CC BY
49
НОВАЯ ТЕХНИЧЕСКАЯ И ИНФОРМАЦИОННАЯ ПОДДЕРЖКА РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
С.Е. Брохман *, Е.В. Елисеев **, Д.В. Ниязгулов ***
*ЦМСЧ N3 15 ФМБА Минздравсоцразвития России, г.Снежинск,
Челябинская область; ** ЮУрГУ, г. Челябинск; *** РФЯЦ-ВНИИТФ им. акад. Е.И. Забабахина, г.Снежинск, Челябинская область
Работа посвящена аннотации проекта, связанного с разработкой и созданием, не имеющего аналогов в мире, программно-технического комплекса для ранней диагностики и прогнозирования злокачественных новообразований усовершенствованным методом компьютерной морфоплоидометрии.
Онкология - это область медицины, которая до настоящего времени остается одной из самых актуальных и сложных. Статистика по онкологическим заболеваниям показывает, что от онкозаболеваний только в Челябинской области ежегодно умирает свыше 7500 человек [I]. Как показывает данный источник, прямые экономические потери от злокачественных заболеваний только в нашей области составили около 93 млн рублей, косвенные (средства, которые люди могли заработать, но по причине болезни не смогли) — 280,9 млн рублей ежегодно. По оценке авторов этой публикации, к 2007 году суммарные потери от злокачественных образований составят 430,1 млн рублей ежегодно. Как сообщает в своей публикации главный онколог Челябинской области Андрей Важе-нин с соавторами, в 2000 году Челябинская область занимала 16 место по онкологическим заболеваниям и 7 место по смертности от них.
Организованные и проведенные нами ранее исследования [2] показали, что на настоящий момент Челябинская область по заболеваемости уже занимает 7 место в России. Нами [2], а также нашими коллегами [3, 4, 5] неоднократно акцентировалось внимание на то, что в настоящее время окончательно не решены проблемы дифференциальной диагностики предраковых изменений, степени дифференцировки и индуцированности злокачественных опухолей. С точки зрения доказательной медицины, диагностика злокачественных новообразований проводится субъективно и не-квантифицированно [6, 7]. Сегодня, достаточно доказательно [8, 9, 10, 11], мы предлагаем количественно объективизировать, так называемое, качество опухоли посредством вычисления индекса накопления ДНК (ИНДНК) в ядрах её клеток. Техническая реализация нашего предложения даёт возможность наиболее достоверно выявить еще недеференцированную опухоль, с высокой долей вероятностей спрогнозировать предраковые изменения, в числовом эквиваленте представить различные стадии опухоли (степени её злокачественности) не только для выбора адекватной терапии,
но и для своевременного контроля эффективности уже назначенных и осуществляемых терапевтических мероприятий. Данная публикация раскрывает суть нашего нового проекта технической и информационной поддержки ранней диагностики и прогнозирования злокачественных новообразований.
1. Цель, методологическая основа и задачи
предлагаемого проекта
Основной целью проекта является разработка и создание принципиально нового программнотехнического комплекса для ранней диагностики и прогнозирования злокачественных новообразований усовершенствованным методом компьютерной морфометрии. Итогом проекта будет создание унифицированного теледиагностического рабочего места специалиста (врача гистолога-цитолога, ис-следователя-онколога, микробиолога, биоэколога и т.д.), включающее в себя интегрированный программно-технический комплекс для объективизированной и квантифицированной оценки риска, состояния и развития злокачественных новообразований.
Предлагаемый нами проект методологически основывается на открытии закономерности накопления ДНК в ядрах клеток ростковой популяции при дисплазиях (предраковых изменениях) и злокачественном росте тканей человека, которому предшествовали работы российских учёных под руководством профессора, д.м.н, академика РАЕН Автандилова Г.Г. Эти работы, начиная с 70-х годов вплоть до конца 90-х годов прошлого столетия, позволили Автандилову Г.Г. и его ученикам зарегистрировать вышеназванную закономерность в качестве открытия (диплом № 68, 1998), что в настоящее время является одним из элементов доказательной медицины [6, 12].
