CC BY
822017, том 20, №2 УДК:616.517-08
НОВАЯ ЭРА В ТЕРАПИИ ПСОРИАЗА
Притуло О. А.1, Рычкова И. В.2
1Кафедра дерматовенерологии и косметологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия 2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Клинический кожно-венерологический диспансер», 295006, пер. Братьев Спендиаровых, 6, г. Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Рычкова Ирина Владимировна, врач-дерматовенеролог, E-mail: [email protected]
For correspondence: Richkova I. V., dermatologist, E-mail:[email protected]
Information about authors:
Pritub O. A., http://orcid.org/0000-0001-6515-1924
Richkova I. V., http://orcid.org/0000-0002-8690-8727
РЕЗЮМЕ
В настоящее время арсенал современных средств и методов терапии псориаза позволяет подобрать для каждого пациента наиболее оптимальное и рациональное лечение с учётом патогенетических аспектов, клинических проявлений, степени тяжести, активности заболевания и наличия сопутствующей патологии.
Ключевые слова: псориаз, лечение, реабилитация.
A NEW ERA IN THE TREATMENT OF PSORIASIS
Pntub O. A., Rychkova I. V.
Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Currently, the Arsenal of modern means and methods of treatment of psoriasis allows to select for each patient the most optimal and rational treatment according to pathogenetic aspects, clinical manifestations, severity, disease activity and presence of comorbidity.
Key words: psoriasis, treatment, rehabilitation.
Распространённость псориаза, согласно данным Международной федерации ассоциаций псориаза (International Federation of Psoriasis Associations) колеблется от 1,2 до 5% в общих популяциях, в среднем составляя 3% [1-3]. В России этот показатель также варьирует в зависимости от территории от 0,72 до 11,8 % [4] В последние годы отмечается увеличение количества больных псориазом репродуктивного, детского возраста, утяжеление течения дерматоза, с резистентным ответом на терапию, приводящих к осложнениям и инвалидизации. Болезнь значительно ухудшает качество жизни, приводит к социально-психологической дезадаптации, что подчеркивает важность и актуальность проблемы.
Псориаз - хроническое, рецидивирующее, с большей долей вероятности генетического накопления, мультифакторное заболевание с ярко выраженными кожными симптомами, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение кератинизации, вызванное гиперпролиферацией и нарушением дифференцировки кератиноцитов, возникающее под влиянием эндогенных и экзогенных факторов[5,6]. Морфологическая картина псориаза характеризуется нарушением архитектоники дермы, клеточной активацией и локальной инфильтрацией кожи воспалительными кетками (T-лимфоциты, нейтрофилы)[7].
Принципиальный выбор объема терапии больного псориазом зависит от тяжести проявлений дерматоза: при тяжелом псориазе проводят системную терапию, для легких и средней тяжести форм можно ограничиться местными терапевтическими средствами.
На сегодняшний день существует множество средств как наружной, так и системной терапии пациентов с псориазом. Однако выбор лекарственных препаратов, рекомендуемых для лечения больных псориазом, свидетельствует о том, что до сих пор не существует достаточно эффективных средств предотвращения рецидива заболевания. Учитывая мультифакторную природу заболевания, многие склонны к применение комбинированного лечения, которое уменьшает частоту рецидивов, предотвращает осложнения[8,9].
В последние годы стали применяться концептуально новые подходы в терапии заболеваний кожи: строго направленное целевое лечение, так называемая таргетная терапия, как можно раннее вмешательство, лечение до достижения ремиссии. Недавно группа экспертов из 19 стран Европы предложила включить в обновленные рекомендации по лечению псориаза три главных принципа успешной целенаправленной терапии, включающие строгое соблюдение терапевтических алгоритмов, регулярное отслеживание терапевтического ответа и своевременную модификацию лечения,
если терапевтические цели не достигаются[10]. При псориазе основными оценочными критериями достижения целей терапии по-прежнему остается динамика таких показателей, как Psoriasis Area and Severity Index (PASI) и дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Следовательно, терапия до достижения целей становится необходимым компонентом консенсусных рекомендаций по лечению псориаза.
Большое внимания уделяется коморбидным состояниям при псориазе, влияющих на тактический выбор терапии. Сегодня становится все более понятным и убедительным, что псориаз это не просто кожное заболевание. В последнее время показано существование биомаркеров, доказывающих системный характер псориаза в виде таких ко-морбидных процессов, как болезнь Крона, болезнь Бехтерева и ревматоидный артрит и другие. Особую озабоченность вызывают данные, указывающие на тесную связь псориаза с сердечно-сосудистыми заболеваниями, повышающими смертность от них среди больных псориазом молодого возраста. Некоторые авторы склонны рассматривать причинные связи между псориазом и сердечно-сосудистыми заболеваниями в качестве «псориатического марша», что представляет большой практический и научный интерес и несомненно требует дополнительных доказательных исследований[11].
По данным доказательной медицины к эффективным наружным средствам при псориазе относятся дегтярные препараты, кортикостероиды, аналоги витамина D3 и многие другие. Наиболее часто назначаемыми среди них следует признать наружные кортикостероиды и аналоги витамина D3.
Разнообразные топические кортикостероиды давно стали самыми популярными и демонстрируют свою высокую эффективность при бляшечном псориазе, приводя к полному регрессу высыпаний в течение первых 2—3 недель применения. Однако наступающая ремиссия кратковременна, длительная терапия приводит к привыканию и стероидной резистентности, многочисленным побочным эффектам.
