CC BY
398 3 V
лекция
https://doi.org/10.29296/25877305-2018-11-04
Ноотропные препараты в комплексной терапии хронического алкоголизма
Т. Потупчик1, кандидат медицинских наук, Т. Лопатина1, В. Лопатин2
красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого 2Краевой красноярский наркологический диспансер №1, Красноярск
E-mail: [email protected]
Представлены данные о применении ноотропных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в комплексной терапии хронического алкоголизма.
Ключевые слова: наркомания, этанол, алкоголизм, абстинентный синдром, когнитивные нарушения, ноотропы.
Для цитирования: Потупчик Т., Лопатина Т., Лопатин В. Ноотропные препараты в комплексной терапии хронического алкоголизма // Врач. - 2018; 29 (11): 21-29. https://doi.org/10.29296/25877305-2018-11-04
Алкоголизм — одна из актуальнейших социальных и медицинских проблем, стоящих перед современным обществом [1]. Комплекс заболеваний, развивающихся при алкогольной зависимости, затрагивает различные органы и системы организма и включает широкий спектр социальных и психопатологических проблем. Алкогольная зависимость вызывает поражение центральной (ЦНС) и периферической нервной системы, в том числе специфические неврологические, когнитивные и аффективные расстройства [11].
Степень поражения головного мозга и риск развития когнитивных нарушений у больных алкоголизмом характеризуются значительной вариабельностью. Когнитивные расстройства при алкоголизме проявляются нарушением регуляторных и зрительно-пространственных функций, снижением способности к вербальному и невербальному абстрагированию, концентрации внимания, нарушением памяти [22, 35].
Уровень заболеваемости хроническим алкоголизмом в Красноярском крае (1062,1 на 100 тыс. населения) ниже среднестатистического по РФ (1335,1 на 100 тыс.). Среди пациентов с впервые установленным диагнозом алкоголизма основную категорию составляют молодые люди 20—39 лет (48,1%) и лица в возрасте 40-59 лет (44,1%).
По данным Красноярскстата, в крае заболеваемость алкоголизмом и алкогольными психозами сни-
жается. Согласно данным исследований, за 2011 — 2015 гг. число пациентов с впервые установленным диагнозом алкоголизма и алкогольного психоза уменьшилось на 30,1%, а пациентов с данным диагнозом, состоящих на учете в лечебно-профилактических организациях, — на 30,8 %.
Анализ показателей заболеваемости, по данным КГБУЗ ККНД №1, демонстрирует ярковыраженную тенденцию к ее снижению, но эти данные не могут считаться объективными, потому что многие пациенты обращаются в частные клиники, где им гарантирована анонимность. В такой ситуации критерием оценки становится заболеваемость алкогольными психозами, потому что такие больные нуждаются в круглосуточном медицинском наблюдении и могут быть госпитализированы только в государственные лечебные организации. Так, в 2016 г. на фоне снижения заболеваемости, связанной с зависимостью от алкоголя, число пациентов, перенесших алкогольный психоз, увеличилось.
Известно, что у больных 35—45 лет со «стажем» систематического употребления алкоголя 10—25 лет алкогольная энцефалопатия развивается в 70% случаев, полинейропатия — в 35—40%. Неврологическая симптоматика в виде алкогольной энцефалопатии у больных пожилого возраста выявляется в 2 раза реже (37%), по-линейропатии — только в 9% случаев; «светлые» промежутки до 6 мес отмечены у 27% пациентов пожилого возраста, до 1 года — у 9%.
В преобладающем большинстве случаев больные поступали на стационарное лечение в тяжелом состоянии, 30% пациентов находились в палате интенсивной терапии. Наиболее частыми диагнозами были: «синдром отмены алкоголя средней степени тяжести» (28%), «синдром отмены алкоголя тяжелой степени» (24%), «синдром отмены алкоголя с делирием» (18%), «синдром отмены алкоголя с судорожным припадком» (13%), «алкогольное психическое расстройство, преимущественно галлюцинаторное» (13%), «синдром отмены алкоголя с судорожными припадками и делирием» (2%), «шизофреноподобное бредовое расстройство в связи с органическим поражением головного мозга со-четанного генеза (предположительно инфекционного, атрофического и токсического)» (2%).
