CC BY
7
RM'A'X
https://cmac-joumal.ru
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Том 24 №3
2022
DOI: l0.36488/cmac.2022.3.l96-201
Оригинальная статья
Новая коронавирусная инфекция у реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Синяев А.А.*, Гриненко А.О.*, Попова М.О., Рогачева Ю.А., Спиридонова А.А., Власова Ю.Ю., Смирнова А.Г., Морозова Е.В., Лепик К.В., Михайлова Н.Б., Владовская М.Д., Бондаренко С.Н., Моисеев И.С., Кулагин А.Д.
* авторы внесли равнозначный вклад в публикацию.
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Контактный адрес: Александр Альбертович Синяев Эл. почта: drsiniaev@yandex.ru
Ключевые слова: алло-ТГСК, ауто-ТГСК,
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Внешнее финансирование: исследование проведено без внешнего финансирования.
Цель. Изучить особенности течения и исходы СО/Ю-19 у реципиентов аллогенной и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Материалы и методы. В ретроспективное исследование включено 44 взрослых (33 [75%] реципиента аллогенной ТГСК, 11 [25%] - аутологичной ТГСК), перенесших COVID-19 после трансплантации. Среди них преимущественно пациенты с диагнозом острый лейкоз - 18 (41%) и лимфома -10 (22,7%). Медиана времени наблюдения с момента развития COVID-19 - 231 день (1-818), после ТГСК - 507,5 дней (14-3723). Оценивалась общая выживаемость (ОВ) и беспрогрессивная выживаемость методом Каплан - Майер и Лог-Ранк, а также характеристики течения COVID-19. Результаты. Медиана времени развития коронавирусной инфекции от момента проведения ТГСК составила 122,5 дня (-1-3490). В нейтропении 3-4 степени на момент развития COVID-19 находились 12 пациентов (27,2%), нейтропении 1-2 степени - 16 (36,4%). У 16 (36,4%) реципиентов алло-ТГСК активно протекала реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) на момент развития COVID-19. Коронавирусная инфекция преимущественно протекала с легкой (19 пациентов; 43,2%) и средней (13 пациентов; 29,5%) степенью тяжести. Общая 200-дневная выживаемость с момента развития COVID-19 составила 78,8% (ДИ 95% [63,1-88,4]). Анемия (р = 0,02) и тромбоцитопе-ния (р = 0,01) значимо ухудшают ОВ у пациентов с COVID-19 после трансплантации. Пациенты, переносившие РТПХ на момент возникновения COVID-19, имели лучшую выживаемость (р = 0,02). Сроки развития COVID-19 после ТГСК не влияли на выживаемость пациентов. Выводы. Особенностями течения коронавирусной инфекции в данной группе являются наличие цитопении и РТПХ. Общая выживаемость составила 78,8%. Реципиенты ТГСК относятся к группе высокого риска летальности, требуется совершенствование методов профилактики и лечения COVID-19, наиболее перспективным является использование вирус-нейтрализующих моноклональ-ных антител.
Original Article
COVID-19 infection in hematopoietic stem cell transplant recipients
Siniaev A.A., Grinenko A.O., Popova M.O., Rogacheva Yu.A., Spiridonova A.A., Vlasova Yu.Yu., Smirnova A.G., Morozova E.V., Lepik K.V., Mikhailova N.B., Vladovskaya M.D., Bondarenko S.N., Moiseev I.S., Kulagin A.D.
Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, Saint-Petersburg, Russia
Objective. To assess the course and outcomes of COVID-19 in recipients of allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplant (HSCT).
Materials and methods. The retrospective study included 44 adult recipients (allogeneic - 33 [75%] and autologous - 11 [25%] of HSCT who diagnosed with COVID-19 after transplantation. Group mostly represented by acute leukemia - 18 (41%) and lymphoma - 10 (22.7%). The median follow-up time since the development of COVID-19 was 231 days (1-818 days), after HSCT - 507.5 days (14-3723 days). Overall and progression-free survival was assessed using the Kaplan-Meier and Log-Rank method. We also evaluated the characteristics of the course of a new coronavirus infection.