Аналоги витамина D3 (кальципотриол) обладают постепенно нарастающей (4—8 недель при 2-кратном нанесении в день), но стойкой клинической эффективностью, изредка возникающим раздражением кожи и возможным нарушением метаболизма кальция при использовании чрезмерно больших количеств препарата (более 100 г в неделю).
Особый интерес представляет комбинация кальципотриола и бетаметазона, эффектив-ность которой обусловлена синергичным действием ее компонентов на пролиферацию и дифференци-ровку кератиноцитов и на иммунное воспаление в
коже при псориазе. Используемый в качестве основы 5% стеариловый эфир 15-полиоксипропиле-на обеспе-чивает оптимальную доставку активных компонентов в кожу. В этой основе хорошо растворяются как кальципотриол, так и бетаметазон. Она повышает проницаемость кожи для действующих веществ и гарантирует их высокую устойчивость^].
Согласно международным и отечественным рекомендациям основными системными терапевтическими средствами при тяжелом псориазе являются биологические препараты (инфликсимаб, устекинумаб, адалимумаб, секукинумаб, новый класс «малые молекулы» (ингибиторы ферментов)), синтетические ретиноиды, фототерапия (ИУ), метотрексат и циклоспорин А.
Разнообразие средств для лечения псориаза открывает перед дерматологами достаточ-но широкие возможности, позволяя подбирать оптимальные терапевтические схемы, учи-тывающие особенности течения заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, про-тивопоказаний для назначения каких-либо методов, а также возможность комбинации раз-личных методов терапии. Так, фототерапевтические методики являются одними из старто-вых для лечения тяжелых форм псориаза. Среди них выделяют узкополосную средневолновую фототерапию, ПУВА-терапию, эксимерный лазер, дальнюю длинноволновую фото-терапию.
Многочисленные исследования доказали высокую эффективность ультрафиолетовой терапии на длине волны 311 нм. По мнению ряда авторов, одним из механизмов действия УФВ-лучей является непосредственная фотомодификация молекул ДНК и опосредованные через генерацию свободных радикалов перекисное окисление белков и липидов, разрыв нитей ДНК, активация факторов транскрипции. Это приводит к остановке митоза и изменению обмена веществ в кератиноцитах. В настоящее время считается, что основной механизм разрешения псориатических бляшек под воздействием узковолнового УФБ заключается в индукции им Т-клеточного апоптоза.
По эффективности метод узкополосной фототерапии превосходит селективную фото-терапию и незначительно уступает фотохимиотерапии, но, в отличие от последней, он более безопасен, поскольку не требует применения фотосенсибилизаторов, а, следователь-но, не имеет свойственных им системных побочных эффектов и противопоказаний и мо-жет применяться как у взрослых, так и детей [13]. Небольшое количество побочных эффектов объясняется тем, что узкополосная УФВ-терапия (З11 нм) содержит минимальное количество коротких волн, обладающих выраженным эритемо-генным эффектом [14, 15].
Внедрен в практику метод дальней длинноволновой фототерапии (УФА-1) с длиной волны в диапазоне 340—400 нм. По сравнению с общим диапазоном УФА (320—400 нм), УФА-1-излучение проникает в кожу более глубоко и применяется при заболеваниях соединительной ткани и тяжелых формах атопического дерматита. Метод не требует использования фотосенсибилизаторов, данный спектр излучения не вызывает эритему и может применяться в детском возрасте.
Наибольшая эффективность в лечении псориаза отмечена у фотохимиотерапии - она составляет от 90 до 97%. Механизм воздействия фотохимиотерапии сложен и еще до конца не выяснен, но продолжающиеся исследования в этом направлении позволили выявить тормозящее влияние фотосенсибилизатора и УФА на синтез ДНК в клетках эпидермиса.
Считается, что кванты длинноволнового УФ-излучения нарушают целостность нук-леиновых кислот, свободные радикалы которых вступают в ковалентную связь с препара-тами псораленового ряда. Образующиеся соединения значительно тормозят репликацию ДНК и, следовательно, пролиферацию эпидермальных клеток [16].
В настоящее время применяется несколько видов фотохимиотерапии: системная фотохимиотерапия; ПУВА-ванны; локальная фототерапия. Сегодня в России для фотохимиотерапии применяются два фотосенсибилизатора: оксорален и аммифурин.
Принцип фотохимиотерапии основан на взаимодействии фотосенсибилизатора и длинноволновых ультрафиолетовых лучей (УФА). Ни фотосенсибилизатор, ни УФА, примененные изолированно, не эффективны, и только их комбинированное применение дает положительный результат.
Метотрексат — потенциальный ингибитор дегидрофолатредуктазы, который подавляет продукцию пуринов. Угнетая синтез ДНК, он тем самым обеспечивает иммунодепрессивное действие, обусловленное цитостатическим влиянием на иммунокомпетентные клетки. При псориазе метотрексат тормозит усиленную пролиферацию кератиноцитов, а также угнетает продукцию таких медиаторов воспаления, как лейкотриены, ФНО-а, коллагеназа, ИЛ-1, ИЛ-6, но в то же время повышает продукцию провоспалительного ИЛ-10. Ме-тотрексат применяется в терапии псориаза и псо-риатической артропатии более 40 лет.[17].
