CC BY
48
Новая концепция лечения бронхиальной астмы: терапия единым ингалятором
А.В. Емельянов, А.А. Знахуренко
Комбинированная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и р2-агонистами длительного действия (ДД) - сальметеролом и формотеролом - играет важную роль в лечении больных бронхиальной астмой (БА), что нашло отражение в международных согласительных документах [1]. Добавление формотерола или сальметерола улучшает контроль БА более эффективно, чем увеличение дозы ИГКС у пациентов с недостаточным эффектом при использовании низких доз этих препаратов [2, 3]. Результаты клинических исследований явились основанием для создания и использования в клинической практике комбинаций сальметерол/флутиказон (серетид) и формотерол/будесонид (Симбикорт), которые являются высокоэффективными средствами для лечения БА.
В настоящее время разработан новый режим дозирования ^мбикорта, предусматривающий использование этого препарата как для поддерживающего лечения (минимально 2 ингаляции в сутки), так и по потребности (максимально до 12 ингаляций в сутки) для купирования симптомов и предупреждения развития обострений БА у больных 18 лет и старше. Он получил название SMART (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy), или терапии единым ингалятором. В 2006 г. такой режим лечения был зарегистрирован в странах Европейского Союза, а в 2007 г. - и в России.
Обоснование SMART
Опрос почти 3,5 тысяч больных БА из 9 стран Европы, Австралии и США показал, что, несмотря на проведение регулярной поддерживающей терапии ИГКС и р2-агонис-тами ДД, 74% респондентов ежедневно используют р2-агонисты короткого действия, а у 51% БА не контролируется. Большинство пациентов сообщили, что предпочитают использовать назначенные лекарства только в случае необходимости [4]. Неудовлетворительный контроль БА в реальной жизни, необходимость упрощения режима лечения и повышения удобства для больных, вариабельность течения БА под влиянием различных факторов (аллергены, вирусы, поллютанты и др.) обусловили появление SMART Другими предпосылками для разработки этой концепции явились фармакологические особенности формотерола и
Александр Викторович Емельянов - профессор кафедры госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.
Антонина Александровна Знахуренко - старший лаборант кафедры пульмонологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.
будесонида, взаимодействие между ними, а также динамика развития обострений БА.
Свойства будесонида и других ИГКС
Глюкокортикостероиды (ГКС) обладают выраженной противовоспалительной активностью. В последние десятилетия сформировалось представление о классической двухэтапной модели их действия. Согласно этой концепции ГКС путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными (а-) рецепторами.
Образовавшийся комплекс ГКС-рецептор перемещается в виде димера в ядро, где связывается с ко-активиру-ющими молекулами и чувствительным элементом генов (геномный эффект). В результате в клетках активируются процессы транскрипции генов и синтеза белков, обладающих противовоспалительным эффектом: р2-адренорецеп-торов, липокортина-1, нейтральной эндопептидазы и др.
Другой механизм действия (внегеномный эффект) заключается в том, что комплексы ГКС-рецептор в виде мономера взаимодействуют с факторами транскрипции (активирующий протеин-1, ядерный фактор кВ и др.), которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов. Итогом этого становится торможение транскрипции провоспалительных генов и синтеза медиаторов воспаления (цитокинов, оксида азота, молекул адгезии и др.) [5, 6].