Results. Median time for the development of COVID-19 from the moment of HSCT was 122.5 days (-1-3490 days). Twelve patients (27.2%) were in grade 3-4 neutropenia at the time of COVID-19 diagnosis, 16 (36.4%) patients were in grade 1-2 neutropenia. Sixteen (48.4%) allo-HSCT recipients had active graft-versus-host disease (GVHD) at the time of COVID-19 development. Disease severity was mild in 19 (43.2%) and moderate in 13 (29.5%) patients. Overall, 200-day survival from the onset of COVID-19 was 78.8% (95% CI [63.1-88.4]). Anemia (p = 0.02) and thrombocytopenia (p = 0.01) significantly decrease OS in patients with COVID-19 after HSCT. Patients with GVHD at the time of COVID-19 onset had a better survival rate (p = 0.02). The timing of COVID-19 development after HSCT did not affect outcomes.
Conclusions. The key points of the course of COVID-19 in HSCT recipients are the presence of cytopenia and graft-versus-host disease. Overall survival was 78.8%.
CuHfleB A.A., TpHHeHKO A.O. u coaBT.
Contacts:
Aleksandr A. Siniaev E-mail: drsiniaev@yandex.ru
Key words: COVID-19, allogeneic, autologous, hematopoietic stem cell transplantation, HSCT.
Conflicts of interest: all authors report no conflicts of interest relevant to this article.
External funding source: no external funding received.
Введение
Пациенты с онкогематологическими заболеваниями находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений, особенно реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [1, 2]. Согласно имеющимся крупнейшим работам, реципиенты ТГСК, перенесшие COVID-19, имеют показатели общей выживаемости менее 80%. Тяжелое течение коронави-русной инфекции, потребовавшее перевода пациентов в отделение интенсивной терапии, составляет до 20%. До сих пор остаются неясными ключевые факторы риска, влияющие на летальность в данной группе пациентов, а имеющиеся данные противоречивы. Основными фигурирующими факторами риска являются возраст, пол, диагноз основного заболевания, время развития COVID-19. НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой занимает лидирующую позицию по трансплантационной активности в России, и нам удалось сохранить допандемийный объем проводимых трансплантаций без ухудшения результатов [3]. Это позволяет внести наш вклад в изучение данного вопроса. Аналогичных работ в России на настоящий момент нет, что подчеркивает ее актуальность.
Цель исследования — изучить особенности течения и исходы новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у реципиентов аллогенной и аутологичной ТГСК.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Данное исследование является ретроспективным, наблюдательным, одноцентровым. В него были включены реципиенты как аллогенной, так и аутологичной ТГСК старше 18 лет, которые перенесли COVID-19 после проведенной трансплантации костного мозга.
Пациенты и методы
С апреля 2020 по август 2022 г. COVID-19 была диагностирована у 44 реципиентов аллогенной и ауто-логичной ТГСК, проходящих наблюдение и лечение в нашем центре. Среди них - преимущественно пациенты с острыми лейкозами: миелоидный (29,6%), лимфобласт-ный (11,4%), а также с лимфомами: неходжкинкие лим-фомы (13,6%), лимфома Ходжкина (9,1%). Медиана возраста составила 37 лет (18-77). Среди них мужчины - 29 (65,9%), женщины - 15 (34,1%). У 33 пациентов (75%) ТГСК проводилась в рамках стандарта терапии, и лишь у 11 пациентов (25%) - в качестве терапии спасения на фоне прогрессирования основного заболевания или отсутствия ремиссии. В исследуемой группе аллогенная ТГСК проведена 33 (75%) пациентам, ау-тологичная - 11 (25%). Источником ГСК являлись как периферические стволовые клетки крови (84%), так и непосредственно костный мозг (16%). Режим кондиционирования сниженной интенсивности (RIC) применялся у 35 (79,5%) пациентов, а миелоаблативный (MAC) - у 9 (20,5%) (Таблица 1).
Изучались сроки развития и особенности постранс-плантационного периода в момент развития COVID-19
Синяев А.А., Гриненко А.О. и соавт.
