭПО в условиях ОГ+Гк. Уровень данного маркёра гипоксии после введения первых двух веществ статистически значимо не был отличим от контрольной величины, а на фоне действия вещества л^1983 даже демонстрировал статистически достоверное снижение на 32,8% (р<0,01). Одновременно, в отношении другого маркёра - ШПа, лишь одно вещество, а именно л^2116, ограничивало его накопление в плазме, в то время как амтизол и вещество л^1983 практически не изменяли активности фактора в условиях острой гипоксии. Однако обнаруженную «неэффективность» амтизола, также как и Zn2+-содержащего вещества л^1983 не следует абсолютизировать. Собственные исследования, результаты которых были опубликованы в 2020 г. показали, что антигипоксант амтизол реализует себя в полном объеме начиная с дозы в 100 мг/кг, в то время как доза 50 мг/кг и ранее расценивалась как не вполне достаточная для влияния на уровень ШПа. Отметим, что дизайн исследования предполагал применение сравнительно «мягких» доз веществ, при которых предполагалось минимизировать их возможные токсические эффекты [2, 10].
При развитии ОГ+Гк антигипоксант амтизол на процессы ПОЛ влиял «классически». На его фоне действия наблюдали отчётливое снижение содержания в плазме крови МДА (на 64,3%, р<0,005), ослабление тонуса антиокислительной системы, что проявлялось в изменении работы СОД (снижение на 20,5%, р<0,01) и, в меньшей степени, снижением активности ГПО на 12,6% (р<0,05). В литературных источниках, посвящённых изучению механизмов действия амтизола утверждается, что антирадикальное действие антигипоксанта в сочетании с его способностью ограничивать накопление продуктов пероксидации во многом предопределяет защитное действие вещества [6, 9].
Наиболее близким к амтизолу по способности стабилизировать редокс-состояние внутренней среды организма оказалось вещество л^2116, которое не менее эффективно «работало на поле» ГПО (снижение на 17,4%, р<0,05), а в отношении способности ингибировать продукцию МДА даже превосходило амтизол (на 68,3%, р<0,005). Тем не менее, следует подчеркнуть, что на активность СОД вещество л^2116 существенного влияния не оказало.
Что касается вещества л^1983, то в условиях ОГ+Гк был выявлен довольно неожиданный эффект, проявившийся в его активирующем действии на СОД (увеличение на 29,8%, р<0,01). При этом вектор влияния на продукцию МДА, как ранее уже было отмечено, совпадал с направлением
действия других изученных веществ. В предыдущих работах отмечалось, что селенсодержащее металлокомплексное соединение с Zn2+ в качестве металла-комплексообразователя демонстрирует наилучшие показатели по эффективности при формировании острых гипоксических состояний после введения внутрь (per os) [10]. В свою очередь, при в/б введении вещества доза 50 мг/кг рассматривалась как пограничная в плане развития возможных токсических эффектов, а при введении в дозе 100 мг/кг более 50% мышей погибали в течение 60 мин.
Изучение эффектов вещества nQ2116 и веществ сравнения на группе интактных животных (не подвергавшихся воздействию ОГ+Гк) на протяжении суток после в/б введения в дозе 50 мг/кг показало, что вскоре (через 1 ч.) все изученные соединения в соответствии с динамикой маркёров гипоксии обеспечивали прогипоксический эффект (рис. 4). Из графиков видно, что на момент завершения инкубационного периода (через 1 ч. после введения) на фоне вещества nQ2116 уровень главного маркёра - HIF1a статистически достоверно увеличивался почти в 2 раза. На фоне действия амтизола и вещества nQ1983 содержание фактора возрастало в 1,7 и 2,4 раза соответственно.
Рис. 4. Маркёры гипоксии (гипоксией индуцируемый фактор - И1Б1а, эритропоэтин - ЭПО) после в/б введения вещества л^2116, амтизола, вещества л^1983 в дозе 50 мг/кг
Сходные по характеру влияния, но менее выразительные были выявлены в динамике накопления в плазме ЭПО. При этом в обоих случаях «доминировало» вещество л^1983, тогда как антигипоксант амтизол оказывал сравнительно мягкое прогипоксическое действие. К исходу суток эффект сходил на нет, а на фоне действия вещества л^2116 и амтизола наблюдали значительное снижение продукции маркёров гипоксии: приблизительно в 4 раза для И1Б1а и в 2 раза - для ЭПО.
Что касается процессов ПОЛ, то изученные вещества демонстрировали в тестах довольно скудные эффекты. Заслуживает внимания активирующее действие вещества л^1983 на СОД, наблюдаемое через 1 ч. после введения, которое сохранялось в течение всего суточного интервала. Вновь был подтвержден антиоксидантный эффект амтизола, проявлявшийся в ограничении накопления конечных продуктов ПОЛ (МДА) в плазме крови, что наблюдали через 1 ч., а также спустя 24 ч. после введения [8].
