CC BY
119
https://doi.org/10.17116/molgen20203802151
Новая коронавирусная инфекция COVID-19
© М.Р. БЕВОВА1, С.В. НЕТЕСОВ2, Ю.С АУЛЬЧЕНКО2, 3
'Льежский университет, Льеж, Бельгия;
2Новосибирский государственный университет, Новосибирск, Россия;
3ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской Академии наук», Новосибирск, Россия
Резюме
В декабре 2019 г. в Ухане (Китайская Народная Республика) были обнаружены первые случаи пневмонии неизвестной этиологии. Позже пневмонию связали с новым коронавирусом, и в феврале 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дала новой болезни название COVID-19, а Международный Комитет по Таксономии Вирусов (ICTV) вирусу, вызывающему ее, дал название SARS-CoV-2. К 11 марта 2020 г., когда вирус распространился на 114 стран, число диагностированных больных достигло 118 тыс., а число умерших — 4 тыс., ВОЗ объявила вспышку заболевания пандемией. К 16 апреля 2020 г. число диагностированных больных превысило 2 млн, а число смертей — 134 тыс. В данном обзоре мы суммировали актуальную информацию о возникновении и распространении SARS-CoV-2, его эпидемиологии, диагностике, клиническом течении и лечении COVID-19.
Ключевые слова: коронавирус; COVID-19, SARS-CoV-2, эпидемиология. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Бевова М.Р. — e-mail: marianna.bevova@uliege.be; https://orcid.org/0000-0002-7788-6394 Нетесов С.В. — e-mail: netesov.s@nsu.ru; https://orcid.org/0000-0002-7786-2464 Аульченко Ю.С. — e-mail: yurii@bionet.nsc.ru; https://orcid.org/0000-0002-7899-1575 Автор, ответственный за переписку: Аульченко Ю.С. — e-mail: yurii@bionet.nsc.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Бевова М.Р., Нетесов С.В., Аульченко Ю.С. Новая коронавирусная инфекция COVID-19. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020;38(2):51—58. https://doi.org/10.17116/molgen20203802151
New coronavirus infection COVID-19
© M.R. BEVOVA1, S.V. NETESOV2, YU.S. AULCHENKO2, 3
4GIGA Doctoral School for Health Sciences, University of Liège, Avenue de l'Hôpital 11, Liège, Belgium;
2Novosibirsk State University, Novosibirsk, Russia;
institute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, Russia
Abstract
In December 2019, the first cases of pneumonia of unknown etiology emerged in Wuhan, China. Later, the pneumonia has been associated with the new coronavirus. In February 2020 the World Health Organisation (WHO) named a new disease COVID-19 and the virus causing it was named SARS-CoV-2 by the International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). By 11th of March, 2020, once the virus spread in more than 114 countries and resulted in 118,000 confirmed cases and a death toll of 4,000 the coronavirus outbreak has been declared a pandemic by the WHO. By the time of writing this article (April, 16, 2020) the virus has infected more than 2 millions and killed approximately 134 thousands people. In this review we summarize the current information about origin and spread of the SARS-CoV-2. We also review epidemiology, diagnostic, clinical features and treatment of COVID-19.
Keywords: coronavirus; COVID-19; SARS-CoV-2; epidemiology. INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Bevova M.R. — e-mail: marianna.bevova@uliege.be; https://orcid.org/0000-0002-7788-6394 Netesov S.V. — e-mail: netesov.s@nsu.ru; https://orcid.org/0000-0002-7786-2464 Aulchenko Yu.S. — e-mail: yurii@bionet.nsc.ru; https://orcid.org/0000-0002-7899-1575 Corresponding author: Aulchenko Yu.S. — e-mail: yurii@bionet.nsc.ru
TO CITE THIS ARTICLE:
Bevova MR, Netesov SV, Aulchenko YS. New coronavirus infection COVID-19. Molekulyarnaya Genetika, Mikrobiologiya i Virusologiya (Molecular Genetics, Microbiology and Virology). 2020;38(2):51—58. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/molgen20203802151
Возникновение и распространение COVID-19
В декабре 2019 г. в Китайской Народной Республике (КНР) в провинции Хубэй появились случаи пневмонии неизвестной этиологии. Почти все первые случаи заболевания были обнаружены у людей, работающих на рынке или посещающих рынок морепродуктов в городе Ухань. В январе 2020 г. у больных пневмонией выявили новый коронавирус [1]. В феврале 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дала новой болезни название COVID-19, а Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV) дал вирусу название SARS-CoV-2.