Приняты два режима применения метотрекса-та при псориазе: — интермиттирующий парентеральный (или пероральный) — 1 раз в неделю по 10-30 мг препарата;
— интермиттирующий дробный пероральный: прием по 2,5 мг препарата троекратно с интервалом в 12 ч. В течение 4—5 недель.
Низкие дозы при ежедневном применении способствуют активизации фермента де-гидрофолатредуктазы и значительно снижают эффективность метотрексата. Поэтому применение метотрексата в суточной дозе 25-50 мг при внутримышечном введении через 5-7 дней обычно хорошо переносится больными и может быть рекомендовано лицам, резистентным к обычным методам лечения.
Ацитретин — это синтетический ароматический аналог ретиноевой кислоты. Показан к применению для лечения тяжелых форм псориаза, в том числе псориатической эритродер-мии, локализованного или генерализованного пустулезного псориаза[18]. Ацитретин ха-рактеризуется низкой острой токсичностью. Возникающие нежелательные реакции обычно обратимы и проходят после отмены препарата. Ацитретин высоко тератогенен.
Циклоспорин — это иммуносупрессивное средство, представляющее собой цикличес-кий полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Зарегистрирован для лечения больных псориазом тяжелого упорного течения и при недостаточном ответе на системное лечение. При псориатической эритродермии и пустулезном псориазе опыт применения циклоспо-рина, как и других системных средств, ограничен. Учитывая отсутствие альтернативных препаратов, терапия циклоспорином в таких случаях возможна и часто приводит к положительным результатам.
На клеточном уровне блокирует лимфоциты в состоянии покоя и подавляет запускае-мую антигеном продукцию и секрецию цитокинов (включая 1Ь-2, фактор роста Т-лимфо-цитов) активированными Т-лимфоцитами. Действует на лимфоциты специфично и обра-тимо. Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитирующих клеток.[19].
Суточную дозу следует делить на два приема (утром и вечером). Если пациент не отве-чает на лечение в дозе 2,5-3 мг/кг/сут. в течение 4 недель, то дозу можно увеличить до 5 мг/кг/сут. при отсутствии клинически значимых отклонений лабораторных показателей. Если необходимо быстро добиться эффекта, то стартовая доза может составлять 5 мг/кг/сут. Лечение должно быть прекращено, если не достигнут удовлетворительный ответ после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут.
Когда удовлетворительный ответ достигнут, то циклоспорин может быть отменен, а при последующем обострении назначен в предыдущей эффективной дозе. В некоторых случаях может потребоваться длительная поддерживающая терапия. Опыт применения циклоспорина у пожилых людей ограничен. После 50 лет значительно увеличивается риск развития почечной недостаточности на фоне терапии циклоспорином.
Исследования псориаза в последнее десятилетие привели к появлению новых, высокоэффективных и узконаправленных (таргетных) средств и методов лечения тяжелых форм псориаза. Биологическая терапия обладает целенаправленной фармакологической активностью в отношении специфических молекулярных структур, ответственных за развитие псориаза. Эти средства и методы используют последние данные о том, как иммунокомпетентные клетки (Т-клетки, дендритные клетки и макрофаги) инфильтрируют кожу больных псориазом, как они взаимодействуют при помощи химических сигналов (цитокинов) друг с другом, как происходит ангиогенез в коже, что именно вызывает воспаление и повышенную пролиферацию кератиноцитов кожи[20].
Терапевтическая стратегия «treat to target» (Т2Т) - «лечение до достижения цели» - была впервые разработана для оценки эффективности базисной и биологической терапии ревматоидного артрита, однако в настоящее время получает все более широкое отражение в международных и российских клинических рекомендациях по целому ряду иммуноассоциированных заболеваний в дерматологии и ревматологии[21].
Как указывалось ранее препараты, используемые для достижения целей Т2Т, должны обладать следующими факторами: высокая клиническая эффективность в долгосрочной перспективе; приемлемая безопасность; низкая иммуногенность; высокая приверженность терапии.
Последние международные и российские клинические рекомендации по ведению больных псориазом позволяют говорить о том, что современные биологические препараты в полной мере соответствуют терапевтической стратегии Т2Т [22-24]. В России для лечения больных данным дерматозом успешно применяются ряд биологических агентов, относящихся к ингибиторам TNF-a (адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт) и ингибиторам IL 12/23 (устекинумаб). Препаратов для селективного инги-бирования IL17A в реальной клинической практике до недавнего времени не было. Появился новый класс малых молекул- ингибиторы фермента фос-фодиэстеразы 4.
Существует несколько видов моноклональных антител (МАТ). Их названия оканчивают-ся на «-mab» (от антМопосЬм! antibodies): адалимумаб, базиликсимаб, инфликсимаб, натализумаб, омализумаб, тоцилизумаб и др. Различить источник получения таких антител позволяют дополнительные буквы в окончаниях названий препаратов. МАТ грызунов оканчиваются на «-омаб» (-omab), химерные — на «-ксимаб» (-ximab), гуманизированные - «-зумаб» (-zumab), рекомбинантные человеческие - «-умаб» (-umab).