Таблица 1. Характеристика исследуемой группы (n = 44)
N %
Возраст, годы 37 (18-77) -
Пол
Мужчины 29 65,9
Женщины 15 34,1
Диагноз
ОМЛ 13 29,6
ОЛЛ 5 11,4
нХЛ 6 13,6
ЛХ 4 9,1
ММ 5 11,4
ХМЛ 3 6,8
АА 3 6,8
ПМФ 2 4,5
РС 2 4,5
МДС 1 2,3
Группа риска
Стандартная терапия 33 75
Терапия спасения 11 25
Вид ТГСК
Аллогенная 33 75
Аутологичная 11 25
Источник клеток
ПСКК 37 84
КМ 7 16
Режим кондиционирования
RIC 35 79,5
MAC 9 20,5
ОМЛ - острый миелоидный лейкоз; ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз; ЛХ - лимфома Ходжкина; нХЛ - неходжкинская лимфома; ХМЛ - хронический миелоидный лейкоз; ММ - множественная ми-елома; АА - апластическая анемия; ПМФ - первичный миелофи-броз; РС - рассеянный склероз; МДС - миелодиспластический синдром; ПСКК - периферические стволовые клетки крови; КМ -костный мозг; RIC - reduced intensity conditioning (режим кондиционирования сниженной интенсивности); MAC - myeloablative conditioning (миелоаблативный режим кондиционирования).
после ТГСК, клинические проявления и тяжесть течения, летальность у пациентов с COVID-19 после ТГСК, общая выживаемость в течение 200 дней после COVID-19. Тяжесть COVID-19 определялась как легкая (без потребности в кислородной поддержке), средней степени (дополнительная потребность в кислородной поддержке) и тяжелая (потребность в ИВЛ). С целью оценки влияния COVID-19 на течение основного заболевания и посттрансплантационного периода проводилась оценка общей выживаемости, в также выживаемости без про-грессирования после алло- и ауто-ТГСК в течение 200 дней после COVID-19.
Медиана времени наблюдения с момента проведения ТГСК составила 507,5 дней (14-3723). Медиана времени наблюдения с момента развития COVID-19 -231 день (1-818).
Статистический анализ
Статистический анализ проводился согласно рекомендациям Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT) [4, 5]. Анализ выживаемости
проводился методом Каплан - Майер и Лог-Ранк теста [4, 5]. В качестве инструмента для анализа использовалась программа EZR ver. 1.55, которая является графическим интерфейсом для R (http://www.r-project.org) [6].
Результаты
Сроки развития и особенности пострансплантацион-ного периода на момент COVID-19
Диагноз COVID-19 у 39 (88,6%) реципиентов ТГСК был установлен в нашем центре у 27 пациентов (61,3%) на амбулаторном этапе наблюдения и у 12 (27,3%) - в стационаре. У 5 (11,4%) пациентов диагноз был установлен за пределами клиники. Медиана времени развития коронавирусной инфекции от момента проведения трансплантации ГСК составила 122,5 дня (-1-3490) для общей группы, для алло-ТГСК -181 день (13-3490), для ауто-ТГСК - 18 дней (-1-661). На момент развития коронавирусной инфекции в ремиссии находились 37 (84%) пациентов, остальные 7 (16%) - в рецидиве. Медиана уровня лейкоцитов на момент диагностики COVID-19 составила 5,1 х 109/л (0-14,7), нейтрофи-лов - 3,8 х 109/л (0-11,9), лимфоцитов - 0,9 х 109/л (0-3,5), тромбоцитов - 78 х 109/л (4-298), гемоглобина - 106 г/л (58-155). В нейтропении 3-4 степени на момент развития COVID-19 находились 12 пациентов (27,2%), нейтропении 1-2 степени - 16 (36,4%), вне агранулоцитоза - 16 (36,4%). У 5 пациентов (11,3%) COVID-19 диагностирован до приживления трансплантата: 3 пациента (6,8%) - при алло-ТГСК, 2 пациента (4,5%) - при ауто-ТГСК. У подавляющего большинства пациентов - 39 (88,7%) - COVID-19 диагностирован после восстановления кроветворения. У 1 (2,3%) реципиента алло-ТГСК активно протекала острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) на момент развития COVID-19, а у 15 (34,1%) - хроническая РТПХ. Медиана продолжительности базовой иммуносупрес-сивной терапии в рамках профилактики РТПХ на момент развития COVID-19 составила 40,5 дней (-1-340).