В основу научно-технической и информационно-методической реализации идей по созданию программно-технического комплекса для ранней диагностики и прогнозирования злокачественных новообразований методом компьютерной морфометрии, легли также и наши собственные разработки [2, 8, 9, 10, 11].
Так на сегодняшний день установлено, что в ядрах клеток нормальной ткани с учётом физиологической регенерации при определении в них ДНК по измерению оптической плотности после специальной окраски, показатель плоидности (ИНДНК) не превышает 1,5-2,4 единиц плоидности (с). При лёгких и умеренных степенях дисплазии данный показатель составляет 2,5-3,4 с, тяжелая дисплазия и интраэпителиальная неоплазия (cancer in situ) характеризуются ядрами клеток с ИНДНК в пределах 3,5-4,4 с. Следующая стадия канцерогенеза - инфильтрирующая карцинома 1 степени характеризуется интервалом 4,5-5,4 с, 2-я степень - 5,5-6,4 с, 3-я - 6,5-7,4 с. ИНДНК 7,5-8,4 с и выше характеризует недифференцированный рак.
Определение ИНДНК сегодня позволяет объективно (квантифицировано) подтвердить или отвергнуть диагноз злокачественных новообразований. Распределение последних по степеням диф-ференцировки дает возможность онкологам избирать правильные подходы к лечению больных и прогнозировать течение заболеваний [1,6].
За последние 50 лет под руководством Г.Г. Автандилова были проведены исследования по формализации плоидности в качестве нового направления в совершенствовании дифференциальной гистоцитологической диагностики стадий развития опухолей. Эти работы показали, что компьютерная плоидометрия, как уникальное и объективное направление в патогистологических исследованиях опухолей может быть рекомендована в качестве метода для дифференциальной диагностики стадий канцерогенеза в различных органах, для повышения надежности онкодиагностики, в том числе стадий предопухолевых изменений и прогрессии злокачественных опухолей. Результаты плоидометрии, согласно исследованиям Г.Г. Автандилова и его учеников, позволяют выделять различные клоны клеток, судить об их пролиферативной активности, объективно диагностировать степень внутритканевой неоплазии и нарастающие стадии инфильтрующих новообразований [6].
Однако, на настоящий момент не решены задачи, которые планируется решить в рамках выполнения предлагаемого нами проекта. К числу таких задач относятся: определение ядерно-цитоплазматического отношения в клетках опухолей, сравнение геометрических форм ядер, компьютерная визуализация морфометрических сеток Автандилова и соответствующий качеству этой визуализации математический анализ, построение трехмерных моделей аденокарцином и т.д.. Успешная реализация нашего проекта приведет к развитию и модернизации методики Г.Г. Автандилова и его учеников в соответствии с научно-техническим прогрессом в определении плоидности. Вышеуказанный ряд задач является новым биоинформационным направлением в области компьютерной диагностики раковых заболеваний.
Более того, выдающийся ученый, автор метода компьютерной плоидометрии и других научных разработок в области онкозаболеваний, действительный член РАЕН, д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии РМАПО, заслуженный деятель науки РФ Г.Г. Автандилов, заинтересовавшийся нашими идеями, выразил готовность оказывать всяческое содействие и помощь в разработке указанного проекта.
2. Имеющийся арсенал проектирования
Мы располагаем полным банком данных биопсийного, операционного и секционного материала тубулярных, тубулярно-ворсинчатых аденом и аденокарцином толстого кишечника, а также иных онкопатологий жителей г.Снежинска за период с 1960 года. Мы также обладаем авторской [2, 8, 9] и признанной сегодня [10, 11] технологией анализа ИНДНК в ядрах клеток опухолей. У нас имеется полный комплект современной, дорогостоящей аппаратуры и оборудования для стандартизованного и унифицированного изготовления гистологических препаратов (автоматическая проводка, заливка материала, изготовление и окраска срезов, компьютерная микроскопия с анализом изображений и архивированием). Оригинальность нашего подхода к использованию аппаратуры и оборудования позволяют нам наиболее эффективно минимизировать расходную часть исследования при полном сохранении качества всех видов работ и достоверности конечного результата в морфометрической онкодиагностике.