1. Инфликсимаб — это селективный антагонист фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), представляющий собой химерные моноклональ-ные антитела 1д01, которые на 75% сос-тоят из человеческого и на 25% из мышиного белка. Ин-фликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНО-а и блокирует его взаимодействие со специфическими рецепторами,
что приводит к значительному уменьшению псориатических высыпаний на коже и сустав-ных проявлений заболевания [25].
Инфликсимаб применяют для лечения взрослых больных тяжелым и среднетяжелым псориазом, если они не отвечают на другие системные методы терапии (включая циклоспорин, ацитре-тин, метотрексат и ПУВА-терапию), отмечается их непереносимость или имеются противопоказания к применению. Кроме того, инфликсимаб применяют для лечения активного прогрессирующего псориатического артрита.
Препарат обладает высокой специфичностью в отношении ФНО-а. Он взаимодействует с растворимым и связанным рецепторами ФНО-а. Связывание растворимого ФНО-а приводит к нейтрализации его провоспалительной активности. Взаимодействие с ФНО-а на поверхности клеток приводит к лизису последних, возможно, в результате активации комплемента и/или антителозависимой клеточной цитотоксичности. Период полувыведения инфликсимаба составляет 8-9,5 дня. Полное выведение происходит в течение 6 меся-цев[26].
Адалимумаб ^аНтитаЬ — Нитка) — селективное иммунодепрессивное средство. Представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последователь-ность которого идентична 1д01 человека. Зарегистрирован к применению у взрослых больных с активным псориа-тическим артритом в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами.
Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли (ФНО) и нейтрали-зует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными кле-точными р55- и р75-рецепторами к ФНО-а.
Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируют-ся или регулируются ФНО-а, включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов. Вызывает быстрое снижение уровней острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов) и сывороточных уровней цитокинов (ИЛ-6). Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-
3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща[27].
Новейший подход к лечению больных псориазом состоит в подборе специфических антител к общей для 1Ь-12 и 1Ь-23 субъединице р40.
Устекинумаб (ш1ектишаЬ — 81е1ага) представляет собой полностью человеческие моноклональ-ные антитела класса 1д01к с молекулярным весом около 148600 дальтон, продуцируемые рекомби-нантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12Я-^1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток.
Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12Я-^1. Поэтому препарат вряд ли будет воздействовать на комплемент - или антителозависимую цитоток-сичность клеток, несущих эти рецепторы. Применение препарата устекинумаба приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью. Устекинумаб не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови.
Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения, показал, что применение устеки-нумаба приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени, — ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины, — моноцитарный хе-мотакси-ческий фактор (МСР)-1, фактор некроза опухоли (ТЫБ)-альфа, интерферон-д-индуцибель-ный белок (1Р)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффек-том лечения.
Секукинумаб - современный биологический препарат, являющийся ингибитором 1Ь-17Л. Интерес к 1Ь17 в научных кругах существенно вырос после открытия и уточнения биологической роли одного из видов Т-хелперов — №17, который играет ключевую роль в инициации и развитии некоторых повреждающих форм воспалительных реакций, особенно при иммуноассоциированных процессах, таких как псориаз[28].
При псориазе иммунопатофизиологический процесс запускается через презентацию антигена дендритными антигенпродуцирующими клетками и последующую стимуляцию выброса Т-клетками !Ь12 и !Ь23, в результате чего происходит проли-
ферация и дифференцировка T-лимфоцитов на Th-1 и Th-17. Данные субпопуляции Т-лимфоцитов экспрессируют гены, ответственные за синтез и последующий выброс в ткани большого числа разнообразных медиаторов воспаления. В частности, Th-1 преимущественно стимулирует иммунные реакции путем избыточного выброса IL-2, IFN-y, TNF-а. В свою очередь, Th-17 отвечает в организме как за защиту от разнообразных патогенных агентов (данное действие реализуется через выработку IL21 и IL22), так и за тканевое воспаление (соответственно - через IL17A). В результате стимуляции процессов тканевого воспаления происходит IL^A-индуцированная активация и гиперпролиферация кератиноцитов.
Последние, действуя по принципу обратной связи, сами способствуют дальнейшему образованию в коже провоспалительных цитокинов и хемо-кинов, что приводит к акантозу и дисдифференци-ровке кератиноцитов эпидермиса[29-31].
Продуцентами IL17A в организме также являются целый ряд других клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета (макрофаги, тучные клетки, нейтрофилы, различные субпопуляции Т-лимфоцитов). В свою очередь, клетками-мишенями для IL17A, помимо кератиноцитов, выступают макрофаги, дендритные клетки, фибробласты, остеобласты, остеокласты и хондроциты[32].
Секукинумаб представляет лекарственный препарат содержащий полностью человеческие антитела к IL17A, которые, к тому же, являются не нейтрализующими. Уровень антилекарственных антител к секукинумабу составляет 0,1-0,7%, что является наименьшим значением для современных биопрепаратов, используемых в настоящее время для лечения псориаза[33].
Вместе с тем, проблему эффективного лечения псориаза нельзя считать решенной. Как показало широкое практическое применение ГИБП, это обусловлено рядом проблем: недостаточная эффективность у ряда пациентов, резистентных к синтетическим базисным противовоспалительным препаратам; развитие вторичной неэффективности (вторичная резистентность, ускользание эффекта); недостаточная эффективность большинства ГИБП при монотерапии; парантеральный путь введения; высокая стоимость.