Клинические проявления и тяжесть течения, летальность COVID-19 после ТГСК
У 15 (34,1%) пациентов коронавирусная инфекция протекала бессимптомно. Фебрильная лихорадка была зафиксирована у 13 (29,5%) пациентов, кашель у 12 (27,3%), клиническая картина пневмонии -у 8 (18,2%), дыхательная недостаточность - у 4 (9%) пациентов, диарея - 2 (4,5%), гипотензия - 2 (4,5%), ОРВИ - 2 (4,5%). У 6 (25%) пациентов характер течения COVID-19 остался неизвестным. Диагностика COVID-19 проводилась с помощью ПЦР-исследования назофарин-геального мазка. Медиана порогового числа циклов (Ct) ПЦР-исследования первого положительного теста составила 26,4 (17,7-39,2) среди 38 (88,6%) пациентов, у оставшихся 5 (11,4%) Ct неизвестен. 16 (36,4%) пациентов были госпитализированы в COVID-госпиталь, 28 (63,6%) наблюдались амбулаторно. Медиана продолжительности госпитализации составила 12,5 дней (1-34). Летальный исход был зафиксирован у 9 паци-
Таблица 2. Основные характеристики течения COVID-19
у пациентов с алло-ТГСК (n = 33) и ауто-ТГСК (n = 11)
алло-ТГСК ауто-ТГСК
N % N %
Срок развития после ТГСК, медиана, дни 181 (13-3490) 18 (-1-661)
Развитие COVID-19 До приживления После приживления 3 9 30 91 2 18,2 9 81,8
Показатели на момент COVID-19, медиана Лейкоциты Нейтрофилы Лимфоциты Тромбоциты Гемоглобин 3.5 (0-14,7) 1.6 (0-11,9) 1,4 (0-3,5) 102 (4-298) 114 (58-155) 3,6 (0,16-7,3) 2 (0,1-5,7) 0,7 (0-1,3) 82 (9-265) 106 (77-142)
Клинические проявления Лихорадка Кашель Пневмония ОРВИ Диарея ДН ССН Бессимптомно Неизвестно 12 36,4 12 36,4 7 21,2 1 3 2 6 4 12,1 26 8 24,2 5 15,1 1 9,1 1 9,1 1 9,1 7 63,6 1 9,1
Тяжесть течения Легкая Средняя Тяжелая Неизвестно 13 39,5 10 30,3 5 15,1 5 15,1 6 54,5 3 27,3 1 9,1 1 9,1
Госпитализация Да Нет (амбулаторно) 12 36,4 21 63,6 4 36,4 7 63,6
Летальный исход 8 24,2 1 9,1
ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция; ДН - дыхательная недостаточность; ССН - сердечно-сосудистая недостаточность.
ентов (20,5%): 7 (16%) пациентов умерли во время госпитализации в специализированный стационар в связи с COVID-19, 2 (4,5%) пациента - от рецидива основного заболевания после реконвалесценции COVID-19. Медиана продолжительности COVID-19 до летального исхода - 14 дней (1-54). Детальные характеристики течения COVID-19 у пациентов с ауто- и алло-ТГСК представлены в Таблице 2.
Исходы
Общая 200-дневная выживаемость с момента развития COVID-19 составила 78,8% (ДИ 95% [63,1-88,4]) (Рисунок 1). Беспрогрессивная 200-дневная выживаемость с момента развития COVID-19 составила 73,9% (ДИ 95% [57,7-84,6]) (Таблица 3).
Срок развития COVID-19 после трансплантации, наличие нейтропении и лимфопении и статус заболевания (ремиссия или рецидив) на момент развития COVID-19 значимо не влияли на ОВ. Диагноз основного заболевания также значимо не влиял на исход.
Синяев А.А., Гриненко А.О. и соавт.