Нервная система наиболее чувствительна к действию этанола, который является действующим компонентом алкогольных напитков. Этанол быстро впитывается в желудочно-кишечном тракте, проникая в мозг человека, вступает в контакт с нервными клетками. Он обладает выраженной органотропностью: в мозге его концентрация выше, чем в крови. Даже низкие дозы алкоголя запускают активность ингибиторных ГАМК (ингибитор торможения) систем головного мозга. Доказано влияние острого и хронического потребления алкоголя на функцию нейрохимических систем мозга [16], что обусловливает нарушения эмоциональной
сферы и поведенческих реакций, вызывает развитие алкогольной зависимости, абстинентного синдрома, изменение критического отношения к алкоголю [30]. Доказаны роль оксидантного стресса в ответ на прямое и опосредованное воздействие алкоголя и его метаболитов, а также влияние нарушений микроциркуляции крови в головном мозге.
Важную роль в алкогольном поражении мозга играют нейротрансмиттерные нарушения. Этанол является агонистом рецепторов ГАМК и антагонистом NMDA-рецепторов (естественным лигандом последних служит глутамат). Употребление алкоголя приводит к супрессии NMDA-рецепторов. При употреблении алкоголя избыточная активация постсинаптических ГАМК-рецепторов вызывает развитие характерных симптомов алкогольной интоксикации; считается также, что эти процессы лежат в основе уменьшения уровня тревожности при употреблении алкоголя. При воздержании от употребления алкоголя функции ГАМК-рецепторов возвращаются к норме, однако сам процесс восстановления функции этих рецепторов обусловливает вторичные изменения ЦНС [2].
Необходимо отметить, что поражение нервной системы при длительном злоупотреблении алкоголем может появляться на различных стадиях заболевания. В исследованиях было показано, что механизм алкогольной нейродегенерации может быть обусловлен инги-бирующим влиянием этанола на постоянный процесс нейрогенеза в тканях головного мозга. Дисметаболиче-ская энцефалопатия усугубляется травматическим поражением головного мозга, которое часто встречается в состоянии алкогольного опьянения, поэтому период
/- Л Классификация ноотропных препаратов, применяемых в комплексной терапии хронического алкоголизма
Группа Лекарственные препараты; МНН (ТН)
Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом
Пирролидоновые (рацетамы), преимущественно метаболитного действия Пирацетам (луцетам, мемотропин, ноотропил, пирацезин, тиоцетам)
Нейропептиды и их аналоги Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (семакс), полипептиды коры головного мозга скота (кортексин)
Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот Глицин, мемантин (акатинол), треонин + пиридоксин (биотредин)
Ноотропные препараты смешанного типа с широким спектром эффектов (нейропротекторы)
Антиоксиданты Этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол, мексиприм, нейрокс), пиритинол (энцефабол), цитиколин (цераксон, нейпилепт)
Активаторы метаболизма мозга Актовегин
Вещества, влияющие на систему ГАМК у-Аминомасляная кислота (аминалон), никотиноилгамма-аминомасляная кислота (пикамилон, амилоносар), аминофенилмасляная кислота (фенибут, ноофен, анвифен), фонтурацетам (фенотропил)
Примечание. МНН - международное непатентованное наименование; ТН - торговое наименование.
восстановления нервных функций варьирует от нескольких недель до нескольких лет [11, 18].
При прогрессировании заболевания в III стадии алкоголизма возникает глубокая социальная, физическая и психическая деградация. Изменения эмоционально-волевой сферы проявляются в колебаниях настроения. Отмечается снижение интеллектуально-мнестических функций: ухудшение памяти и внимания, снижение критической оценки своей личности, поведения и возможностей, утрата способности к производительному труду. Когнитивные нарушения встречаются более чем у 50% лиц с хроническим алкоголизмом, у 10% они — выраженного характера, проявляются тяжелыми мне-стическими расстройствами или деменцией. Наиболее тяжелое проявление хронического алкоголизма — алкогольная энцефалопатия [11].