Материалом для наших исследований служат гистологические срезы тканей толщиной 8 мкм. Окраска производится гематоксилином и эозином, по методу Фёльгена. Ранее [2] мы широко представляли преимущества нашего метода и технологий, относительно тех микроскопических исследований, которые проводятся обычными светооптическими методами с применением методики компьютерной микроскопии, вывода изображения с микроскопа на компьютер в формате JEPG, и последующих его анализа и распознавания патологических процессов [1, 6]. На настоящий момент в нашей гистологической лаборатории мы используем принципиально новую аппаратуру: гистологические процессоры НМР 110, парафиновые станции АР 280, микротомы НМ 315, НМ 360 Microm (Zeiss), аппараты для окраски срезов Linistam GLX (Shandon), компьютерный микроскоп Nikon Eclipse Е 400 с цифровой телекамерой Mintron 62W1P, компьютер Pentium-4, программу Adobe Photoshop 6.0. и наши авторские разработки, которые постоянно модернизируются.
3. Ожидаемые результаты проекта
В результате работы над проектом будет разработан комплекс принципиально новых компьютерных программ и алгоритмов, который позволит
не только автоматизировать труд врачей и другой категории специалистов, но и количественно объективизировать качество диагностики злокачественных новообразований. В процессе исследования планируется окончание разработки дифференциально-диагностических критериев аденом и аденокарцином толстой кишки, построение трёхмерного гистологического изображения опухолей, патентование новых способов подсчета ядерно-цитоплазматического соотношения опухолевых клеток, а также инновационных методических приемов определения формы их ядер с последующим коммерческим тиражированием обновленных (на основании полученных нами данных) компьютерных вариантов полиинформационных морфометрических сеток Г.Г. Автандилова.
Статистическая обработка достоверности полученных результатов будет проводиться с применением непараметрических статистических критериев Фишера и Розенбаума с использованием современных полиинформационных технологий одного из наших стратегических партнеров в этом проекте из г. Снежинска Челябинской области -РФЯЦ ВНИИТФ.
Таким образом, в результате выполнения проекта нами будут разработаны новые компьютерные модели и алгоритмы функциональной диагностики и прогноза раковых заболеваний для предоставления возможности выбора критериев качества лечебных процедур и оценки риска, течения, в том числе распространения заболевания. Так же будут разработаны алгоритмы обработки-сравнения медицинских изображений, получаемых (в т.ч. по каналам локальных и глобальных сетей) с микроскопа, относительно изображений тех злокачественных новообразований, которые зарегистрированы в интерактивном и постоянно обновляющемся банке данных нашего комплекса. Как предполагаем мы, принципы построения таких алгоритмом обработки медицинских изображений, в свою очередь, смогут служить отправной точкой для обработки изображений иных гистологических срезов для таких заболеваний, как, например, сахарный диабет.
В перспективе возможно выявление целой серии новых закономерностей в динамике распределения ИНДНК в разных (по органному и другим признакам) опухолях. Подобные исследования в таком отношении (кожа, легкие, печень, почки, опухоли мягких тканей, метастазы опухолей и их сравнение с первичными очагами и т.д.) к рассматриваемой проблеме до настоящего времени не проводились. Так же инструментально и методически с помощью нашего проекта впервые будет создана техническая и информационно-методи-ческая база оптимизации всего известного спектра факторов для организации и проведения интерактивных и мультимедийных исследований динамики ИНДНК в раках при лучевой и химиотерапии. Квантификация и компьютерная автоматизация
динамики ИНДНК откроет самый срочный, наглядный, информативный и перспективный, в своем дальнейшем развитии и модернизации, инструмент с математической точностью оценки эффективности лечения и индивидуальной чувствительности опухоли к лучевым и химиотерапевтическим воздействиям. Данные, полученные при анализе ИНДНК в ядрах опухолевых клеток по созданной нами технологии, а также разработанные и адаптированные нами (к элементам унификации в диагностике, с одной стороны, и специализации природы явления - с другой) компьютерные варианты морфометрических сеток Автандилова, а с ними программы по определению ядерно-цито-плазматического отношения и формы ядер, станут признанными и востребованными не только для определения характера новообразования, но и для доказательного выбора метода лечения и высокодостоверного прогноза развития заболевания.