(%]
100
80
60
40
20
Количество выживших 44
50 33
100 31
150 31
200 26
Рисунок 1. Общая 200-дневная выживаемость с момента развития COVID-19
Таблица 3. Влияние исследуемых факторов на исходы
Анализ выживаемости (200 дней) p
Общая выживаемость 78,8% (ДИ 95% [63,1-88,4]) -
Выживаемость без прогрессирования 73,9% (ДИ 95% [57,7-84,6]) -
Течение COVID-19 Легкое/среднетяжелое Тяжелое 89,9% (ДИ 95% [71,7-96,6]) 0% < 0,01
Сроки развития COVID-19 от ТГСК 0-30 дней 30-100 дней Более 100 дней 70% (ДИ 95% [22,5-91,8]) 80,8% (ДИ 95% [42,3-94,9]) 80% (ДИ 95% [58,4 -91,1]) > 0,05
Основной диагноз Острый лейкоз Лимфома Другой диагноз 66,7% (ДИ 95% [40,4-83,4]) 100% 81,2% (ДИ 95% [52,5-93,5]) > 0,05
Статус заболевания Ремиссия Рецидив/прогрессиро-вание 80,3% (ДИ 95% [63,0-90,1]) 71,4% (ДИ 95% [25,8-92,0]) 0,6
Цитопения Наличие нейтропении Наличие лимфопении Наличие тромбоцито-пении Наличие анемии 73,2% (ДИ 95% [51,8-86,3]) 70,1% (ДИ 95% [47,1-84,6]) 65,2% (ДИ 95% [42,1-80,9]) 65,7% (ДИ 95% [44,2-80,5]) 0,3 0,1 0,02 0,01
РТПХ на момент COVID-19 Да Нет 93,7% (ДИ 95% [63,2-99,1]) 58,8% (ДИ 95% [32,5-77,8]) 0,02
Выживаемость пациентов после COVID-19 была связана со степенью тяжести, ни один пациент не выжил в группе тяжелого течения (p < 0,01). Тромбоцитопения и анемия оказались факторами неблагоприятного прогноза: 200-дневная ОВ среди пациентов с тромбоци-топенией 1-4 степени по критериям NCI CTCAE v5.0 составила 65,2% (ДИ 95% [42,1-80,9]), без тромбоци-топении - 94,7% (ДИ 95% [68,0-99,2]), различие зна-
чимо (p = 0,02), а 200-дневная ОВ среди пациентов с анемией 1-4 степени по критериям NCI CTCAE v5.0 составила 65,7% (ДИ 95% [44,2-80,5]), без анемии -100%, различие значимо (p = 0,01).
При оценке влияния РТПХ на выживаемость были получены неожиданные результаты. 200-дневная ОВ у реципиентов алло-ТГСК, которые переносили острую или хроническую РТПХ на момент развития COVID-19, составила 93,7% (ДИ 95% [63,2-99,1]) и была значимо выше (р = 0,02), чем у пациентов, которые не переносили РТПХ на момент развития COVID-19 - 58,8% (ДИ 95% [32,5-77,8]).
После перенесенной новой коронавирусной инфекции 29 (65,9%) пациентов находились в ремиссии основного заболевания (2 (4,5%) пациентов достигли ремиссии), в рецидиве - 6 (13,6%) пациентов (у 3 (6,8%) развился рецидив), у 2 (4,5%) - статус заболевания неизвестен, у 6 (13,6%) - статус заболевания не оценен в связи со смертью пациентов. У 1 (2,25%) пациента развилась тяжелая гипофункция трансплантата, потребовавшая проведения повторной аллогенной ТГСК. В группе алло-ТГСК РТПХ в дальнейшем развилась у 5 (15,1%) пациентов. Таким образом, перенесенный COVID-19 значимо не повлиял на течение основного заболевания и посттрансплантационного периода в исследуемой группе, в целом ситуация соответствует стандартному течению посттрансплантационного периода.
Обсуждение
По результатам нашего исследования, новая корона-вирусная инфекция у реципиентов ТГСК возникала преимущественно после восстановления кроветворения. Согласно данным, опубликованным группой CIBMTR (Center of International Blood and Marrow Transplant Research), медиана возникновения COVID-19 составила 17 и 23 месяца после аллогенной и аутологич-ной ТГСК соответственно. Медиана уровня лейкоцитов составила 6 х 109/л (3-9 х 109/л) - для алло-ТГСК, 4 х 109/л (3-6 х 109/л) - для ауто-ТГСК [7]. По результатам нашей работы, медиана уровня лейкоцитов составила 3,5 (0-14,7 х 109/л) для алло-ТГСК и 3,6 (0,16-7,3 х 109/л) для ауто-ТГСК. Разница в результатах, вероятно, обусловлена более коротким периодом развития COVID-19 после проведения ТГСК в нашей группе пациентов: 181 день (6 месяцев) и 18 дней для алло-ТГСК и ауто-ТГСК соответственно. По данным CIBMTR, развитие COVID-19 в переделах 1 года после ТГСК значимо влияло на снижение ОВ. По нашим данным, значимых различий в исходах в зависимости от сроков развития коронавирусной инфекции от трансплантации не обнаружено. Как отмечено ранее, это, вероятно, обусловлено меньшим периодом наблюдения, а также неполной иммунной реконституцией и менее выраженным цитокиновым ответом на корона-вирусную инфекцию, характерных для раннего посттрансплантационного периода.