При прекращении употребления алкоголя расстройства могут регрессировать, что способствует полному или частичному восстановлению функций головного мозга и периферической нервной системы. Прогноз зависит от стадии заболевания, при которой начато лечение. Неблагоприятный прогноз при тяжелых формах алкоголизма обусловлен глубокими органическими поражениями головного мозга.
Цель фармакотерапии — воздействие на звенья патогенеза и дополнительные факторы, вызывающие неврологические расстройства. Поражение ЦНС и периферической нервной системы диктует необходимость применения метаболических препаратов, улучшающих обменные процессы в клетках мозга [15, 16].
В настоящее время ноотропные препараты широко используются в наркологической практике для купирования абстиненции (синдрома отмены), в качестве вытрезвляющих средств, ускоряющих выход из дели-риозного состояния и улучшающих течение постпсихотического состояния, при формировании хронической энцефалопатии и развитии психоорганического синдрома.
Наиболее полная классификация средств с ноотропной активностью разработана в 1998 г. (проф. Т. Воронина и акад. РАН С. Середенин); она базируется на 2 принципах — это особенности химического строения препаратов и преимущественный механизм их действия [20]. Взяв за основу названную классификацию, мы предлагаем классификацию ноот-ропов, применяемых в комплексной терапии при хроническом алкоголизме, зарегистрированных в Госреестре РФ в 2018 г. (см. таблицу).
Эталонным ноотропным препаратом является пирацетам. Связыва-
ясь с полярными головками фосфолипидов, он образует мобильные комплексы пирацетам—фосфолипид. В результате восстанавливаются 2-слойная структура клеточной мембраны и ее стабильность. Препарат стимулирует окислительно-восстановительные процессы, усиливает утилизацию глюкозы, увеличивает энергетический потенциал организма за счет ускорения оборота (аденозинтрифосфорная кислота — АТФ). Нормализация энергетических процессов при применении пирацетама повышает устойчивость тканей мозга при гипоксии и токсических воздействиях. Важными эффектами прирацетама являются также улучшение регионарного кровотока в ишемизированных участках, улучшение межнейрональных и межполу-шарных связей.
Препарат используют в комплексе средств, купирующих алкогольную абстиненцию (он снижает выраженность церебральных сосудистых расстройств, уменьшает головокружение, способствует устранению головной боли), а также в постабстинентном периоде (уменьшает апатию, сонливость, истощаемость). Пи-рацетам обладает умеренной способностью уменьшать патологическое влечение к алкоголю, чаще всего в случаях, когда в клиническом синдроме преобладают астенические проявления [5].
При алкогольном абстинентном синдроме препарат назначают в дозе 12 г/сут, поддерживающая доза — 2,4 г/сут. Взрослым назначают пирацетам, начиная с суточной дозы 1,2 г (по 0,4 г 3 раза в сутки), и доводят ее до 2,4 г, иногда — до >3,2 г. Отчетливый терапевтический эффект в этих случаях отмечается, как правило, через 2—3 нед лечения. В последующем дозу снижают до 1,2—1,6 г (по 0,4 г 3—4 раза в сутки).
При предделириозном состоянии, развившемся алкогольном делирии и состоянии наркотической абстиненции пирацетам вводят внутримышечно или внутривенно. Это заметно ускоряет разрешение де-лириозных состояний, уменьшает количество осложнений, астенических проявлений в постделириозном периоде. При парентеральном введении суточная дозировка определяется конкретными показателями и колеблется от 3—4 г (при алкогольном абстинентном синдроме) до 10—15 г (при коматозных состояниях). При купировании алкогольного делирия пирацетам вводят парентерально в дозе до 4 г [9].
Результаты обследования больных, находящихся в абстинентном и предделириозном состоянии и получающих пирацетам, показали достаточно высокую его эффективность: «очень хорошая» — в 57%, «хорошая» — в 30%, «удовлетворительная» — в 11%, «неудовлетворительная» — только в 2% случаев, причем эти результаты не зависели от выраженности предделириозной симптоматики. Существенное улучшение всех симптомов произошло уже через 30 мин после введения пирацетама, в дальнейшем отмечался их последующий регресс. Это исследование позволило авторам сделать вывод
о целесообразности использования пирацетама при терапии острой алкогольной абстиненции благодаря быстрому наступлению положительного эффекта, отсутствию привыкания и возможности уменьшения доз бензодиазепинов [6].