Названные молекулярные механизмы лежат в основе действия ГКС на клетки, принимающие участие в развитии воспаления в дыхательных путях при БА [6]:
Клетки Эффект ГКС
Эозинофилы Уменьшение количества (активация
апоптоза) и торможение секреции Тучные Уменьшение количества
Т-лимфоциты Торможение продукции цитокинов,
уменьшение количества (торможение пролиферации, активация апоптоза) Макрофаги Торможение продукции цитокинов
Дендритные Уменьшение количества
Нейтрофилы Увеличение количества
(торможение апоптоза)
Эпителиальные Торможение продукции медиаторов
воспаления, восстановление структуры эпителия дыхательных путей
Эндотелиальные Снижение проницаемости (активация
синтеза вазокортина?), торможение ангионеогенеза (в высоких дозах) Гладкомышечные Увеличение количества
в2-адренорецепторов Железистые Торможение продукции слизи
> 3*2007
www.atmosphere-ph.ru
Традиционно считается, что для полной реализации противовоспалительного действия ИГКС требуется их применение у больных БА в течение длительного времени (>3 мес) [1]. Вместе с тем в последние годы установлено, что ИГКС начинают действовать сравнительно быстро. Однократная ингаляция будесонида (2400 мкг) через 6 ч достоверно уменьшала содержание эозинофилов в индуцированной мокроте и гиперреактивность бронхов в ответ на гипертонический раствор у пациентов с БА [7]. Разные дозы флу-тиказона пропионата через 2 ч после приема достоверно снижали гиперреактивность бронхов в ответ на аденозин-монофосфат, который является непрямым бронхоконстриктором и реализует свое действие на гладкие мышцы посредством выделения медиаторов из тучных клеток [8]. Механизм быстрого влияния ИГКС на эозинофилы и тучные клетки, возможно, связан с активацией их апоптоза и/или торможением их накопления в слизистой оболочке бронхов.
Другой мишенью для ГКС служат T-хелперы II типа, секретирующие провоспалительные цитокины. У больных пыльцевым аллергическим ринитом топические ГКС при назначении за 2 ч до провокационного теста с аллергеном тормозили продукцию этими клетками интерлейкина-5, который активирует хемотаксис эозинофилов [9]. Быстрое противовоспалительное действие ИГКС может также осуществляться за счет уменьшения секреции провоспали-тельных медиаторов эпителием дыхательных путей и снижения проницаемости сосудов бронхов [10].
Результаты упомянутых работ свидетельствуют о том, что действие ИГКС на воспаление в дыхательных путях проявляется уже в течение 6 ч после их приема. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у больных среднетяжелой БА показано, что использование низких доз будесонида (200 мкг/сут) с дополнительным приемом 800 мкг/сут будесонида в течение недели при ухудшении течения БА так же эффективно предупреждает развитие обострений, как и постоянное применение будесонида в дозе 800 мкг/сут в течение 6 мес [11].
Таким образом, быстрое противовоспалительное действие ИГКС (будесонида и др.) и их способность предупреждать развитие обострений БА служат важными предпосылками для появления терапии единым ингалятором.
Свойства формотерола
Формотерол является селективным р2-агонистом ДД. В отличие от сальметерола формотерол обладает быстрым и дозозависимым бронхорасширяющим эффектом [12], что объясняется его умеренной липофильностью [13]. Бронхолитическое действие формотерола сохраняется в течение 12 ч, а продолжительность его системных побочных эффектов не отличается от таковой у сальбутамола и тербуталина [14, 15]. Эти важные особенности являются предпосылками для использования формотерола, в отличие от сальметерола, не только для поддерживающей терапии, но и для купирования симптомов БА в режиме по потребности.
Эффективность и безопасность формотерола изучались в нескольких клинических исследованиях. При назначении больным БА на фоне лечения ИГКС в течение 3-6 мес формотерол по бронхолитическому, бронхопро-
тективному и клиническому эффектам, а также по влиянию на качество жизни превосходил тербуталин и сальбутамол, применяемые в режиме по потребности. Формотерол не вызывал развития толерантности или усиления гиперреактивности бронхов после его отмены [16-18]. Профиль его безопасности и продолжительность побочных эффектов не отличались от таковых у р2-агонистов короткого действия [19, 20].
Требуется осторожность при назначении как формоте-рола, так и остальных р2-агонистов больным с сопутствующими заболеваниями сердца или предшествующими нарушениями сердечного ритма. В таких случаях до назначения препарата и через 1-1,5 мес лечения необходима регистрация ЭКГ с анализом продолжительности интервала QT [21]. Пациентам, получающим диуретики, теофиллины или системные ГКС, показано мониторирование концентрации калия в сыворотке крови.