Основными клиническими проявлениями выступали лихорадка и клинические признаки респираторной
Синяев А.А., Гриненко А.О. и соавт.
инфекции. Это соответствует результатам многоцентрового исследования, опубликованного рабочей группой EPICOVIDEHA под руководством европейской ассоциации гематологов; основными клиническими признаками также являлись респираторные симптомы [8].
COVID-19 в данной группе преимущественно протекал с легкой - 19 (43,2%) - и средней - 13 (29,5%) -степенью тяжести, что также соответствует результатам вышеупомянутых работ: легкая степень - в 49% случаев, средней тяжести - 24%.
Согласно опубликованным данным, в том числе рабочей группой EBMT (Европейское общество по трансплантации костного мозга) [9], реципиенты ТГСК, перенесшие COVID-19, имеют показатели ОВ в пределах от 67% до 78%. Общая 200-дневная выживаемость с момента развития COVID-19, по нашим данным, составила 78,8%, что соответствует результатам литературных данных. Тем не менее в нашем исследовании медиана времени наблюдения c момента развития COVID-19 составила более 200 дней, что значительно выше, чем в представленных крупных работах, где она составила менее 50 дней, а в работе Pagano L. и соавт. [8], несмотря на рассчитанную ОВ на 500 дней, сведений о медиане наблюдения в группе ауто/алло-ТГСК не представлено. Это затрудняет сравнение показателей ОВ между работами.
Основным недостатком нашего исследования является отсутствие детальных данных о характере течения новой коронавирусной инфекцией и объеме проводимой терапии. При получении положительного ПЦР-теста на SARS-CoV-2 часть пациентов переводилась в специализированный стационар или на самоизоляцию для амбулаторного наблюдения, что ограничило доступ к медицинской документации. Также стоит отметить, что размер исследуемой группы значительно меньше по сравнению с опубликованными работами, где количество пациентов составило более 300 реципиентов ТГСК [7-9]. Данные исследования являются многоцентровыми, тогда как наше - одноцентровое.
Основными исследуемыми факторами риска, по литературным данным, являлись возраст, основной диагноз, время от ТГСК до COVID-19 и тяжесть его течения, а также наличие лимфопении и нейтропении на момент диагностики коронавирусной инфекции [7-9]. В нашем исследовании такие факторы, как время от проведенной ТГСК, наличие нейтропении и лимфопении 1-4 степени по NCI CTCAE v5.0, значимо не влияли на выживаемость. Однако наличие анемии и тромбоцитопе-нии 1-4 степени по NCI CTCAE v5.0 на момент развития COVID-19 значимо снижало ОВ в исследуемой группе. В опубликованных крупных работах снижение уровней гемоглобина и тромбоцитов не анализировались как потенциальные факторы неблагоприятного исхода COVID-19 [7-9]. Вероятным объяснением влия-
ния анемии и тромбоцитопении на прогноз пациентов с СС^Ю-19 после ТГСК в нашей исследуемой группе является тот факт, что анемия и тромбоцитопения выступали проявлением сниженной функции трансплантата, что, по нашим данным, является независимым фактором неблагоприятного прогноза у пациентов после ал-ло-ТГСК вне пандемии [10].
Стоить отметить, что в нашей работе наличие РТПХ на момент развития COVID-19 значимо улучшало выживаемость в группе алло-ТГСК. Однако, по данным опубликованных исследований, активно протекающая РТПХ на момент диагностики COVID-19 либо не влияла на выживаемость, либо рассматривалась в качестве фактора, ухудшающего прогноз [7-9].
В исследуемой группе пациентов большая часть (93,7%) имела хроническую РТПХ, и все пациенты на момент развития COVID-19 получали иммуносу-прессивную терапию, что является обязательным условием благоприятного исхода хрРТПХ [11]. С одной стороны, в этой группе COVID-19 был зарегистрирован в поздний период с медианой времени 372,5 дней (47-3490) после алло-ТГСК, что могло бы повлиять на прогноз, как было продемонстрировано Sharma А. и соавт. [7]. Однако в нашем исследовании сроки развития COVID-19 после алло-ТГСК не влияли на выживаемость пациентов. Наше предположение, что иммуно-супрессивная терапия и неполное иммунологическое восстановление у пациентов с РТПХ является возможным объяснением благоприятного влияния этого фактора на исход COVID-19 у исследуемой группы пациентов. Тем не менее более высокая, чем в общей популяции летальность указывает на необходимость дальнейшего совершенствования подходов к терапии COVID-19 у пациентов с онкогематологическими заболеваниями и после ТГСК. Одним из перспективных методов является использование SARS-CoV-2 нейтрализующих антител на ранних стадиях инфекции.
