CC BY
163
РШШииМ 2008 март
А.П.МЕШКОВСКИЙ, Москва
Нормативные проблемы установления сроков годности
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
В марте 2007 г. приказом Росздравнадзора была утверждена общая фармакопейная статья «Сроки годности лекарственных средств» (ОФС 42-0029-07), разработанная Фармакопейным государственным комитетом. Она появилась спустя 35 лет после утверждения предыдущего норматива, что не вполне соответствует сложившимся представлениям о периодичности пересмотра важнейших отраслевых документов. Насколько она отражает современные принципы и подходы к такой важной проблеме, как сохранение качества ЛС в процессе их распределения?
(АНАЛИЗ МЕЖДУНАРОДНЫХ ДОКУМЕНТОВ
За время, прошедшее с введения в 1972 г. в СССР ОСТа 42-2-72 [2], был принят ряд международных (ВОЗ, ICH), региональных (Восточное Средиземноморье) и национальных (США) руководств в данной сфере. По этой проблеме проведен ряд международных конференций, опубликованы обзорные статьи и проекты новых вариантов международных и российских руководств [3—11].
Анализ современных международных документов позволяет сформулировать следующие принципы в области изучения стабильности и установления сроков годности активных субстанций и готовых продуктов:
+ сроки годности готовых продуктов устанавливаются в процессе их регистрации и отражаются в соответствующих регистрационных документах;
+ в отношении активных субстанций чаще всего производителями устанавливаются не сроки годности, но сроки переконтроля, в фармакопейных статьях могут содержаться рекомендуемые условия хранения субстанций;
« полноценным основанием заявляемых спонсором сроков
годности готовых продуктов считаются результаты долгосрочных испытаний стабильности;
Ф в составе регистрационных досье для ускорения выхода новых продуктов на рынок допускается представление неполных данных в отношении долгосрочных испытаний стабильности;
+ при выборе экспериментальных условий хранения образцов в испытаниях стабильности необходимо учитывать климатическую зону (табл. 1), в которой предполагается хранение и реализация препаратов;
Ф нормативы в этой сфере устанавливают минимальный пакет данных по стабильности субстанции и продукта, представляемых в составе регистрационных досье. Типичный пакет данных представлен в таблице 2;
« на этапе регистрации на основании представленного пакета данных по стабильности чаще всего устанавливаются первоначальные сроки годности; « спонсор обязуется продолжать начатые испытания стабильности до получения полноценных оснований заявленных сроков годности. К этому следует добавить, что в рамках правил GMP производитель обязан продолжать испытания стабильности и далее.
In this article by A.P. MESHKOVSKY, Moscow the general pharmacopoeia article «On Expiry of Medicines» (OOC 42-002907) approved by Roszdravnadzor order in 2007, is analyzed in terms of its compliance with the modern-day requirements adopted by foreign states. The review of the newly passed document leads the author to the disappointing conclusion that it is in fact a mixture of fragments from international rules with provisions reflecting the views and notions of the past epoch. Regulatory issues in setting expiry dates for medical products.
ОФС В СВЕТЕ
МЕЖДУНАРОДНЫХ
ПРИНЦИПОВ
Рассмотрим ОФС в свете этих принципов, выделив при этом категорию документа, его название, понятийный аппарат и содержание.
Норматив отнесен к категории фармакопейных стандартов, в то время как аналогичные зарубежные документы входят в пакет регистрационных требований. В этой связи следует уточнить, что фармакопейные стандарты по определению касаются общих свойств ЛС, не зависящих от производителя. Мировой опыт показал, что реальные характеристики стабильности лекарственных продуктов во многом определя-
(
37
март 2008 PEMEÜUUM
МЕНЕДЖМЕНТ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ
ТАБЛИЦА 1 1 Климатические зоны мира
Обозна- чение клима- тической зоны Определение климатической зоны Критерии: среднегодовая температура на открытом воздухе и среднее парциальное давление водяного пара Условия долгосрочных испытаний стабильности
I Умеренный климат «15°C/«11 hPa 21°C/45% о.в.
II Субтропический и средиземноморский климат > 15 22°C/>11-18 hPa 25°C/60% о.в.
III Жаркий сухой климат >22°C/s 15 hPa 30°C/35% о.в.
IVA Жаркий и влажный климат >°C/> 15-27 hPa 30°C/65% о.в.
IVB Жаркий и очень влажный климат >22°C/> 27 hPa 30°C/75% о.в.
Источник: рабочий документ ВОЗ QAS/06.179/Rev.2, 2007
таблица 2| Пример пакета данных по стабильности для наиболее общего случая
Вид исследования Условия экспериментального хранения образцов Минимальная продолжительность экспериментального хранения на момент подачи заявки на регистрацию продукта
Долгосрочное 25°С ± 2°С/60% О.В. ± 5% О.В. или 30°С ± 2°С/65% О.В. ± 5% О.В. или 30°С ± 2°С/75% О.В. ± 5% О.В. 12 мес./6 мес. в особых случаях
Промежуточные условия 30°С ± 2°С/65% О.В. ± 5% О.В. 6 мес.