К 15 февраля 2020 г. число людей с диагнозом COVID-19 в Китае превысило 50 тыс., в то время как в других странах наблюдались немногочисленные (меньше 50, за исключением Сингапура и круизного судна «Diamond Princess») случаи заболевания [2]. Несмотря на принятые карантинные меры, заболевание стремительно распространилось. 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила вспышку заболевания пандемией [3]; к этому времени вирус распространился на 114 стран, число диагностированных больных достигло 118 тыс., а число умерших — 4 тыс. [4]. К моменту написания этой статьи, 16 апреля 2020 г., пандемия охватила 213 стран; в мире насчитывается более 2 млн заболевших и более 134 тыс. умерших от COVID-19 [5]. Во многих странах число заболевших и умерших растет экспоненциально. Текущую статистику можно посмотреть на сайте ВОЗ (https:// www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavi-rus-2019/situation-reports/), на российском сайте (https://www.coronavirus-monitor.ru) и на веб-агрега-торе, поддерживаемом Университетом Джонса Хоп-кинса, США (https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/ opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467 b48e9ecf6).
На середину апреля помимо КНР наибольшее количество случаев пришлось на США, Италию, Испанию, Германию, Францию и Великобританию.В то время как в КНР на этот момент эпидемия была взята под контроль и выявлялось менее 100 новых больных в день, центр пандемии переместился в США и Европу, где ежедневно суммарно диагностировались десятки тысяч новых заболевших каждый день. В Российской Федерации по состоянию на 16 апреля 2020 г. насчитывалось более 24 000 заболевших и более 200 умерших [5].
Репродуктивное число (число вторичных случаев заражения, вызванных одним инфицированным человеком, R0) для COVID-19 оценивается как 2,2 (95% доверительный интервал от 1,4 до 3,9) [6]. Для сравнения, сезонный грипп имеет, как правило, репродуктивное число около 1,3 [7].
COVID-19 передается воздушно-капельным, воздушно-пылевым и контактно-бытовым способами. Показано, что инфекция может передаваться в том
числе от бессимптомных носителей и зараженных людей уже в инкубационном периоде их заболевания и даже в течение нескольких дней после клинического выздоровления [8—10]. Вне организма человека вирус SARS-CoV-2 может сохранять способность к заражению до 3 дней на поверхностях, сделанных из пластика и нержавеющей стали, до 24 ч — на картоне и до 4 ч — на медьсодержащих поверхностях [11].
Вирус SARS-CoV-2
Впервые геном вируса был секвенирован в КНР и выложен в Genbank 10 января 2020 г. [12]. Первые 10 секвенированных геномов оказались одинаковыми на 99,98%, что говорит об одном исходном источнике эпидемии. Последовательность SARS-CoV-2 на 96% оказалась идентичной таковой для вируса летучих мышей CoV RaTG13, на 92% идентичной таковой для вируса яванского панголина Pangolin-CoV [13], на 79% — вируса SARS-CoV и на 50% — MERS-CoV. Сейчас предполагается, что именно летучие мыши являются природным резервуаром вируса, но, по всей видимости, существует промежуточный хозяин, который в настоящее время не выявлен; на подозрении — панголины, кошки и собаки. Филогенетический анализ геномов изолятов вируса в сравнении с геномными последовательностями более 1000 природных штаммов и сконструированными лабораторными штаммами подтверждает, что вирус SARS-CoV-2 имеет естественное природное происхождение [14—16].
Вирус SARS-CoV-2 относится к царству Riboviria, отряду Nidovirales, подотряду Cornidovirineae, семейству Coronaviridae, подсемейству Orthocoronavirinae, роду Betacoronavirus, подроду Sarbecovirus, виду SARS-coronavirus [17]. К тому же роду, подроду и виду относятся вирусы SARS-CoV и MERS-CoV, вызывающие тяжелый острый респираторный синдром (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) и ближневосточный респираторный синдром (Middle East Respiratory Syndrome, MERS). Коронавирусы имеют геном в виде одноцепочечной плюс-РНК величиной от 26 до 32 Кб [15, 16] и подразделяются на 4 рода: а, ß, y и ö [17]. Из них а- и ß-коронавирусы в основном являются патогенами млекопитающих, а вирусы у-и ö- поражают млекопитающих и птиц. SARS-CoV-2 относится к группе ß-коронавирусов. Вирус SARS-CoV-2 — седьмой из известных коронавиру-сов, которые могут вызывать заболевания человека. Из них вирусы а-CoVs HCoV-229E, HCoV-NL63, ß-CoVs HCoV-HKU1 и HCoV-OC43 обладают, как правило, низкой патогенностью и вызывают в основном легкие или средней тяжести респираторные заболевания, сходные с гриппом, хотя иногда могут вызывать и тяжелые пневмонии. К роду ß-коронавирусов также относят вирусы SARS-CoV-1 и MERS-CoV.