Помимо влияния на гладкие мышцы бронхов, формотерол обладает небронхолитическим действием. Он снижает гиперреактивность бронхов к аденозинмонофосфату, что свидетельствует о его стабилизирующем действии на мембраны тучных клеток у пациентов с БА [22]. Формоте-рол также уменьшает содержание нейтрофилов в индуцированной мокроте у больных БА - вероятно, за счет торможения накопления нейтрофилов в стенке бронхов (эти клетки устойчивы к ИГКС и участвуют в развитии обострений БА, индуцируемых вирусами и поллютантами) [23, 24].
Следует отметить, что монотерапия формотеролом сопровождается развитием толерантности к нему р2-адрено-рецепторов тучных клеток и нейтрофилов. ИГКС предупреждают ее развитие, поэтому действие формотерола на эти клетки при совместном назначении с будесонидом способствует профилактике обострений БА.
Обсуждавшиеся свойства формотерола объясняют, почему только Симбикорт, а не серетид, содержащий саль-метерол, может использоваться для терапии единым ингалятором.
Закономерности ухудшения течения БА
Важной предпосылкой для применения терапии единым ингалятором служат закономерности ухудшения течения БА. Анализ обострений позволил установить, что обычно они развиваются постепенно (в среднем в течение 5 дней). Наиболее чувствительным критерием развивающегося обострения служит повышение потребности в р2-агонистах короткого действия, которое наблюдается раньше, чем снижение пиковой скорости выдоха и появление ночных симптомов [4, 25]. При применении в этот период Симбикорта пациенты наряду с быстродействующим бронхолитиком формотеролом получают дополнительную дозу будесонида, что позволяет предупредить развитие обострения БА благодаря увеличению объема противовоспалительной терапии.
Взаимодействие между р2-агонистами ДД и ИГКС
Взаимные влияния р2-агонистов ДД и ИГКС также послужили основой для появления SMART. Известно, что эти препараты обладают комплементарным действием и синергизмом, воздействуя на различные механизмы патогенеза
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 25
www.atmosphere-ph.ru
БА [26]. ГКС усиливают синтез р2-адренорецепторов, предупреждают развитие их десенситизации при длительном использовании р2-агонистов и под влиянием медиаторов воспаления. В свою очередь, р2-агонисты ДД фосфорили-руют ГКС-рецепторы и повышают их чувствительность к ГКС, а также стимулируют транслокацию цитозольных рецепторов в ядро клетки и увеличивают время нахождения в нем, усиливая противовоспалительный эффект ИГКС [26].
Клинические исследования SMART
Эффективность и безопасность терапии единым ингалятором были доказаны в нескольких крупных исследованиях, в которых приняли участие более 14000 больных с различной тяжестью течения БА. В двойных слепых исследованиях [27-29] комбинация будесонид/формотерол (Симбикорт 80/4,5 мкг и 160/4,5 мкг в разовой дозе) использовалась для поддерживающей терапии и по потребности в течение 6-12 мес. Такая терапия приводила к достоверному улучшению бронхиальной проходимости, уменьшению частоты тяжелых обострений БА, обращений за неотложной помощью и госпитализаций по сравнению с режимами, в которых использовались более высокие (в 2-4 раза) дозы будесонида или такие же поддерживающие дозы Симбикорта в сочетании с приемом тербуталина по потребности. Эти эффекты отмечены у пациентов во всех возрастных группах при различной тяжести течения БА. Улучшение контроля БА достигалось при приеме меньшей дозы ИГКС, причем большинству больных требовался прием лишь одной дополнительной дозы Симбикорта в сутки для купирования симптомов.
В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 3394 больных БА установлено, что как будесо-нид, так и формотерол имеют значение для предупреждения тяжелых обострений БА у пациентов, получающих терапию единым ингалятором [30]. При лечении в режиме SMART в течение 6-12 мес у больных БА отмечалось снижение частоты тяжелых обострений БА, обращений за медицинской помощью/госпитализаций и назначения курсов пероральных ГКС по сравнению с больными, принимавшими такие же или более высокие поддерживающие дозы Симбикорта или серетида в сочетании с тербуталином или сальбутамолом для купирования симптомов. Эти результаты были достигнуты при использовании в режиме SMART более низких суммарных доз ИГКС [31, 32]. Показано, что SMART уменьшает прямые и непрямые расходы на лечение больных БА [33, 34].