Открытие нейротрофических пептидных факторов побудило к формированию новой стратегии фармакотерапии — пептидергической или нейротрофической терапии нейродегенеративных заболеваний. Исходная идеология связывает нейродегенеративные процессы с активностью различных нейротрофических факторов мозга и нейропептидов. На этой основе был разработан ряд препаратов, успешно применяемых в терапии широкого спектра неврологических расстройств: метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (семакс); полипептиды коры головного мозга скота (кортексин, церебролизин).
Нейропептиды — эндогенные регуляторы функций ЦНС — свободно проникают через гематоэнцефали-ческий барьер и оказывают многостороннее действие на ЦНС, что сопровождается высокой эффективностью и выраженной направленностью действия при очень малой их концентрации в организме. Их молекулы, представляющие собой короткие аминокислотные цепи, «нарезаются» из более крупных белковых молекул-предшественников ферментами протеолиза (процессинг) лишь «в нужном месте и в нужное время» в зависимости от потребностей организма. Эндогенное образование нейропептида в ответ на какое-либо изменение внутренней среды приводит к высвобождению ряда других пептидов, для которых первый является индуктором. Если их совместное действие однонаправ-ленно, эффект будет суммированным и продолжительным. Выход пептида может регулироваться несколькими регуляторными пептидами предыдущего каскада. Таким образом, эффекторная последовательность совокупности пептидов образует так называемый пептидный регуляторный континуум, особенность которого заключается в том, что каждый из регуляторных пептидов способен индуцировать или ингибировать выход ряда других пептидов [45].
Нейропептидные препараты оказывают органоспе-цифическое мультимодальное действие на головной мозг, то есть обеспечивают метаболическую регуляцию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность.
Метаболическая регуляция заключается в повышении эффективности аэробного энергетического метаболизма головного мозга, внутриклеточного синтеза белка в головном мозге. Нейропротективный эффект связан с защитой нейронов от повреждающего действия лактацидоза и образования свободных радикалов, предотвращением гибели нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижением повреждающего ней-ротоксического действия возбуждающих аминокислот (глутамата). Препарат церебролизин — единственный
ноотропный пептид ер гический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста (NGF), но проявляющейся в условиях периферического введения. Функциональная нейромодуляция нейропептидов заключается в улучшении когнитивных функций, концентрации внимания, процессов запоминания [19].
Препарат метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (семакс) обладает прямой ней-ротрофинсинтезирующей активностью. В различных структурах мозга он в 3—7 раз повышает содержание наиболее важных мозговых нейротрофинов: фактора роста нервов (NGF), фактора дифференцировки и развития мозга (BDNF), а также NF3—5. Видимо, нейро-трофическая активность семакса и лежит в основе механизма его терапевтической активности при лечении нейродегенеративных поражений различных неврологических структур [29].
В ходе клинических исследований была показана безопасность (отсутствие побочных эффектов, хорошая переносимость) применения семакса при купировании острого абстинентного синдрома, а также эффективность при восстановлении мнестических функций, сопоставимая с эффектом пирацетама. Полученные данные позволяют определить безопасную курсовую дозировку препарата семакс (до 50 мкг/кг) в условиях хронической алкоголизации и рекомендовать включение данного ноотропа в комплексную схему терапии больных с алкогольной зависимостью [17].
Кортексин — полипептидный препарат, выделен -ный из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней. Препарат снижает интенсивность свободно-радикального окисления, проявляет антиоксидантное действие, обладает нейропротективным и антиапоп-тозным эффектом, воздействует на все этапы патологической цепи молекулярных событий, приводящих к гибели нейронов. Установлено, что кортексин снижает уровень апоптоза нейронов, вызванного избыточным накоплением глутамата в синаптической щели. Микроэлементы (цинк, марганец, селен, медь и др.), содержащиеся в препарате, участвуют в поддержании активности более 1000 внутриклеточных белков и ферментов, регулирующих процессы клеточной динамики и апоптоза. Представленные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что кортексин in vitro оказывает выраженный антиапоптозный эффект на лимфоциты периферической крови здоровых людей, защищая их от пагубного воздействия активных форм кислорода и этанола [12].