Вирус SARS-CoV-1 вызвал вспышку атипичной пневмонии в 2002-2003 гг. [18], а вирус MERS-CoV вызвал вспышку ближневосточного респираторного синдрома в 2012 г. и последующих годах [19].
Для проникновения в клетки человека SARS-CoV-2 использует тот же рецептор, что и SARS-CoV-1, а именно — ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2). Слияние мембран клетки и вируса проходит при участии клеточной сериновой про-теазы TMPRSS2 [20].
In vitro вирусные частицы SARS-CoV-2 могут проникать в те же клеточные культуры, что и SARS-CoV-1, например, культуры клеток человека HEK-293T, клеток зеленой мартышки Vero Е6 и Vero CCL81, клеток собаки MDCKII, клеток аденокарци-номы человека (A549) и клеток печени (HUH7.0)[20]. В исследованиях вирусной репликации и цитоток-сичности ряд клеточных линий был инокулирован вирусом с высокой множественностью и был изучен через 24 ч после этого. Никакого цитопатического эффекта не наблюдалось, за исключением клеток Vero, в которых титры вируса достигали >107 PFU через 24 ч после инфицирования. В противоположность этому клетки HUH7.0 и HEK-293T продемонстрировали только небольшой уровень репликации, а клетки A549 вообще не инфицировались вирусом.
При наблюдении бляшки были более различимы и видимы на культуре Vero E6. Через два дня после инфицирования, при более сильном разведении клетки VeroE6, производили отдельно различимые бляшки, хорошо видимые при окрашивании нейтральным красным. В противоположность этому на клетках Vero CCL81 получались менее прозрачные бляшки, более различимые при окрашивании нейтральным красным через 3 дня после заражения [20].
Для in vivo исследований SARS-Cov-2 возможно применение таких животных, как резус-макаки и трансгенная (гуманизированная) линия лабораторной мыши hACE2. Однако как у макак, так и у мышей не развивается тяжелая респираторная форма инфекции [21]. Показано, что SARS-CoV-2 может реплицироваться в верхних дыхательных путях хорьков и домашних кошек. При этом кошки способны заражать других кошек. В то же время собаки, свиньи, курицы и утки мало восприимчивы к заражению [22].
Эпидемиология и факторы риска
По результатам исследований китайских ученых, большинство заболевших, 87%, были в возрасте 30— 79 лет, 1% — менее 9 лет, 1% — 10—19 лет и 3% — старше 80 лет [23, 24]. Оценка коэффициента летальности (case-fatality rate; доля умерших, деленная на общее число заболевших) заболевания варьирует от 1 до 7% [24, 25] в зависимости от поло-возрастного состава населения, стратегий тестирования, диагностики, лечения, бюрократических особенностей
здравоохранения в конкретной стране и загруженности систем здравоохранения. 3 марта 2020 г. ВОЗ оценила летальность как 3,4% [26]. Однако результаты наблюдений за экипажем и пассажирами круизного лайнера «Diamond Princess», на котором из 712 заболевших умерло 11 человек [5], приводят к оценке коэффициента летальности в 1,5% (95% доверительный интервал от 0,6 до 2,4%).
Уже многие исследования показали, что течение заболевания и смертность сильно зависят от возраста больного и наличия других заболеваний. У детей пока зарегистрированы единичные случаи летального исхода. В группе до 30 лет смертность составляет около 0,2%; после 40 лет риск увеличивается в 3—4 раза с каждой дополнительной декадой, достигая примерно 8% у заболевших возраста 70—79 лет и 15—20% после 80 лет [23—25].
В группу высокого риска кроме пожилых людей входят также люди с хроническими заболеваниями. Показано, что артериальная гипертензия, болезни сердца, диабет и ожирение с индексом массы тела выше 40 ухудшают прогноз [24, 27].
В то же время тяжелое течение с летальным исходом наблюдается и у лиц среднего (от 30 лет) возраста без сопутствующих заболеваний; возможно, данные лица имеют неизвестные на данный момент факторы риска, например, неблагоприятный генотип.
В настоящее время недостаточно данных о протекании COVID-19 у беременных женщин и влиянии заболевания на развитие плода и новорожденных. Предварительные данные на маленьких выборках не показали более тяжелое протекание болезни во время беременности. У большинства беременных женщин [28] и новорожденных [29—32] течение болезни было легким или средним. Пока нет сведений о влиянии COVID-19 на развитие плода в I и II триместрах беременности.
Клиническое течение
Инкубационный период COVID-19 составляет от 2 до 14 дней со средним сроком появления симптомов около 5 дней [6]. Описаны случаи наступления заболевания с инкубационным периодом более 14 дней [23], но они единичны, и возможно, в этих случаях имелись повторные не отслеженные контакты с вирусоносителями.