Во всех перечисленных исследованиях отмечалась хорошая переносимость больными терапии в режиме SMART Безопасность высоких доз Симбикорта (1280/36 мкг) сопоставима с безопасностью сальбутамола в дозе 800 мкг у больных БА как молодого, так и пожилого возраста [35].
Таким образом, разработанная в последние годы концепция лечения БА с использованием комбинации формо-
терол/будесонид (Симбикорт) как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов удобна для больных, приводит к уменьшению частоты обострений и улучшению контроля БА при назначении относительно низких доз ИГКС. Терапия в режиме SMART включена в новую редакцию Глобальной стратегии по диагностике и лечению бронхиальной астмы [1]. В настоящее время продолжаются клинические исследования для изучения эффективности и безопасности терапии единым ингалятором у детей и подростков.
Список литературы
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2006 // www.ginasthma.com
2. Bateman E.D. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P 836.
3. Pauwells R.A. et al. // N. Engl. J. Med. 1997. V. 337. № 20. P. 1412.
4. Partridge M.R. et al. // BMC Pulmonary Medicine. 2006. V. 6. P. 13.
5. Adcock I.M. // Pulm. Pharm. Ther. 2000. V. 13. № 3. P. 115.
6. Barnes PJ. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 157. № 3. Pt. 2. P. 1.
7. Gibson PJ. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 163. № 1. P. 32.
8. Ketchell R.I. et al. // J. Allegry Clin. Immunol. 2002. V. 110. № 4. P. 603.
9. Erin E.M. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2005. V. 35. № 12. P. 1608.
10. Barnes PJ. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. № 3. P. 587.
11. Forensi A. et al. // Chest. 2000. V. 117. № 2. P. 440.
12. Palmqvist M. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. № 11. P. 2484.
13. Anderson G.P et al. // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. № 3. P. 569.
14. Guhan A.R. et al. // Thorax. 2000. V. 55. P. 650.
15. Rosenborg J. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2000. V. 56. № 5. P. 363.
16. Ferrari M. et al. // Respiration. 2000. V. 67. № 5. P. 510.
17. Stahl E. et al. // Respir. Med. 2003. V. 97. № 9. P. 1061.
18. Tattersfield A.E. et al. // Lancet. 2001. V. 357. № 9252. P. 257.
19. Ind P.W. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. № 4. P. 859.
20. Pauwels R.A. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 22. P. 787.
21. Cazzola M. et al. // Drugs. 2005. V. 65. № 12. P. 1595.
22. Ketchell R.I. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. № 4. P. 611.
23. Maneechotesuwan K. et al. // Chest. 2005. V. 128. № 4. P. 1936.
24. Wark P.A.B., Gibson P.G. // Thorax. 2006. V. 61. № 11. P. 909.
25. Tattersfield A.E. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. № 2. P. 594.
26. Barnes PJ. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 182.
27. O’Byrne P. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 171. № 2. P. 129.
28. Rabe K. et al. // Chest. 2006. V. 129. № 2. P. 246.
29. Scicchitano R. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2004. V. 20. № 9. P. 1403.
30. Rabe K.F. et al. // Lancet. 2006. V. 368. P. 744.
31. Kuna P. et al. // Int. J. Clin. Pract. 2007. V. 61. № 5. P. 725.
32. Vogelmeier C. et al. // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. P. 819.
33. Цой А.Н. и др. // Пульмонология. 2007. № 3. C. 34.
34. Johansson G. et al. // Pharmacoeconomics. 2006. V. 24. № 7. P. 695.
35. Balanag V.M. et al. // Pulm. Pharm. Ther. 2006. V. 19. P. 139. >
28 Am/^^pA. Пульмонология и аллергология 3*2007 www.atmosphere-ph.ru