Проведенные исследования эффективности кор-тексина в качестве антиастенического средства в постабстинентном периоде у больных алкоголизмом показали довольно высокую эффективность препарата у пациентов со сформированной алкогольной зависимостью средней степени в постабстинентный период.
При проведении курса кортексина отмечены следующие положительные изменения:
♦ снижение уровня невротизации (повышение эмоциональной устойчивости и спокойствия, общительности, инициативности и оптимизма);
♦ снижение тревоги с субклинического уровня до границ нормы к 7-му дню исследования с сохранением достигнутого уровня к 14-му дню (при этом уровень ситуативной тревоги остается достоверно высоким и имеет тенденцию к нарастанию);
♦ нивелирование депрессивного эпизода, показатель которого снижается в 2 раза к 7-му дню и полностью редуцируется к 14-му дню введения кортексина;
♦ улучшение самочувствия до хорошего уровня и повышение активности до высокого уровня к концу курса введения препарата, стабилизация колебаний настроения с тенденцией к его повышению до хорошего уровня;
♦ снижение влечения к спиртным напиткам на 28% к концу курса введения кортексина.
Снижение влечения к алкоголю в период применения кортексина позволяло в дальнейшем более эффективно проводить курс стационарного лечения и формировать у больных ремиссию [7].
Аминокислоты играют важную роль в функционировании организма как материал для синтеза белков и источник разнообразных метаболитов, в том числе ней-ромедиаторов. Так, тирозин — источник L-DOPA, дофамина, норадреналина и адреналина, а триптофан — предшественник серотонина [41]. Некоторые аминокислоты сами являются нейромедиаторами. Например, глутамат и аспартат — возбуждающие нейромедиаторы, а глицин и ГАМК — тормозные [39]. Дисбаланс аминокислот в биологических жидкостях возникает, когда нарушается их поступление из пищеварительной системы в кровь вследствие метаболизма аминокислот в крови, их проникновения в нервную систему через ге-матоэнцефалический барьер и метаболизма в нервной системе. Результат этих процессов — недостаточный или избыточный уровень нейромедиаторов и зависящие от этого неврологические нарушения [8].
Глицин является агонистом глицинового участка NMDA-рецептора глутаматергических структур, улучшает метаболические процессы в тканях мозга, оказывает седативное и антидепрессивное действие. Нормализует процессы возбуждения и торможения в ЦНС. Повышает умственную работоспособность, влияет на процессы вегетативной регуляции. Глицин предохраняет ткани от интоксикации при гипоксии или реперфузии. В условиях гипоксии под влиянием глицина наблюдалось увеличение продолжительности жизни нейронов коры головного мозга. Глицин значительно снижает количество продуктов окислительного стресса в зоне ишемии, что показано в экспериментах с фокальной ишемией. Защита нервных клеток
в условиях гипоксии возможна при участии глицина в профилактике когнитивных нарушений. В литературе имеются сведения об антиоксидантном действии глицина, которое проявляется как в снижении содержания продуктов перекисного окисления липидов — малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, так и в повышении активности антиокислительных ферментов — супероксиддисмутазы и каталазы. Описано антитоксическое действие глицина при химических (в том числе алкогольных) интоксикациях [21, 25].
В наркологии глицин применяется в качестве средства, повышающего умственную работоспособность и уменьшающего психоэмоциональное напряжение в период ремиссии при явлениях энцефалопатии, органических поражениях ЦНС и периферической нервной системы. Назначают в таблетках сублингвально по 100 мг 2—3 раза в день в течение 14—30 дней. При необходимости курсы повторяют 4—6 раз в год [9].