Клиническая картина заболевания варьирует от бессимптомных случаев до тяжелых, требующих больничного и реанимационного лечения. Характерными клиническими симптомами COVID-19 являются: повышение температуры тела, сухой кашель, одышка, миалгии и утомляемость. Другие симптомы включают головную боль, спутанность сознания, боль в грудине и диарею [33]. В более тяжелых случаях развивается двусторонняя пневмония, острый
респираторный дистресс-синдром (ОРДС), полиорганная недостаточность и сепсис [34]. По тяжести течения формы заболевания классифицируются на легкие, среднетяжелые и крайне тяжелые [35].
Большинство клинических случаев (81%) СОУГО-19 классифицируются как легкие и средние. У 14% пациентов заболевание протекает в тяжелой форме с наличием одышки, частотой дыхания >30/мин, насыщением крови кислородом <93%, наличием инфильтратов в легких >50% в течение 24—48 ч. Около 5% переносят заболевание в крайне тяжелой форме. У них наблюдаются развитие дыхательной недостаточности, септический шок, недостаточность других органов [23, 24].
После выписки некоторые пациенты по-прежнему являются вирусоносителями, что подтверждается положительными результатами лабораторных тестов. Более того, у некоторых пациентов наблюдается рецидив заболевания [36]. Таким образом, по крайней мере у части заболевших иммунный ответ не развивается в достаточной для элиминации вируса мере. Это может означать, что для определенной группы людей вакцинация может быть неэффективной.
Диагностика
По клиническим симптомам СОУГО-19 невозможно отличить от других острых респираторных инфекций, в частности, от простуды и других ОРВИ. Ключевым фактором в дифференциальной диагностике является сбор эпидемиологических данных — история путешествий, контакты больного, др. Окончательный диагноз ставится по результатам лабораторных тестов, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР), серологические тесты и инструментальная диагностика (компьютерная томография).
ПЦР-диагностика
Диагностика основана на амплификации (размножении) специфичных участков генома вируса методом ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) [37, 38]. Основным биоматериалом для этого исследования является мазок из носоглотки и/или ротоглотки. ПЦР-диагностика в настоящее время используется для многих инфекционных заболеваний. Ее преимущества заключаются в возможности быстрой разработки и производства теста сразу, как только становится известна геномная последовательность вируса, а также в очень высокой чувствительности (вплоть до всего 10 молекул РНК в пробе) и специфичности тестов. Тестирование 8АК5-СоУ-2 производят на гены И, S [39], ОКБ1аЬ, Еи их комбинации. Например, Китайский центр по контролю и предотвращению заболеваний рекомендует использование праймеров к генам ОК¥1аЬ и N. Тест считается положительным, если определяются оба участка генома
[40]. Ряд российских производителей зарегистрировал свои тест-системы в конце марта и уже наладил их производство.
Серологические тесты
С помощью серологических тестов можно выявить наличие специфических антител к вирусу или наличие антигена в организме. При этом чаще всего применяется комбинированное тестирование крови на IgM- и IgG-антитела к вирусу. Тестирование на иммуноглобулины M позволяет определить факт недавнего заражения вирусом, а тестирование на иммуноглобулины G выявляет либо позднюю стадию инфекции, либо иммунный ответ после выздоровления. Тест на антитела весьма полезен при оценке иммунного статуса популяции и может позволить индивидуальный выход из карантина, а также нужен для оценки иммунного статуса после вакцинации. Минимальное время тестирования составляет 15 мин, а итоговые чувствительность и специфичность во время испытаний составили 88,66 и 90,63% соответственно [41].
Иммуноферментный тест на антиген вируса, особенно его экспресс-версия, помогают выявить коро-навирусную этиологию в острой фазе инфекции. Но точная информация об этих тестах, их чувствительности и специфичности на момент написания статьи была недоступна. Что касается возможности дифференциации различных коронавирусов человека с помощью серологических тестов, то этих данных в опубликованной литературе пока нет.
Другие тесты
В настоящее время разрабатываются тесты, основанные на методе CRISPR, например, SHERLOCK и DETECTR. Тесты основаны на способности системы CRISPR узнавать специфические геномные участки и вырезать их.
Метод SHERLOCK (Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing) основан на использовании Cas13 для детекции РНК вируса в концентрации от 10— 100 молекул РНК на микролитр. Визуализация результатов производится с помощью индикаторной тест-полоски, в течение часа. Метод DETECTR использует Cas12 для детекции кДНК и является более быстрым в исполнении (около 30 мин), но менее чувствительным, определяя наличие вирусного генома в пробе с исходной концентрацией 70—300 молекул РНК вируса на микролитр. На момент написания статьи оба теста проходили клинические испытания [42].