Ускоренное 40°С ± 2°С/75% О.В. ± 5% О.В. 6 мес.
Примечание: выбор условий проведения долгосрочных исследований зависит от климатической зоны, в которой предполагается реализация продукта. Источник: рабочий документ ВОЗ QAS/06.179/Rev.2, 2007
✓
ются составом (прописью), технологией изготовления, спецификой упаковочно-укупорочной системы и другими особенностями, отличающими данную торговую марку продукта от его аналогов.
По этим причинам в зарубежной практике сроки годности лекарственных продуктов устанавливаются не едиными фармакопейными требованиями, но условиями регистрации каждого продукта в отдельности, что позволяет использовать дифференцированный подход. Соответственно и нормативные документы по методологии оценки стабильности лекарственных продуктов относятся к пакету регистрационных требований. Фармакопейные статьи могут содержать рекомендации в отношении усло-
вий хранения препаратов, как правило, лишь в части температуры.
Название отечественного документа указывает на то, что он посвящен «лекарственным средствам» вообще. Фактически это не так. Очевидно, что положения ОФС не распространяются на препараты аптечного изготовления, а также на исследуемые препараты, предназначенные для клинических испытаний.
Известные национальные и международные стандарты по этой проблеме распространяются на две категории ЛС: субстанции и готовые продукты серийного производства. Очевидно, и отечественный документ касается именно этих категорий ЛС.
В фармакопейной статье отсутствует терминологическая часть. Не упомина-
ются такие понятия, как стресс-испытания, ускоренные методы оценки стабильности, промежуточные условия экспериментального хранения, дата истечения срока годности, существенные изменения образцов, среднекинетическая температура. Ничего не говорится о существовании климатических зон земного шара.
Неоправданное использование зонтичного термина «лекарственное средство» приводит к тому, что из формулировок большинства положений и требований ОФС невозможно понять, к какой категории ЛС они относятся: к субстанциям или к готовым продуктам промышленного производства. О фармацевтических субстанциях упоминается всего в двух случаях: в одном они именуются основными веществами, в другом — активными.
ОФС не предусматривает существования двух видов спецификаций каче-
✓
38
НОРМАТИВНЫЕ ПРОБЛЕМЫ УСТАНОВЛЕНИЯ СРОКОВ ГОДНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
РШШииМ 2008 март
ства продуктов: для выпуска с предприятия и для контроля в сети распределения (с учетом возможных изменений свойств в процессе хранения). Приведенное в ОФС определение термина «срок годности» не вполне корректно: «время, в течение которого лекарственные средства полностью отвечают всем требованиям нормативной документации...». Как показывает практика, установленные сроки годности сами по себе не могут гарантировать соответствие препаратов всем требованиям. Согласно определениям ВОЗ, ICH и др., в пределах срока годности лишь ожидается сохранение продуктом свойств, установленных в спецификации. Отметим, что в ОСТе 42-2-72 использовалась более осторожная и, как представляется, более правильная формулировка: «время, в течение которого лекарственные средства должны полностью удовлетворять всем требованиям...» (выделено для целей настоящей статьи).
Положение ОФС о том, что первоначальный срок годности определяет предприятие-изготовитель (разработчик), справедливо лишь в отношении субстанций. Что касается готовых продуктов, первоначальный срок годности лишь предлагается (заявляется) спонсором; окончательное решение остается за регистрационным органом.
В новом отечественном нормативе не нашли отражения принципы, заложенные в основу существующих международных документов по данной проблеме, а также ключевые термины и понятия. По этой причине можно предположить, что данные по стабильности, полученные при следовании этому нормативу, не смогут использоваться для регистрации препаратов в странах, располагающих современной контрольно-разрешительной системой.
Основу фармстатьи составляет переписанный текст ОСТа 42-2-72 . К этому добавлены разрозненные положения, одни из которых представляются справедливыми и весьма актуальными, вторые — спорными и третьи — относящимися к иным разделам инструктивно-методических докумен-
к
е
т
тов. Из прогрессивных новаций отметим исчезновение «остаточных сроков годности» субстанций.
К числу спорных положений можно отнести, например, следующее. Из текста фармстатьи вытекает, что в сфере изучения стабильности признается лишь метод долгосрочных испытаний. Отсутствует возможность предоставления минимального пакета данных о результатах изучения стабильности, представляемых в составе регистрационного досье в подтверждение предлагаемого заявителем первоначального срока годности. Напомним в этой связи, что в советское время нормативные документы предусматривали возможность использования ускоренных методов определения сроков годности [12].