В связи с этим, существует объективная необходимость в разработке новых классов препаратов в лечение псориаза.
JAK - разновидность тирозинкиназ, названы так благодаря присутствию в одной моле-куле двух киназных доменов, смотрящих в разные стороны, наподобие двух лиц римского бога Януса. JAK входят во внутриклеточную сигнальную систему JAKSTAT, кото-рая включает также сигнальный бе-лок-трансдуктор и активатор транскрипции STAT
(Janus Kinases - Signal Transducer and Activator of Transcription). Ферменты из группы JAK связаны с рецепторами цитокинов. При соединении цитоки-на с рецептором JAK фосфори-лируют сигнальные молекулы STAT с участием АТФ. Активированные таким образом
белки STAT проникают в ядро клетки. Там они сами или с участием других белковых факторов индуцируют транскрипцию тех генов, которые должны индуцироваться данным цитокином[34]. В результате JAK-STAT-система передает информацию от внеклеточных сигналов через трансмембранные рецепторы непосредственно к промоторам генов-мише-ней в ядре клетки.
Семейство JAK состоит из 4 белков: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. В целом их функция заключается в передаче сигналов от интерферонов и цитокинов, в частности ИЛ6[35], что приводит к функциональной активации клеток-мишеней - пролиферации, дифференциа-ции, миграции, апоптозу и др. JAK-зависимыми являются биологические эффекты очень разных по значению цитокинов, среди которых и традиционно считающиеся противовос-палительными; а такие ключевые провоспалительные цитокины, как ИЛ1 или ФНО, являются JAK-независимыми [36]. К настоящему времени наиболее многообещающие клинические результаты при псориазе достигнуты в отношении именно ингибитора JAK тофацитиниба -ТОФА(СР-690,550). ТОФА -низкомолекулярное вещество, благодаря химической структуре, напоминающей таковую АТФ, обратимо и конкурентно блокирует АТФ-связывающий сайт JAK. ТОФА обратимо ингибирует JAK1 и JAK3 (к которым обладает функциональной специфичностью по сравнению с JAK2) и прерывает сигнальный путь с участием JAK-STAT-системы. Таким образом, сигнал, подаваемый цитокином, не передается в ядро клетки и биологические эффекты цитокина не развиваются. Обратимость ингибиции JAK положительно влияет на безопасность препарата.
ТОФА представляет собой низкомолекулярный препарат для приема внутрь; стандарт-ная доза составляет 5 мг 2 раза в день, при необходимости возможно повышение дозы до 10 мг 2 раза в день. В отличие от обычных синтетических БПВП ТОФА относится к пре-паратам таргетной терапии и по фармакологическим эффектам во многом сходен с ГИБП (блокада биологических эффектов цитокинов), в частности, ряд особенностей механизма действия делает его близким к ТЦЗ (подавление эффекта ИЛ6).
Апремиласт- первый представитель малых молекул, который ингибирует ФДЭ-4, фермент задействованный в сигнальных путях при развитии
хронического воспаления, в том числе вовлеченных в патогенез псориаза[37].
В Европе апремиласт зарегистрирован для лечения бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, не отве-чаюших на другие системные препараты, или при наличие противопоказаний или непереносимости другого системного лечения. Апремиласт также показан взрослым пациентам с активным ПсА при недостаточном ответе на предшествующее стандартное лечение или при его непереносимости; препарат применяют в режиме монотерапии или в комбинации со стандартной терапией. ФДЭ-4 -это основной представитель фосфодиэстераз, который специфически воздействует на циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) в воспалительных клетках, включая макрофаги, моноциты, тучные, дендритные клетки, эозинофилы и Т-клетки.
Ингибиторы ФДЭ-4 блокируют деградацию цАМФ внутри клетки. В основе механизма действия апремиласта лежит ингибирование ФДЭ, что повышает внутриклеточный уровень цАМФ и за счет активации протеинкиназы А (ПКА) и фосфо-релирования белка CREB (cAMP-response element binding protein) модулирует сигнальные пути, что приводит к подавлению выработки провоспали-тельных цитокинов (например, ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-23) и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов -ИЛ-6 и ИЛ-10[38].
На сегодняшний день накоплены данные клинических исследований об эффективности, переносимости и отдаленных результатах терапии генно-инженерными биологическими препаратами у больных псориазом.
Одним из важных этапов ведения больных псориазом является санаторно-курортное лечение, на этапе реабилитации. Природные факторы оказывают важный оздоровительно-профилактический и лечебно-реабилитационный эффект, являясь естественными физиологическими средствами воздействия на организм человека, они имеют меньше побочных эффектов и осложнений, чем фармакологические препараты.
История санаторно-курортного лечения болезней кожи природными факторами уходит вглубь веков. Первое историческое свидетельство о благотворном действии на кожу сульфидных вод и сульфидных грязей относится к VIII в. до н.э., когда был основан первый курорт в Англии - Бат.
Опыт тысячелетий и современные методы курортной терапии, основанные на научных исследованиях, составляют основу комплексного санаторно-курортного лечения при болезнях кожи. Санаторно-курортное лечение показано в стадии ремиссии или при стихании острых воспалительных процессов[39].
Особенно эффективно лечение болезней кожи в летний период, поскольку большая часть соленых озер находится в степных зонах, отличающихся сухим жарким летом с высоким числом часов солнечного сияния, когда рапные ванны и грязелечение в водогря-зелечебницах дополняется купаниями в высококонцентрированной рапе озер и лиманов, а также гелиотерапий.