Также разработаны быстрые тесты на основе как простой ПЦР, так и изотермической ПЦР, в том числе — картриджные, для полевого применения. Однако их чувствительность может быть меньше, чем у стандартных ПЦР-тестов. Время анализа для этих тестов
составляет около 30 мин, что приемлемо для тестирования пассажиров в аэропортах.
Томографическое обследование
Для диагностики пневмонии, вызванной COVID-19, также используют компьютерную томографию [43]. При пневмонии, вызванной коронавирусом, выявляют двусторонние инфильтраты в виде «матового стекла» или консолидации, имеющие преимущественное распространение в нижних и средних зонах легких [44].
Лечение
На данный момент отсутствует какая-либо специфическая противовирусная терапия для лечения COVID-19. Легкие случаи не требуют специального лечения. При развитии дыхательной недостаточности и пневмонии больного госпитализируют и оказывают симптоматическую терапию. В тяжелых случаях лечение направлено на поддержание функций жизненно важных органов. При присоединении вторичных бактериальных инфекций могут быть назначены антибиотики [33]. Основным симптоматическим лечением в тяжелых случаях является кислородная терапия. На фоне вирусной инфекции у тяжелых больных может развиться ОРДС. Таких больных переводят на механическую вентиляцию легких (аппарат ИВЛ), а в более тяжелых случаях применяется экстракорпоральная мембранная оксигенация. При тяжелой форме заболевания медиана от первых симптомов до развития одышки составляет 5 дней, до госпитализации — 7 дней и до развития ОРДС — 8 дней [37].
В настоящее время проводится большое число клинических испытаний для целого ряда лекарств. Особо интересны испытания лекарств, широко используемых для лечения других заболеваний. Эти лекарства были выбраны из препаратов с потенциальной противовирусной активностью или на основании гипотез о механизме действия вируса. В частности, широко исследуется действие таких препаратов, как фавипиравир (ингибитор вирусных РНК-полимераз, выпускаемый в Японии), ремдеси-вир (или GS-5743, нуклеотидный аналог, ингибитор вирусной РНК-полимеразы, разработанный компанией Gilead Sciences, США, но пока находящийся на более ранней, по сравнению с другими препаратами, стадии клинических испытаний) [45], комбинация лопинавира и ритонавира (ингибиторы протеаз, используемые при лечении гепатита С и ВИЧ-инфекции) и противомалярийные препараты хлорохин и гидроксихлорохин (повышают эндосомный pH и нарушают терминальное гликозилирование ACE2). Предварительные исследования не подтвердили эффективность лечения лопинавиром и ритонавиром [46]. Эффективность ремдезивира и хлорохина была
показана в in vitro экспериментах [47]. Эффективность гидроксихлорохина была показана в предварительных, пока весьма ограниченных клинических испытаниях [48], которые сейчас критикуются за недостоверность. Следует отметить, что гидроксихлорохин может иметь серьезные побочные эффекты и взаимодействовать с другими лекарственными препаратами. В настоящее время ВОЗ инициировала глобальное клиническое исследование данных препаратов под названием Solidarity [49].
Ученые из разных стран занимаются разработками вакцины от заболевания, вызванного SARS-CoV-2. Существует несколько подходов к разработке противовирусных вакцин. В частности, проходят доклинические испытания вакцин на основе ослабленного или инактивированного вируса, вирусных векторов, рекомбинантных мРНК и ДНК и реком-бинантных белков [50]. Начаты клинические испытания I фазы на добровольцах в США вакцины на основе рекомбинантной мРНК (компания Moderna) и в КНР, на основе рекомбинантного живого аденовируса 5-го серотипа (компания CanSino Biologies). В случае успеха на I фазе испытаний, II и III фазы будут проведены в очагах вспышек в США и КНР уже летом. Полные циклы тестирования эффективности и безопасности вакцин займут по меньшей мере год.
Обсуждение
В настоящий момент нет ответов на многие вопросы о заболевании COVID-19 и самом вирусе SARS-CoV-2. Нет точных оценок того, какая доля инфицированных вирусом являются бессимптомными носителями или переносят заболевание в легкой форме, не попадая в официальную статистику. Если эта доля большая и такие люди передают заболевание, то, с одной стороны, инфекцию будет очень трудно остановить принимаемыми в настоящее время карантинными мероприятиями, которые во многих странах опираются на изоляцию симптоматических случаев и их контактов.