Рис. 5. Процессы перекисного окисления липидов в плазме крови животных (глутатионпероксидаза - ГПО, супероксиддисмутаза - СОД, малоновый диальдегид - МДА) после в/б введения вещества л^2116, амтизола, вещества л^1983 в дозе 50 мг/кг
Таким образом, полученные в ходе исследования новые сведения позволяют отнести металлокомплексное соединение л^2116 с никелем(11) в качестве металла-комплексообразователя к средствам из категории истинных антигипоксантов. Это подтверждается однотипными механизмами защитного действия данного соединения и эталонного антигипоксанта амтизола. Следует подчеркнуть, что вещество л^2116 после в/б введения в дозе 50 мг/кг превосходит амтизол по способности увеличивать продолжительность жизни крыс в условиях ОГ+Гк. В связи с этим, вещество л^2116 может иметь приоритет при выборе из числа средств, используемых для оказания фармакопрофилактики в случае угрозы развития гипоксии замкнутого пространства.
Выводы
1. Антигипоксический эффект нового металлокомплексного соединения л^2116 на основе никеля(11) заметно повышает резистентность крыс к острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк), превосходя в этом отношении эталонный антигипоксант аминотиолового ряда амтизол и селенсодержащее металлокомплексное соединение л^1983 с Zn2+ в качестве металла-комплексообразователя.
2. По динамике изменения в плазме крови маркёров гипоксии ШПа (гипоксией индуцированный фактор 1 а) и ЭПО (эритропоэтин), а также по влиянию на ПОЛ (глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза, малоновый диальдегид) механизмы защитного действия вещества л^2116 и амтизола принципиальных отличий не имеют.
3. Реализация базовых механизмов антигипоксического действия изученных веществ, по-видимому, обусловлена их способностью оказывать так называемое «прогипоксическое» действие, которое сохраняется после в/б введения крысам в дозе 50 мг/кг около 24 ч.
Литература (references)
1. Евсеев А.В., Беленький А.Э., Сурменёв Д.В. и др. Комплексные соединения II-валентных металлов и перспективы протекции острой гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2019. - Т.17, №1. - С. 53-56. [Evseev A.V., Belen'kij A.Je., Surmenjov D.V. i dr. Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii. Reviews of clinical pharmacology and drug therapy. - 2019. -V.17, N1. - P. 53-56. (in Russian)]
2. Евсеев А.В., Сурменёв Д.В., Беленький Э.А. и др. Влияние редокс-активных металлокомплексов на маркеры гипоксии плазмы крови // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. -2020. - Т.19, №1. - С. 12-20. [Evseev A.V., Surmenjov D.V., Belen'kij Je.A. i dr. Vestnik Smolenskoj gosudarstvennoj medicinskoj akademii. Bulletin of the Smolensk state medical Academy. - 2019. - V.19, N1. -P. 12-20. (in Russian)]
3. Жукова А.Г., Казицкая А.С., Сазонтова Т.Г., Михайлова Н.Н. Гипоксией индуцируемый фактор (HIF): структура, функции и генетический полиморфизм. Обзор // Гигиена и санитария. - 2019. - Т. 98, №7. - С. 723-728. [Zhukova A.G., Kazickaja A.S., Sazontova T.G., Mihajlova N.N. Gigiena i sanitarija. Gigiena and sanitation. - 2019. - V.98, N7. - P. 723-728. (in Russian)]
4. Кудряшов А.А., Ривняк М.И., Колоскова Н.Н., Рогальская Е.А. Эритропоэтин как маркёр гипоксии у больных сердечно-сосудистой недостаточностью // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. - 2017. - Т.18(56). - С. 179. [Kudrjashov A.A., Rivnjak M.I., Koloskova N.N., Rogal'skaja E.A. Bjulleten' NCSSH im. A.N. Bakuleva RAMN. Bjulleten' NCSSH im. A.N. Bakuleva RAMN. Serdechno-sosudistye zabolevanija. - 2017. - V.18(56). - С. 179. (in Russian)]
5. Лебедева С. А. Изучение антигипоксантной и актопротекторной активности комплексных соединений титана с природными антиоксидантами: Дис. ... канд. биол. наук. - Смоленск, 2003. - 131 с. [Lebedeva S. A. Izuchenie antigipoksantnoj i aktoprotektornoj aktivnosti kompleksnyh soedinenij titana s prirodnymi antioksidantami (kand. dis.). Study of antihypoxant and actoprotective activity of titanium complex compounds with natural antioxidants (Candidate Thesis). - Smolensk, 2003. - 131 p. (in Russian)]
6. Левченкова O.C., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2012. - Т.10, №3. -
С. 3-12. [Levchenkova O.C., Novikov V.E., Pozhilova E.V. Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii. Reviews of clinical pharmacology and drug therapy. - 2012. - V.10, N3. - P. 3-12. (in Russian)]