Имеющиеся у нас письма поддержки таких авторитетных российских и международных организаций и производителей, как Всероссийский центр исследования общественного мнения (ВЦИОМ), фирм «Nikon», «Shandon» и «Karl Zeiss», свидетельствуют о том, что в положительных результатах настоящего проекта уже сегодня заинтересованы многие гистологические лаборатории больниц, госпиталей и онкологических диспансеров не только в России, но и в Америке, Японии, Евросоюзе. Востребованная ведущими вра-чами-онкологами, биологами, гистологами, биоэкологами коммерческое распространение результатов данного проекта, возможно, как в виде программно-технического комплекса в целом, так и в виде конкретной компьютерной программы по автоматизированной диагностике предраковых изменений и злокачественных опухолей. Компания «ЛабМетод» (Россия, г. Москва), которая в течении 7 лет занимается поставками микроскопического оборудования и компьютерных технологий в микроскопии, выразила свою безусловную заинтересованность по продвижению результатов нашего проекта через свою сеть. В соответствующем письме поддержки представители компании подтверждают, что указанный проект является актуальным и имеет большую социальную и экономическую значимость, которые выражаются в появлении новых способов ранней диагностики раковых заболеваний, контроля за течением болезни, эффективностью ее лечения, продления и улучшения качества жизни трудоспособного населения. Маркетинговые исследования компании «ЛабМетод» и многолетний опыт ее эффективной работы подтверждают существование целевых рынков и назревшую потребность в том программном и техническом обеспечении, которые в итоге реализации нашего проекта будут предложены нами для самого широкого спектра специализированного медицинского оборудования. Наш потенциальный партнер - компания «ЛабМетод»
готова к разным формам сотрудничества - от участия в разработке проекта до последующей его коммерциализации.
4. Компетенция разработчиков
В настоящей публикации нами неоднократно говорилось о результатах, которые были достигнуты творческим коллективом Южно-Уральской научной школы помехоустойчивости биосистем и ноосферного просвещения Южно-Уральского государственного университета под руководством профессора, доктора биологии Елисеева Евгения Вадимовича [2, 10, 11].
Центральная медико-санитарная часть №15 Федерального медико-биологического агентства Минздравсоцразвития России (ЦМСЧ-15) - следующий равноправный партнер-разработчик представляемого проекта и является крупным лечебно-профилактическим учреждением, обеспечивающим диспансерное наблюдение и лечение жителей г. Снежинска. Патологоанатомическое отделение ЦМСЧ-15 и гистологическая лаборатория, расположены в новом и просторном корпусе, оснащены самой современной аппаратурой и оборудованием ведущих мировых производителей. За год в отделении производится около 8000 исследований гистологических срезов, взятых у лиц разного возраста и профессий, находящихся под наблюдением и на лечении в медсанчасти. Сотрудниками медсанчасти (а среди них 2 доктора и 8 кандидатов наук) систематически ведутся научные разработки различных проблем в области медицинской диагностики, результаты которых неоднократно были опубликованы в центральной и региональной научной и технической медицинской литературе.
Для выполнения проекта, на равных с другими партнерами условиях, планируется привлечение ученых и специалистов РФЯЦ-ВНИИТФ (Российский федеральный ядерный центр - Всероссийский научно-исследовательский институт технической физики им. академика Е.И. Забабахина). Российский федеральный ядерный центр имеет уникальный коллектив высококлассных, опытных специалистов в области разработки физико-математических моделей и численных методов решения задач математической физики, известных как в России, так и за рубежом. Ученные РФЯЦ-ВНИИТФ имеют богатый опыт разработки алгоритмов обработки и графического представления результатов моделирования, изображений, достигли существенных успехов в реализации систематизированных инструментальных средств, новых функций обработки, анализа и сравнения этих результатов в виде систем визуализации, в том числе медицинского направления [3, 4, 5, 13, 14, 15].