С другой стороны, это будет означать, что оценки количества заболевших, нуждающихся в госпитальном лечении, и показатель летальности завышены. По одной из оценок доля бессимптомных носителей может составлять даже до 60% от общего числа инфицированных [51], при этом по крайней мере некоторые асимптоматические зараженные могут инфицировать других людей [10].
Хотя существующие оценки показателя летальности и доли пациентов, нуждающихся в госпитализации и интенсивной терапии, могут быть завышены, понятно, что число больных COVID-19, которые одномоментно нуждаются в госпитализации и реанимационных мероприятиях, в разы превышает показатели «привычных» инфекций, таких как сезонный грипп. Это ясно из того, что системы здравоох-
ранения областей Хубэй и северной Италии, в которых SARS-CoV-2 какое-то время распространялся бесконтрольно, были близки к коллапсу.
На количество заболевших, одновременно нуждающихся в медицинской помощи, влияют вирулентность и скорость распространения инфекции в популяции. Точная оценка эпидемиологических параметров COVID-19 важна для разработки математических моделей, которые применяются экспертами для прогнозирования развития ситуации. Одной из основных задач, решаемых этими моделями, является определение набора карантинных мер. Карантинные меры направлены на подавление или замедление скорости распространения вируса, таким образом оптимизируя возможности здравоохранения и минимизируя смертность и экономический эффект от пандемии [52].В частности, важным целевым параметром является число больных, нуждающихся в госпитализации. Их число не должно превышать число доступных больничных мест в системе здравоохранения.
Достоверное выявление динамики количества инфицированных чрезвычайно важно для принятия правительственных решений и понимания того, насколько принимаемые меры эффективны. В настоящий момент ВОЗ призывает проводить как можно больше тестов на SARS-CoV-2 для контроля за распространением заболевания [53], так как, судя по всему, без этого с пандемией не справиться. Установление точного числа инфицированных чрезвычайно сложно в связи с трудностями тотального и неоднократного скрининга населения. Интересен опыт Нидерландов и Дании, где мониторинг динамики числа инфицированных проводится с помощью определения содержания вирусной РНК в канализации [54]. Однако эффективность и точность этого подхода для борьбы с эпидемией пока неясны.
Нет четкого ответа и на вопрос, насколько устойчив иммунитет к COVID-19. Новостные сайты распространяли информацию о нескольких случаях, когда пациент повторно заболевал COVID-19 [55]. Являются ли эти случаи повторно инфицированными, рецидивом заболевания или ложноположительным результатом тестирования в первый раз, неясно. Однако недавно проведенное исследование на резус-макаках показало, что повторная инфекция маловероятна [56] (следует отметить, что на момент написания этого обзора данная статья появилась в форме репринта и еще не прошла рецензирования).
Остается неясным вопрос о сезонности COVID-19. Есть предположение, что с наступлением лета в северном полушарии репродуктивное число может снизить-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A Novel Coronavirus
from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med.
2020;382(8):727-733.
ся, что приведет к замедлению распространения инфекции. Есть также предположение о том, что ввиду изоляции тяжелобольных, наиболее патогенные варианты вируса не будут распространяться и их вытеснят слабо патогенные варианты от бессимптомных больных. Тогда нынешний вирус просто станет очередным коронавирусом, вызывающим обычныеОР-ВИ. Эти предположения будут проверены природой и самой жизнью в ближайшие 3—4 мес.
Интересно отметить, что дети, хотя и заражаются вирусом, болеют в более легкой форме по сравнению со взрослыми [57]; на данный момент нет данных о смертях детей моложе 10 лет [25]. Предполагают, что дети могут иметь более свежий иммунный ответ на антигенно сходную инфекцию, а также другой уровень ACE2-рецепторов на клетках легких [58]. Эксперименты на модельных животных действительно показали, что удельное количество ACE2-рецеп-торов играет важную роль в предотвращении развития острой дыхательной недостаточности [59], а уровень ACE2 уменьшается с возрастом [60, 61]. Однако у человека в исследованиях ОРДС изменений активности ACE2 с возрастом не наблюдалось [62]. Применение рекомбинантного ACE2 не было эффективным при лечении ОРДС человека [63].
В дальнейшем важно будет исследовать связь симптоматики и тяжести течения заболевания с различными эпидемиологическими и клиническими факторами риска, вариациями в геномных последовательностях вариантов вируса и особенностями геномов и иммунных систем заболевших.
Благодарности. Авторы выражают благодарность Базыкину Г.А. и Мошковскому С.А. за обсуждение и Аульченко Н.В. за помощь с оформлением статьи.