Грязелечение (пеллоидотерапия) при болезнях кожи состоит в наружных процедурах с использованием иловых сульфидных и сопочных грязей, торфа, сапропелей. Пелоиды являются одним из активных бальнеологических факторов. Их применение оказывает у больных противовоспалительное и иммунокорригирующее действие, улучшает микроциркуляцию в очаге поражения, что является результатом сложного и взаимообусловленного влияния химического, температурного и механического факторов на организм больного.
Наиболее известным месторождением лечебных иловых сульфидных грязей на террито-рии Крыма является Сакское озеро- «жемчужина» минерального потенциала. Его целебная грязь является эталоном в своем типе и не имеет аналогов во всем мире.
Сакская природная грязь относится к высокосортным лечебным иловым грязям примор-ского происхождения. Основным природным фактором оз. Саки являются иловые сульфид-ные (0,59 г/л) пелоиды с высокой степенью минерализации до 300 г/л и рапа с концентра-цией солей 300—350 г/л. Действующим лечебным началом Сакской грязи является гидро-троиллит - биоорганический комплекс, включающий в себя ценные по своим лечебным свойствам компоненты. Содержащиеся в лечебной грязи Сакского озера микроэлементы, соли, витамины, гормоны, аминокислоты и биогенные стимуляторы, в том числе бишофит, бор, бром, активно действуют на кожу[40].
Санаторно-курортное лечение при заболеваниях кожи может быть использовано как этап восстановительной терапии после успешного стационарного лечения, на этапе долечива-ния, а также для профилактики рецидивов. Курортное лечение позволяет не только добиться стойкой ремиссии, но и значительно повысить качество жизни. Повторные курсы санаторно-курортного лечения улучшают ближайшие и отдаленные результаты терапии дерматозов.
Таким образом, разнообразие средств для лечения псориаза открывает перед дерматоло-га-ми достаточно широкие возможности, позволяя подбирать оптимальные терапевтические схемы индивидуально для каждого пациента, учитывающие особенности течения заболевания, наличие сопутствующей патологии, противопоказаний, а
также возможность комбинации различных видов терапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Бадокин В. В. Эффективность и переносимость лефлуномида (Арава) в терапии псориа-тического артрита. Современная ревматология. 2013;4:92-96.
2. Беляев Г. М. Современное представление о патогенезе псориатической артропатии и лечение этих больных. Дерматология и венерология. 2010;1(47):7-30.
3. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Николас Дж. Ф. Иммунные механизмы псориаза. Новые стратегии биологической терапии. Вестник дерматологии и венерологии. 2010;1.
4. Молочков В. А., Бадокин В. В., Альбанова В. И., Волнухин В. А. Псориаз и псориати-ческий артрит. 2007.
5. Довжансккий, С. И., Утц С. Р. Псориаз или псориатическая болезнь. Саратов:Изд-во Сарат. ун-та; 1992.
6. Казанцева И. А. Апоптоз и его роль в патологии кожи. Рос. журнал кожных и венери-ческих болезней. 2000;4:17-22.
7. Baker B. S. Recent advances in psoriasis: the role of the immune system. Imperial College Press. 2000.
8. Маринина Г. Н., Маринин В. С. Лечение псориаза. Харьков; 2007.
9. Перламутров Ю. Н., Соловьев А. М. Псориаз и современные методы его лечения. Леча-щий врач. 2004;5:38-43.
10. Mrowietz U, Kragballe K, Nast A., Reich K. Strategies for improving the quality of care in psoriasis with the use of treatment goals-a report on an implementation meeting. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011 ;25(3): 1 -13.doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04033.x
11. Boehncke W. H, Boehncke S. Tobin A. M, Kirby B. The 'psoriatic march': a concept of how severe psoriasis may drive cardiovascular comorbidity. Exp Dermatol. 2011;20(4):303-307. doi:10.1111/j.1600-0625.2011.01261.x
12. Kaufmann R, Bibby A. J., Bissonnette R. et al. A new calcipotriol/betamethasone dipropio-nate formulation (Daivobet) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. 2002;205 (4):389-93. doi:10.1159/000066440
13. Бутарева М. М. Узкополосное средневолновое ультрафиолетовое излучение с длиной волны 311 нм в терапии больных псориазом с учетом изменения пролиферативной актив-ности клеточных элементов кожи: автореф. ... канд. мед. Наук; 2006. Доступно по http://www.dissercat.com/content/
14. Barbagallo J., Spann C. T, Titrone W. D. Narrowband UVB phototherapy for the treatment of psoriasis review and update. Cutis. 2001;68(5):345-347.
15. Притуло О. А., Бабанин В. А., Рычкова И. В., Марван Мараках. Клиническая эф-фективность и динамика провоспалительных цитокинов у больных бляшечной формой псориаза под воздействием эритмогенной и субэритмогенной тактикой лечения UVB- те-рапия. Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2015;3(19):51-56.
16. Олисова О. Ю., Смирнов К. В. ПУВА-тера-пия в дерматологии. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001;6:71.
17. Довжанский С. И., Утц С. Р. Псориаз и псо-риатическая болезнь. Саратов; 1992.