Заключение
Большая часть реципиентов ТГСК перенесли COVID-19 преимущественно в легкой и среднетяжелой степени. Особенностями течения коронавирусной инфекции в данной группе являются наличие цитопении и РТПХ. ОВ составила 78,8%. Анемия и тромбоцитопения значимо ухудшают ОВ у пациентов с COVID-19 после ТГСК. Требуется совершенствование методов профилактики и лечения COVID-19 у пациентов онкогематологи-ческого профиля.
Исследование поддержано грантом Министерства науки и высшего образования РФ, (Соглашение № 07515-2021-1086, контракт № RF----193021X0015, 15.ИП.21.0015).
Синяев А.А., Гриненко А.О. и соавт.
Литература
1. Sultan A.M., Mahmoud H.K., Fathy G.M., Abdelfattah N. The outcome of hematopoietic stem cell transplantation patients with COVID-19 infection. Bone Marrow Transplant. 2021;56:971-973. DOI: 10.1038/s41409-020-01094-9
2. Passamonti F., Cattaneo C., Arcaini L., Bruna R., Cavo M., Merli F., et al. Clinical characteristics and risk factors associated with COVID-19 severity in patients with haematological malignancies in Italy: a retrospective, multicentre, cohort study. Lancet Haematol. 2020;7(10):e737-e745. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30251-9
3. Siniaev A.A., Popova M.O., Rogacheva Y.A., Spirido-nova A.A., Averyanova M.Y., Alyanskiy A.L. et al. Journey of a hematopoietic stem cell transplantation center through COVID-19 pandemic: one-year experience. Cell Ther Transplant. 2021;10(3-4):30-37. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2021-10-3-4-30-37
4. Iacobelli S; EBMT Statistical Committee. Suggestions on the use of statistical methodologies in studies of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013;1(48 Suppl):S1-37. DOI: 10.1038/ bmt.2012.282
5. Labopin M., Iacobelli S., Brand R. Statistical guidelines for EBMT, 2005.
6. Kanda, Y. Investigation of the freely available easy-to-use software 'EZR' for medical statistics. Bone Marrow Transplant. 2013;48:452-458. DOI: 10.1038/bmt.2012.244
7. Sharma A., Bhatt N.S., St Martin A., Abid M.B., Bloom-quist J., Chemaly R.F., et al. Clinical characteristics and outcomes of COVID-19 in haematopoietic stem-cell transplantation recipients: an observational cohort study. Lancet Haematol. 2021;8:e185-e193. DOI: 10.1016/ S2352-3026(20)30429-4
8. Pagano L., Salmanton-Garcia J., Marchesi F., Busca A., Corradini P., Hoenigl M., et.al. EPICOVIDEHA working group. COVID-19 infection in adult patients with hematological malignancies: a European Hematology Association Survey (EPICOVIDEHA). J Hematol Oncol. 2021;14(1):168. DOI: 10.1186/s13045-021-01177-0
9. Ljungman, P., de la Camara, R., Mikulska, M., Tridello G., Aguado B., Al Zahrani M., et al. COVID-19 and stem cell transplantation; results from an EBMT and GETH multicenter prospective survey. Leukemia. 2021;35:2885-2894. DOI: 10.1038/s41375-021 -01302-5
10. Rudakova T.A., Kulagin A.D., Moiseev I.S., Bykova T.A., Bondarenko S.N., Barabanshikova M.V., et al. Thrombo-poietin receptor agonists for treatment of poor graft function after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adults. Cell Ther Transplant. 2019;8(2):38-44. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-2-38-44
11. Moiseev I.S., Dotsenko A.A., Smirnova A.G., Vlasova Y.Y., Morozova E.V., Bondarenko S.N., et al. Long-term goals in the treatment of chronic graft-versus-host disease after matched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2020;9(4):29-36. DOI: 10.18620/ ctt-1866-8836-2020-9-4-29-36
Синяев А.А., Гриненко А.О. и соавт.