Известно, что наибольшее значение в патогенезе алкогольной энцефалопатии имеет дефицит тиамина, что приводит к недостаточному образованию тиаминпирофосфата (ТПФ) и снижению активности ТПФ-зависимых ферментов, катализирующих многие биохимические реакции, в том числе процессы, обеспечивающие нормальный метаболизм нервной ткани. Количественные патоморфологические исследования показали, что большинство структурных повреждений головного мозга вследствие злоупотребления алкоголем развиваются именно в результате тиаминовой недостаточности. Таким образом, фактически недостаточность тиамина является главным фактором, вызывающим повреждение головного мозга при алкоголизме. Поэтому необходимым компонентом терапии острых алкогольных расстройств и предупреждения (или лечения) острых форм алкогольной энцефалопатии является нормализация биохимических процессов в головном мозге с помощью витаминов. Больным назначают тиамин (витамин В1), во 2-ю очередь — другие витамины, в том числе пиридоксин (витамин В6), циа-нокобаламин (витамин В12) и никотиновую кислоту (витамин РР) [26].
Ноотропный ряд сегодня пополнен соединением треонина и пиридоксина (биотредин). Препарат предназначен для применения в качестве безопасного стимулятора мозговой активности, а также как эффективный и безопасный препарат для лечения алкогольной зависимости.
L-треонин и пиридоксин (витамин В6) — естественные вещества для живого организма. L-треонин является структурным элементом ЦНС и представляет собой незаменимую аминокислоту, не синтезируемую организмом, которую последний может получить только извне. Треонин имеет большое значение в функционировании ряда нейротрансмиттерных систем, в частности рецепторов глутамата в ЦНС. В формировании и функционировании головного мозга человека
исключительную роль играет серин-треонинкиназа, которая обеспечивает восприятие многих воздействий на нейрон и трансформацию внешних сигналов в стимулы, обеспечивающие процессы развития нервной ткани [48]. Считается, что именно благодаря серин-треонинкиназе осуществляется воздействие на нервную ткань широкого спектра таких ростовых факторов, как инсулиноподобный, мозговой нейротро-фический факторы роста и др. [49]. Вследствие своих метаболических эффектов треонин опосредованно (через синтез ряда соединений, участвующих в функционировании ЦНС, в частности в регуляции обмена нервных импульсов между нейронами) влияет на процессы консолидации памяти, усвоения информации. Он оказывает биологическое действие на организм: активизирует обмен веществ в тканях, увеличивает интеллектуальные качества, повышает общую работоспособность, снимает психоэмоциональное напряжение, способствует устранению тяги к алкогольным напиткам, способен быстро и эффективно купировать абстинентный синдром [31].
Пиридоксин участвует в разнообразных метаболических процессах, протекающих в нервной ткани. Во многих случаях его введение в организм способствует нормализации обмена веществ, стимулирует протекание в нервной ткани репаративных процессов в условиях повреждения, например, способствует восстановлению проведения импульса по поврежденным нервным волокнам [37].
Биотредин назначают людям, злоупотребляющим алкоголем, больным хроническим алкоголизмом при актуализации патологического влечения к алкоголю, сочетающегося с аффективными (раздражительность, пониженное настроение, внутренний дискомфорт), сенсорными (чувство голода) и идеаторными (мысли об алкоголе) нарушениями, при алкогольном абстинентном синдроме, а также для поддержания ремиссий.
Препарат применяют сублингвально (таблетка цельная или измельченная в порошок). Для лечения хронического алкоголизма и злоупотребления алкоголем — по 1—3 таблетки 2—3 раза в сутки в течение 4—5 дней. При необходимости курс повторяют 5—10 раз в год.
Для лечения алкогольного абстинентного синдрома: в 1-е сутки — по 1—4 таблетки 3—4 раза в сутки (суточная доза — 3—16 таблеток), далее — по 1—2 таблетки 2—3 раза в сутки (суточная доза — 3—6 таблеток) в течение 21—28 дней. Курс можно сократить до 10—14 дней.
Наибольший эффект препарата биотредин достигается при сочетанном приеме с глицином: 1 таблетка (100 мг) сублингвально за 10—15 мин до приема био-тредина.
В период ремиссии для выявления скрытого влечения к алкоголю биотредин принимают по 2—3 таблетки натощак. Появление в течение 10—20 мин легкого головокружения, успокаивающего эффекта, покраснения лица, потоотделения свидетельствуют о наличии скры-
того влечения. В этих случаях рекомендуется 5-10-дневный курс по 1—2 таблетки 2—3 раза в день (в сочетании с глицином по 100 мг сублингвально за 10—15 мин до приема биотредина) [9].