18. Кубанова A. A., Жилова М. Б., Резайкина A. B. Эффективность применения неоти-газона в терапии больных с тяжелыми формами псориаза. Вестник дерматологии и венерологии. 2000;3:11-12.
19. Mueller W., Herrmann B. Ciclosporin A for psoriasis. N. Engl. J. Med. 1979;301:555.
20. Katugampola R. P., Lewis V. J., Finlay A. Y. The Dermatology Life Quality Index: assessing the efficacy of biological therapies for psoriasis. Brit. J. Dermatol. 2007;156(5):945-950. Doi:10.1111/j.1365-2133.2007.07817.x
21. Smolen J, Alehata D, Biijsma J. W. At al. Nreating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task forse. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):631-7.
22. Nast A., Boehncke W. H., Mrowietz U. et al. S3 - Guidelines on the treatment of psoriasis vulgaris (English version). Update. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(2):1-95.
23. Menter А., Korman N. J., Elmets C. A. et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol. 2011;65:137-74.
24. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориазом. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. 2015.
25. Langley R. G. et al. Biologic therapeutics in the treatment of psoriasis. Part 1:review.J. Cutan. Med. Surg. 2007;11(3):99-122.
26. Leonardi C. L., Powers J. L., Matheson R. T. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis.N. Engl. J. Med. 2003;349:2014-2022.
27. Кубанов А. А, Матушевская Ю. И. Опыт применения препарата инфликсимаб в лече-нии больных тяжелыми формами псориаза. Вестник дерматологии и венерологии. 2008;6: 75-80.
28. Miossec P., Korn T., Kuchroo V. K. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Engl J Med. 2009;27;361(9):888-98.
29. Bovenschen H. J., Van de Kerkhof P .C., Van Erp P. E. et al. Foxp3+ Regulatory T Cells of Psoriasis Patients Easily Differentiate into IL-17A-Producing
Cells and Are Found in Lesiona! Skin Journal of Investigative Dermatology. 2011;131:1853-1860. doi:10.1038/jid.2011.139
30. Nestle F., Kaplan D .H., Barcer J. Psoriasis N Engl J Med. 2009;361:496-509.
31. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V. K. IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol. 2009;27:485-517.
32. Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129:311-32.
33. Козентикс (секукинумаб). Инструкция по применению лекарственного препарата. 2016.
34. Becker S, Groner B, Muller C. W. Three dimentional structure of the STAT 3 beta homodi-mer bound to DNA. Nature. 1998;394(6689):145-51. doi:10.1038/28101.
35. Guschin D, Rogers N, Briscoe J, et al. A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/ STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6.EMBO J. 1995;14(7):1421-9.
36. O'Shea J, Laurence A, McInnes I. Back to the future: oral targeted therapy for RA and other autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):173-82.DOI:10.1038/nrrheum.2013.7. Epub 2013 Feb 19.
37. Baumer W, Hoppmann J, Rundfeldt C, Kietzmann M. Highly selective phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of allergicskin diseases and psoriasis. Inflamm Allergy Drug Targets. 2007;6:17-26. Doi:10.2174/187152807780077318
38. Schafer P. H, Parton A, Capone L, et al. Apremilast is a selectiv PDE4 inhibitor with regulatory effects on innate immunity. Cell Signal. 2014;26:2016-2029. Doi:10.1016/j.cellsig.2014.05.014
39. Лечение кожных болезней. Под ред. Маш-киллейсона А. Л.; 1990.
40. Кузнецова М. А. Влияние пелоидов и рапы Сакского озера на клиническое течение и состояние иммунитета у больных бляшечным псориазом. Дерматология и венерология. 2013;3(61):67-77
REFERENCES
1. Balakin V. Efficacy and tolerability of Leflunomide (arava) in the treatment of psoriatic arthritis. Modern rheumatology. 2013;4:92-96. (In Russ)
2. Belyaev G. M. current understanding of the pathogenesis of psoriatic arthropathy, and treat-ment of these patients. Dermatology. 2010;1(47):7-30. (In Russ)
3. Kubanova A. A., Kubanov A. A., Nicholas J. F. Immune mechanisms of psoriasis. New strategy for biological therapy. Bulletin of dermatology and venereology. 2010;1. (In Russ)
4. Molochkov V. A., Balakin V. V., Albanova I. V., Volnukhin V. A. Psoriasis and psoriatic arthritis. 2007. (In Russ)
5. Dovzhanskiy, S. I., Utts S. R. Psoriasis or psoriatic disease. Saratov:Publishing house Sarat.University; 1992. (In Russ)
6. Kazantseva I. A. Apoptosis and its role in the pathology of the skin. ROS. journal of skin and venereal diseases. 2000;4:17-22. (In Russ)