Часть рекомендаций о порядке изучения стабильности лекарственных форм, например, в отношении изучаемых характеристик лекформ, влияния отрицательных температур и т.п., касается не столько стабильности, сколько фармацевтической разработки. Например, в Примечании к п. 2.3 говорится об изучении совместимости активного вещества с вспомогательными веществами и эффективности используемых антиоксидантов, консервантов. Далее упоминается об установлении требований к первичной и вторичной упаковке, в частности к материалам упаковки. Все это — элементы фармацевтической разработки.
В разделе 3 «Порядок изучения стабильности ЛС» п. 3.2. говорится: «контроль стабильности ЛС в процессе хранения и условия его хранения должны соответствовать требованиям нормативной документации, по которому оно было произведено». Это положение1, во всяком случае, в той форме, в которой оно сформулировано, относится к проблеме Надлежащей практики хранения медикаментов (Good Storage Practice, GSP). Можно предположить, что авторы имели в виду т.н. программу текущего изучения стабильности в рамках GMP, но не смогли правильно выразить свои мысли. Следовало бы, в частности,
1 Оставим в стороне содержащуюся в нем грамматическую ошибку, которой не было в ОСТе 42-2-72.
уточнить, что речь идет об экспериментальном режиме хранения образцов, а не о хранении коммерческой продукции в сети распределения. Отсутствуют четкие указания на необходимость установления требований к маркировке продуктов в части рекомендуемых условий их хранения. Имеющиеся положения в этой части сформулированы расплывчато. Так, согласно п. 1.6. «особые условия хранения (...) должны быть указаны при маркировке упаковки». Очевидно, разработчики ОФС исходили из предположения о том, что «не особые», т.е. «нормальные» условия хранения не требуют никаких указаний, что противоречит современным принципам обеспечения качества ЛС в процессе их хранения.
Исходя из вышеизложенного, фарм-статья не может считаться полноценным руководством по данной проблеме и не отменяет ОСТ 42-2-72.
В этой связи возникает законный вопрос: чем руководствоваться пользователям? Если стандарт, принятый в период «расцвета застоя», сохраняет юридическую силу, значит, в отрасли действуют два норматива, основанные не только на различной идеологии, но и на взаимоисключающих подходах к установлению сроков годности. Совершенно очевидно, что такое положение нетерпимо. Если же, как подсказывает здравый смысл, новый норматив принят взамен устаревшего (утвержденного, напомним, 35 лет назад), об этом должно иметься ясное указание.
( ВЫВОДЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ
В последнее время отечественная контрольно-разрешительная система стала проявлять интерес к использованию международных материалов в качестве основы при подготовке национальных нормативных документов. Здесь можно привести такие примеры, как правила GMP, формат регистрационного досье (Общий технический документ), руководства по валидации аналитических методик и др. Этот курс, однако, проводится не-
✓
39
март 2008 РШШ1ШМ
МЕНЕДЖМЕНТ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ
достаточно последовательно. В результате наряду с гармонизированными нормативами появляются документы, составленные путем смешения элементов зарубежного опыта с положениями, отражающими вкусы и взгляды ушедшей эпохи. Как представляется, рассматриваемая ОФС относится именно к этой, последней категории.
В настоящее время имеется несколько международных документов, которые могли бы быть использованы в качестве основы подготовки современного норматива в данной области. Это руководства ВОЗ и ICH, а также проект новых рекомендаций ВОЗ [1], утверждение которого ожидается в ближайшее время. При этом могут быть использованы различные подходы: принятие аутентичного перевода международной организации или же разработка национального норматива, учитывающего мировой опыт.
Ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Draft. Stability Testing of Active Pharmaceutical Ingredients and Pharmaceutical Products. WHO Working document QAS/06.179/Rev.2, 2007.
2. Отраслевой стандарт Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности. ОСТ 42-2-72. Министерство здравоохранения СССР, Министерство медицинской промышленности, 1972 г.
3. Stability of drug dosage forms. WHO TRS 790, Geneva, 1990.
4. Stability Testing of New Drug Substances and Products. Q1A. ICH Harmonised Tripartite Guideline, 1993.
5. Мешковский А.П. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения по изучению стабильности воспроизведенных фармацевтических продуктов. «Фарматека», № 6/1995, с. 12-15.
6. Guidelines for stability Testing of pharmaceutical products containing well established drug substances in conventional dosage forms. WHO TRS 863, Geneva, 1996.
7. Guidelines for industry. Stability Testing of Drug Substances and Drug Products. US Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration, 1998.
8. Новый порядок установления сроков годности лекарственных средств. «Ремедиум», № 12, 1999, с. 66, 67.
9. Мешковский А.П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов. «Фарматека», № 2/2000, с. 25-34.
10. Stability Testing of New Drug Substances and Products. Q1A (R2). ICH Harmonised Tripartite Guideline, 2003.
11. Regional Guideline For the WHO Eastern Mediterranean Region. Stability Testing of Active Substances and Pharmaceutical products. DRAFT 2.0. 19 April 2006. In: Working document QAS/06.179.
12. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. И-42-2-82. Министерство здравоохранения СССР Министерство медицинской промышленности. 1983 г.