Биотредин рекомендован к широкому медицинскому применению у детей и подростков:
♦ для распознавания в коллективах подростков, часто употребляющих алкоголь или испытывающих к нему тягу;
♦ как препарат, оказывающий отчетливое положительное влияние на психоэмоциональное состояние подростков с высоким нейротизмом, эмоциональным стрессом, не употребляющих или редко употребляющих алкоголь. Специфичность действия препарата определяется в значительной степени исходным психоэмоциональным состоянием подростков;
♦ в качестве средства, резко улучшающего функцию внимания у детей — как употребляющих алкоголь часто, так и не употребляющих его [34].
Некоторые нейротропные лекарственные препараты не принадлежат к категории средств специфической противоалкогольной терапии, но при этом обнаруживают способность снижать потребление алкоголя как в эксперименте с лабораторными животными, так и в ходе клинического исследования. К числу таких препаратов относится, в частности, мемантин, представляющий собой неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Подавляя эксайтотоксические эффекты глутамата, мемантин смягчает проявления отмены алкоголя. В опытах на животных продемонстрирована также значительная дозозависимая способность ме-мантина уменьшать алкогольное повреждение ЦНС, ослаблять связанные с алкогольной интоксикацией изменения поведения и предотвращать когнитивные расстройства, вызванные алкоголем [42]. По данным Е.М. Крупицкого и соавт. [43], мемантин оказывает дозозависимое редуцирующее влияние на индуцированное влечение к алкоголю, что позволяет авторам ставить вопрос о необходимости дальнейшего изучения роли антагонистов NMDA-рецепторов с хорошей переносимостью в лечении алкогольной зависимости. Возможно, антикрейвинговое (от англ. craving — влечение) действие мемантина объясняется сходством субъективных эффектов его и алкоголя, в той или иной мере свойственных всем антагонистам глутамата [26]. Мемантин препятствует алкогольному повреждению нервной ткани и предотвращает вызванное алкоголем угнетение процессов нейрогенеза [4].
Одним из наиболее эффективных и широко использующихся энергокорректоров, синтезированных из соли янтарной кислоты, является 2-метил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (мексидол). Препарат характеризуется комплексным механизмом действия, позволяющим ему реализовывать свои эффекты на 3 уровнях — нейрональном, сосудистом и метаболиче-
ском; он ингибирует процессы свободнорадикального окисления и подавляет окислительный стресс, который рассматривается в качестве одного из наиболее значимых факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний. Благодаря наличию в формуле янтарной кислоты, принимающей участие в синтезе АТФ, мексидол улучшает энергетический обмен в клетках, оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, способствует улучшению структурных и функциональных свойств клеточных мембран, улучшает синаптическую передачу. Его применение способствует повышению запасов дофамина в головном мозге и, таким образом, улучшению дофаминер-гической передачи. Существенными преимуществами препарата являются его малая токсичность и большая широта терапевтического действия. Препарат практически не дает побочных эффектов, характерных для нейропротективных средств, что крайне актуально при лечении пожилых пациентов [24].
Мексидол оказывает выраженное антитоксическое действие при абстинентном синдроме. Он устраняет неврологические и нейротоксические проявления при острой алкогольной интоксикации, восстанавливает нарушение поведения, вегетативные функции, когнитивные нарушения, которые значительно выражены при длительном приеме этанола. Применяется для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетососудистых расстройств, при постабстинентных расстройствах. Назначают по 200—500 мг внутривенно капельно или внутримышечно 2—3 раза в сутки, в таблетках по 250 мг 3 раза в день в течение 5—7 дней [9].