7. Baker B. S. Recent advances in psoriasis: the role of the immune system. Imperial College Press. 2000.
8. Marinin, G. N., Marinin V. S. Treatment of psoriasis. Kharkov; 2007. (In Russ)
9. Perlamutrov Yu. N., Soloviev, A. M. Psoriasis and modern methods of treatment. Doctor. 2004;5:38-43. (In Russ)
10. Mrowietz U, Kragballe K, Nast A., Reich K. Strategies for improving the quality of care in psoriasis with the use of treatment goals-a report on an implementation meeting. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25(3): 1-13.doi:10.1111/j.1468-3083.2011.04033.x
11. Boehncke W. H, Boehncke S. Tobin A. M, Kirby B. The 'psoriatic march': a concept of how severe psoriasis may drive cardiovascular comorbidity. Exp Dermatol. 2011;20(4):303-307. doi:10.1111/j.1600-0625.2011.01261.x
12. Kaufmann R, Bibby A. J., Bissonnette R. et al. A new calcipotriol/betamethasone dipropio-nate formulation (Daivobet) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. 2002;205(4):389-93. doi:10.1159/000066440
13. Butareva M. M. Narrowband UVB ultraviolet radiation with a wavelength of 311 nm in the treatment of patients with psoriasis with changes in the proliferative activity of cellular elements of the skin: author. kand. med. Sciences; 2006. Avaleble at http:// www.dissercat.com/content/(In Russ)
14. Barbagallo J., Spann C. T, Titrone W. D. Narrowband UVB phototherapy for the treatment of psoriasis review and update. Cutis. 2001;68(5):345-347.
15. Pritulo O. A., Babanin A. V., Rychkova I. V., Marwan Marakah. Clinical efficacy and dyna-mics of Pro-inflammatory cytokines in patients with plaque form of psoriasis under the influence of aritmogennoe and superimposing a treatment UVB therapy. Crimean journal of experimental and clinical medicine. 2015;3(19):51-56. (In Russ)
16. Olisova O. Yu., Smirnov K. V. PUVA therapy in dermatology. Russian journal of skin and venereal diseases. 2001;6:71. (In Russ)
17. Dovzhansky S. I., Utts S. R. Psoriasis and psoriatic disease. Saratov; 1992.
18. Kubanova A. A., Ilova M. B., A. B. Rezaikina Efficacy of neotigason in the treatment of patients with severe forms of psoriasis. Bulletin of dermatology and venereology. 2000;3:11-12. (In Russ)
19. Mueller W., Herrmann B. Ciclosporin A for psoriasis. N. Engl. J. Med. 1979;301:555.
20. Katugampola R. P., Lewis V. J., Finlay A. Y. The Dermatology Life Quality Index: assessing the efficacy of biological therapies for psoriasis. Brit. J. Dermatol. 2007;156(5):945-950. Doi:10.1111/j.1365-2133.2007.07817.x
21. Smolen J, Alehata D, Biijsma J. W. At al. Nreating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task forse. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):631-7.
22. Nast A., Boehncke W. H., Mrowietz U. et al. S3 - Guidelines on the treatment of psoriasis vulgaris (English version). Update. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(2):1-95.
23. Menter A., Korman N. J., Elmets C. A. et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol. 2011;65:137-74.
24. Federal clinical recommendations on the management of patients with psoriasis. The Russian society of dermatovenereologists and cosmetologists. 2015. (in Russ)
25. Langley R. G. et al. Biologic therapeutics in the treatment of psoriasis. Part 1:review.J. Cutan. Med. Surg. 2007;11(3):99-122.
26. Leonardi C. L., Powers J. L., Matheson R. T. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis.N. Engl. J. Med. 2003;349:2014-2022.
27. Kubanov A. A., Y. I. Different Experience with the drug infliximab in the treatment of patients with severe forms of psoriasis. Bulletin of dermatology and venereology. 2008;6:75-80. (In Russ)
28. Miossec P., Korn T., Kuchroo V. K. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Engl J Med. 2009;27;361(9):888-98.
29. Bovenschen H. J., Van de Kerkhof P .C., Van Erp P. E. et al. Foxp3+ Regulatory T Cells of Psoriasis Patients Easily Differentiate into IL-17A-Producing Cells and Are Found in Lesional Skin Journal of Investigative Dermatology. 2011;131:1853-1860. doi:10.1038/jid.2011.139
30. Nestle F., Kaplan D .H., Barcer J. Psoriasis N Engl J Med. 2009;361:496-509.
31. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V. K. IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol. 2009;27:485-517.
32. Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129:311-32.
33. Cogentex (secalinum). Instructions for use of the medicinal product. 2016. (In Russ)
34. Becker S, Groner B, Muller C. W. Three dimentional structure of the STAT 3 beta homodi-mer bound to DNA. Nature. 1998;394(6689):145-51. doi:10.1038/28101.
35. Guschin D, Rogers N, Briscoe J, et al. A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/ STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6.EMBO J. 1995;14(7):1421-9.
36. O'Shea J, Laurence A, McInnes I. Back to the future: oral targeted therapy for RA and other autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):173-82.DOI:10.1038/nrrheum.2013.7. Epub 2013 Feb 19.
37. Baumer W, Hoppmann J, Rundfeldt C, Kietzmann M. Highly selective phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of allergicskin diseases and psoriasis. Inflamm Allergy Drug Targets. 2007;6:17-26. Doi:10.2174/187152807780077318
38. Schafer P. H, Parton A, Capone L, et al. Apremilast is a selectiv PDE4 inhibitor with regulatory effects on innate immunity. Cell Signal. 2014;26:2016-2029. Doi:10.1016/j.cellsig.2014.05.014
39. Treatment of skin diseases. Under the editorship of A. L. Mashkilleyson; 1990. (In Russ)
40. Kuznetsova M. A. the Effect of peloid and brine of Saki lake on the clinical course and immune status of patients with plaque-type psoriasis.Dermatology. 2013;3(61):67-77(In Russ)