Финансирование. Работа Ю.С. Аульченко была выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ через ИЦиГ СО РАН (Бюджетный проект 0324-2019-0040-С-01/ AAAA-A17-117092070032-4). Работа С.В.Нетёсова была выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ по Программе повышения конкурентоспособности ведущих российских университетов среди ведущих мировых научно-образовательных центров (проект 5-100).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
2. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report — 26. World Health Organisation. February 15, 2020. Accessed March 28, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-re-ports/20200215-sitrep-26-covid-19.pdf?sfvrsn=a4cc6787_2
3. Virtual press conference on COVID-19 — 11 March 2020. World Health Organisation. March 11, 2020. Accessed March 25, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/transcripts/who-au-dio-emergencies-coronavirus-press-conference-full-and-final-11mar2020. pdf?sfvrsn=cb432bb3_2
4. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report — 51. World Health Organisation. March 11, 2020. Accessed March 28, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-re-ports/20200311-sitrep-51-covid-19.pdf?sfvrsn=1ba62e57_10
5. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report — 83. World Health Organisation. April 12, 2020. Accessed April 13, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-re-ports/20200412-sitrep-83-covid-19.pdf?sfvrsn=697ce98d_4
6. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001316
7. Biggerstaff M, Cauchemez S, Reed C, Gambhir M, Finelli L. Estimates of the reproduction number for seasonal, pandemic, and zoonotic influenza: a systematic review of the literature. BMC Infect Dis. 2014;14(1):407.
8. Li P, Fu J-B, Li K-F, Chen Y, Wang H-L, Liu L-J, et al. Transmission of COVID-19 in the terminal stage of incubation period: a familial cluster. Int J Infect Dis. 2020.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.027
9. Li R, Pei S, Chen B, Song Y, Zhang T, Yang W, et al. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV2). Science. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abb3221
10. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl JMed. 2020;382(10):970-971.
11. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, Holbrook MG, Gamble A, Williamson BN, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. March 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMc2004973
12. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395(10224):565-574.
13. Zhang T, Wu Q, Zhang Z. Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak. Curr Biol. 2020. https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.03.022
14. Andersen KG, Rambaut A, Ian Lipkin W, Holmes EC, Garry RF. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine. 2020. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9
15. Su S, Wong G, Shi W, Liu J, Lai ACK, Zhou J, et al. Epidemiology, Genetic Recombination, and Pathogenesis of Coronaviruses. Trends Microbiol. 2016;24(6):490-502.
16. ICTV Taxonomy. International Committee on Taxonomy ofViruses (ICTV). Accessed March 29, 2020. https://talk.ictvonline.org/taxonomy/
17. Perlman S, Netland J. Coronaviruses post-SARS: update on replication and pathogenesis. Nat Rev Microbiol. 2009;7(6):439-450.
18. Drosten C, Günther S, Preiser W, van der Werf S, Brodt H-R, Becker S, et al. Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome. N Engl JMed. 2003;348(20):1967-1976.
19. Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus ADME, Fouchier RAM. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med. 2012;367(19):1814-1820.
20. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052
21. Callaway E. Labs rush to study coronavirus in transgenic animals — some are in short supply. Nature. 2020;579(7798):183.
22. Shi J, Wen Z, Zhong G, Yang H, Wang C, Huang B, et al. Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and other domesticated animals to SARS-coronavirus 2. Science. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abb7015
23. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, Liang W-H, Ou C-Q, He J-X, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032
24. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648
25. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4683
26. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 3 March 2020. World Health Organisation. March 3, 2020. Accessed March 25, 2020. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---3-march-2020.
27. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
28. Yu N, Li W, Kang Q, Xiong Z, Wang S, Lin X, et al. Clinical features and obstetric and neonatal outcomes of pregnant patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective, single-centre, descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020.
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30176-6
29. Zeng L, Xia S, Yuan W, Yan K, Xiao F, Shao J, et al. Neonatal Early-Onset Infection With SARS-CoV-2 in 33 Neonates Born to Mothers With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr. 2020. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.0878
30. Zhu H, Wang L, Fang C, Peng S, Zhang L, Chang G, et al. Clinical analysis of10 neonates born to mothers with 2019-nCoV pneumonia. Transl Pediatr. 2020;9(1):51-60.
31. Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet. 2020;395(10226):809-815.
32. Wei M, Yuan J, Liu Y, Fu T, Yu X, Zhang Z-J. Novel Coronavirus Infection in Hospitalized Infants Under 1 Year of Age in China. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2131
33. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506.
34. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-513.
35. Wang Y, Wang Y, Chen Y, Qin Q. Unique epidemiological and clinical features of the emerging 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID-19) implicate special control measures. J Med Virol. 2020. https://doi.org/10.1002/jmv.25748
36. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Difer. 2020. https://doi.org/10.1038/s41418-020-0530-3
37. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061.