5. Заключение
Актуальность и своевременность предлагае-мой разработки очевидна. В настоящее время идея
создания вышеописанного программно-технического комплекса оформлена нами в предложение по проекту Международного научно-технического центра (МНТЦ), доложена на Совете директоров этой престижной международной организации содействия инновационно-техническим разработкам и опубликована [2] в материалах работы одной из международных конференций в Белоруссии на базе Национальной академии наук этого государства.
Литература
1. Vazhenin А. V., Vasilchenko М. V, Shmygin V.A., Munasipov Z.Z, Magda Е.Р., Mokichev G.V. «Results of clinical trial of fast neutron therapy». Abstract of presentation at the Conference «To 100th anniversary of N. V. Timofeyev-Ressovsky», Snezhinsk, 2000, P. 113-123.
2. Brohman S.E., Yeliseev Y. V., Pluzhnikov A.A. Development of a Hardware, Software, Suate for early causer detection and prediction by computer// The International Conference advance information and telemedicine technology for health, Minsk, November 23-25, 2005, Belorussia, NANB-Bel., ISTC-USA, 2005, P. 209-212.
3. Создание системы планирования для установки нейтронной терапии г. Снежинска (Проект МНТЦ №2145).
4. Разработка и создание рентгеновского компьютерного томографа РКТ-01 (Проект российского федерального ядерного центра — Институт технической физики, г. Снежинск, Челябинской области).
5. Оценка влияния радиационного фактора на здоровье человека (Проекты МНТЦ №060 и №1352).
6. Автандилов Г.Г. Перспективы развития диагностической медицинской морфометрии //Диагностическая медицинская морфометрия: Сборник, посвящённый 80-летию Георгия Герасимовича Автандилова. - М.: РМАПО, 2002. - С. 4-24.
7. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. -М.: Meduifma, 1978. - 296 с.
8. Брохман С.Е., Канъшина Н.Ф. «Измерительная сетка для гистопатологических исследований», Новокузнецк, ГИДУВ, № 730, 22.11.82;
9. Брохман С.Е. «Способ изготовления слайда-микрометра для микроморфометрии», №12, 27.12.82, г. Челябинск, гор. больница № 10.
10. Удостоверение на серебряную медаль «За разработку прогрессивных технологий медицинской диагностики», выданное научной школе Елисеева Е.В. на I Евро-Азиатском форуме инвестиций и инноваций «Инвестпроектэкспо2004» от 29.11.04.
11. Диплом 1 Евро-Азиатского форума инвестиций и инноваций «Инвестпроектэкспо 2004» «За заслуги в области разработки прогрессивных технологий медицинской диагностики онкозаболеваний и диабетической микроангиопатии, отме-
ценных серебряной медалью форума», выданный Елисееву Е.В., Брохману С.Е. и др. от 29.11.04 г.
12. Аруин Л.И., Бабаева А.Г., Гелъфанд В.Б. и др. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций: Руководство/ АМН СССР; Под ред. Д.С. Саркисова. - М.: Медицина, 1987. - 448 с.
13. Vasilyev А.Р., Kuropatenko E.S., Lyutov V.D., Orlov A.I., Shmakov V. M. Nuclear Data Library - BAS. The history of development and validation for criticality safety calculations. ICNC’95. Proceedings
of the international conference of nuclear criticality safety, Albuquerque, New Mexico, USA, September 17-21, 1995, P. 256-260.
14. Kandiev Ya.Z., Malyshkin G.N. Modeling by Value Implemented in PR1ZMA Code. V Joint Rus-sian-American Computational Mathematics Conference. Sandia Report. SAN98-1591, 1998, P. 149-158.
15. X-5 Monte Carlo Team, «MCNP - A General Monte Carlo N-Particle Transport Code, Version 5, Volume I: Overview and Theory», LA-UR-03-1987, Los Alamos National Laboratory (2003).