7. Лямец Л.Л., Евсеев А.В. Козлова Е.К., Колпакова М.А. Способ вычисления мощности t-критерия в фармакологических исследованиях // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. -2019. - Т.18, №4. - С. 28-38. [Ljamec L.L., Evseev A.V. Vestnik Smolenskoj gosudarstvennoj medicinskoj akademii. Bulletin of the Smolensk state medical Academy. - 2019. - V.18, N4. - P. 28-38. (in Russian)]
8. Новиков В.Е., Кулагин К.Н., Левченкова О.С., Понамарева Н.С. Влияние амтизола и умеренной гипоксии в режиме прекондиционирования на функцию митохондрий мозга в условиях нормоксии и ишемии головного мозга в эксперименте // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2019. - Т.82, №12. - С. 3-8. [Novikov V.E., Kulagin K.N., Levchenkova O.S., Ponamareva N.S. Jeksperimental'naja i klinicheskaja farmakologija. Experimental and clinical pharmacology. - 2019. - V.82, N12. - P. 3-8. (in Russian)]
9. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. -Т.76, №5. - С. 37-47. [Novikov V.E., Levchenkova O.S. Jeksperimental'naja i klinicheskaja farmakologija. Experimental and clinical pharmacology. - 2013. - V.76, N5. - P. 37-47. (in Russian)]
10. Сосин Д.В., Парфёнов Э.А., Евсеев А.В., Правдивцев В.А. Селенсодержащее металлокомплексное соединение nQ1983 - перспективное средство профилактики острых гипоксических состояний // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Т.9, №1. - С. 63-68. [Evseev A.V., Pravdivcev V.A., Evseeva M.A. Psihofarmakologija i biologicheskaja narkologija. Specvypusk. Psychopharmacology and biological narcology. Special issue. - 2007. - N7. - P. 1684. (in Russian)]
11. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии / Под. ред. А.Б. Белевитина. - СПб: Информ-Новигатор, 2010. - 912 c. [Shabanov P.D., Zarubina I.V., Novikov V.E., Cygan V.N. Metabolicheskie korrektory gipoksii. Metabolic correctors of hypoxia. - Saint-Petersburg: Inform-Novigator. - 2010. - 912 p. (in Russian)]
12. Яснецов С.А., Евсеев А.В., Парфёнов Э.А. Изучение антигипоксических эффектов медьсодержащих биологически активных веществ // Психофармакология и биологическая наркология. - 2006. - Т.6, №4. -С. 1335-1340. [Jasnecov S.A., Evseev A.V., Parfjonov Je.A. Psihofarmakologija i biologicheskaja narkologija. Psychopharmacology and biological narcology. - 2006. - V.6, N4. - P. 1335-1340. (in Russian)]
13. Evseev A.V., Surmenev D.V., Evseeva M.A. et al. The impact of the new metal-complex (Znll) selenium-containing compound nQ2721 on the resistance of rats to acute hypoxic hypoxia // Chronicles of Pharmaceutical Science. -2018. - V.2, N2. - P. 493-501.
14. Ahmed E., Donovan T., Yujiao L., Zhang Q. Mitochondrial targeted antioxidant in cerebral ischemia // Journal of Neurology and Neuroscience. - 2015. - 6(2). - P. 134-138.
15. Nandra K.K., Collino M., Rogazzo M. et al. Pharmacological preconditioning with erythropoietin attenuates the organ injury and dysfunction induced in a rat model of hemorrhagic shock // Disease Models & Mechanisms. -2013. - V.6. - P. 701-709.
Информация об авторах
Евсеев Андрей Викторович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нормальной физиологии, заведующий научно-исследовательским центром ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: hypoxia@yandex.ru
Беленький Альберт Эдуардович - заместитель главного врача ГАУЗ «Брянская городская больница №2». E-mail: belenky 1967@yandex .ru
Сурменёв Дмитрий Викторович - научный сотрудник научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: surmenevd@rambler.ru
Переверзев Владимир Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нормальной физиологии УО «Белорусский государственный медицинский университет» Минздрава Республики Беларусь. E-mail: Pereverzev2010@mail.ru; PereverzevVA@b smu .by
Евсеева Марина Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Данилов Андрей Игоревич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: dr.DanAndr@yandex.ru
Алексашкин Сергей Викторович - научный сотрудник научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: alexashkin1000@gmail.com
Степанов Дмитрий Владимирович - научный сотрудник научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: step1751@mail.ru
Кулагин Константин Николаевич - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой биологической и биоорганической химии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: sgma-pharm@mail.ru
Шалаева Ольга Евгеньевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нормальной физиологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: smol.olga28@mail.ru
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