38. Corman VM, Landt O, Kaiser M, Molenkamp R, Meijer A, Chu DKW, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Eurosurveillance. 2020;25(3):2431.
39. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270-273.
40. Specific primers and probes for detection 2019 novel coronavirus. Chinese National Institute for Viral Disease Control and Prevention. January 21, 2020. Accessed March 25, 2020.
http://ivdc.chinacdc.cn/kyjz/202001/t20200121_211337.html.
41. Sheridan C. Fast, portable tests come online to curb coronavirus pandemic. Nat Biotechnol. 2020.
https://doi.org/10.1038/d41587-020-00010-2
42. Subbaraman N. Coronavirus tests: researchers chase new diagnostics to fight the pandemic. Nature. 2020. https://doi.org/10.1038/d41586-020-00827-6
43. Pan Y, Guan H, Zhou S, Wang Y, Li Q, Zhu T, et al. Initial CT findings and temporal changes in patients with the novel coronavirus pneumonia (2019-nCoV): a study of 63 patients in Wuhan, China. Eur Radiol. 2020. https://doi.org/10.1007/s00330-020-06731-x
44. Li M, Lei P, Zeng B, Li Z, Yu P, Fan B, et al. Coronavirus Disease (COVID-19): Spectrum of CT Findings and Temporal Progression of the Disease. Acad Radiol. 2020. https://doi.org/10.1016/j.acra.2020.03.003
45. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020;382(10):929-936.
46. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med45. 2020.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282
47.
49.
Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus
(2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-271.
Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al.
Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results
of an open-label non-randomized clinical trial. Int JAntimicrob Agents.
2020;105949.
Kupferschmidt K. WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments. Science. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abb8497
50. Graham RL, Donaldson EF, Baric RS. A decade after SARS: strategies for controlling emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2013;11(12):836-848.
51. Qiu J. Covert coronavirus infections could be seeding new outbreaks. Nature. 2020.
https://doi.org/10.1038/d41586-020-00822-x
52. Enserink M. Mathematics of life and death: How disease models shape national shutdowns and other pandemic policies. Science. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abb8814
53. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 16 March 2020. World Health Organisation. March 16, 2020. Accessed March 25, 2020.
https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---16-march-2020
54. What we learn about the Corona virus through waste water research — KWR. KWR. March 24, 2020. Accessed March 28, 2020.
https://www.kwrwater.nl/en/actueel/what-can-we-learn-about-the-coro-na-virus-through-waste-water-research/
55. Lawton G. Can you catch the coronavirus twice? We don't know yet. New Scientist. March 2020. Accessed March 25, 2020.
https://www.newscientist.com/article/mg24532754-600-can-you-catch-the-coronavirus-twice-we-dont-know-yet/
56. Bao L, Deng W, Gao H, Xiao C, Liu J, Xue J, et al. Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques. bioRxiv. 2020:2020.03.13.990226. https://doi.org/10.1101/2020.03.13.990226
57. Zheng F, Liao C, Fan Q-H, Chen H-B, Zhao X-G, Xie Z-G, et al. Clinical Characteristics of Children with Coronavirus Disease 2019 in Hubei, China. Curr Med Sci. 2020. https://doi.org/10.1007/s11596-020-2172-6
58. King A. Possible Biological Explanations for Kids' Escape from COVID-19. The Scientist Magazine. March 16, 2020. Accessed March 29, 2020. https://www.the-scientist.com/news-opinion/possible-biological-explana-tions-for-kids-escape-from-covid-19-67273
59. Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, et al. Angiotensin-con-verting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005;436(7047):112-116.
60. Schouten LRA, Helmerhorst HJF, Wagenaar GTM, Haltenhof T, Lutter R, Roelofs JJTH, et al. Age-Dependent Changes in the Pulmonary Renin-An-giotensin System Are Associated With Severity of Lung Injury in a Model of Acute Lung Injury in Rats. Crit Care Med. 2016;44(12):1226-1235.
61. Xie X, Chen J, Wang X, Zhang F, Liu Y. Age- and gender-related difference of ACE2 expression in rat lung. Life Sci. 2006;78(19):2166-2171.
62. Schouten LR, van Kaam AH, Kohse F, Veltkamp F, Bos LD, de Beer FM, et al. Age-dependent differences in pulmonary host responses in ARDS: a prospective observational cohort study. Ann Intensive Care. 2019;9(1):55.
63. Khan A, Benthin C, Zeno B, Albertson TE, Boyd J, Christie JD, et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2017;21(1):234.
Поступила в редакцию 03.04.20 Received 03.04.20 После доработки 16.04.20 Revised 16.04.20 Принята к публикации 18.04.20 Accepted 18.04.20