Цитиколин, являясь предшественником ключевых ультраструктурных компонентов клеточной мембраны (преимущественно фосфолипидов), характеризуется широким спектром действия — способствует восстановлению поврежденных мембран клеток, ингибирует действие фосфолипаз, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, а также предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза. При хронической гипоксии головного мозга цитиколин эффективен в лечении когнитивных расстройств, таких как ухудшение памяти, безынициативность, трудности при выполнении повседневных действий и самообслуживании. Повышает уровень внимания и сознания, а также уменьшает проявление амнезии. Эффективен в лечении чувствительных и двигательных неврологических нарушений дегенеративной и сосудистой этиологии.
Клинический опыт применения цитиколина при алкоголизме не столь обширен, хотя есть несколько свидетельств его эффективности [47]. Так, в рандомизированном двойном слепом исследовании А. Chinchilla и соавт. [38] изучали эффекты цитиколи-на у 20 пациентов с абстинентным алкогольным синдромом. В группе пациентов, получавших цитиколин,
в конце исследования (через 2 мес) было отмечено значимое улучшение внимания и концентрации, а также ориентации во времени и пространстве. Как отметили авторы, данное наблюдение свидетельствует о том, что препарат может быть полезен в лечении хронического алкоголизма. В ряде работ показана эффективность применения цитиколина у наркозависимых людей, в том числе употреблявших этанол. Так, Р. Renshaw и соавт. [46] провели двойное слепое плацебоконтро-лируемое исследование по оценке влияния цитиколи-на на улучшение функционального состояния ЦНС. Приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности цитиколина при назначении его в дозе 1000—2000 мг/сут, что важно учитывать при лечении больных алкоголизмом. С учетом данных о метаболизме и эффектах этанола, о его влиянии на нервную систему, нейропротективная терапия препаратом ци-тиколин может стать альтернативой в лечении посталкогольных последствий изменения нервной системы, таких как энцефалопатии с выраженными когнитивными нарушениями.
Нейропротекцию определяют как создание предпосылок для адаптации нейрона к новым функциональным условиям и уменьшения повреждений мозговой ткани. В настоящее время доказана универсальность механизмов повреждения клеток при различных патологических процессах; конечным звеном в этих случаях являются нарушение окислительно-восстановительных процессов, изменение метаболизма и энергетического обеспечения клеток.
Перспективным направлением в нейропротекции считается использование плейотропных препаратов. Плейотропный нейропротективный эффект предполагает одновременное модулирующее влияние на разные повреждающие патологические механизмы — эксайто-токсичность, воспаление, апоптоз, оксидантный стресс и др. [44].
Существует несколько фармакологических групп препаратов нейрометаболического типа действия [40]. К ним относится и актовегин. Он представляет собой депротеинизированный гемодиализат высокой степени очистки, получаемый методом ультрафильтрации из крови молодых телят и включающий >200 биологических субстанций [9]. Актовегин в основном состоит из веществ с низкой молекулярной массой, включая аминокислоты, биогенные амины и полиамины, сфин-голипиды, гексозы, лактат, сукцинат, холин, витамины, аденозинмонофосфат и инозитолфосфоолигоса-хариды [44]. Препарат содержит также макроэлементы (магний, натрий, кальций, фосфор) и нейроактивные микроэлементы (кремний и медь). Одним из наиболее важных макроэлементов является магний, входящий в состав многих белков и ферментов. Кроме того, магний входит в состав глутатионпероксидазы, принимающей участие в метаболизме Н2О2, приводящем к образованию глутатиона [27, 28].
Результатов, полученных при исследованиях по назначению нейропротективной терапии больным с алкогольным поражением нервной системы пока недостаточно — есть лишь единичные сообщения о применении актовегина. Доклинические исследования показали, что на молекулярном уровне актовегин улучшает утилизацию и захват кислорода, а также энергетический метаболизм и усвоение глюкозы, которая служит основным источником энергии для ЦНС [36]. Известно, что переносчики глюкозы играют важную роль в нейрональном гомеостазе и утилизации глюкозы. Нарушение гомеостаза глюкозы в ЦНС приводит к изменению нейрональной активности и когнитивных функций, что особенно значимо для гиппокампа — области мозга, связанной с обучением и памятью [13].
Лечение алкогольной энцефалопатии — один из ведущих компонентов терапии неотложных состояний, связанных с приемом этанола [10]. Из множества лекарственных средств, применяемых в лечении энцефалопатии, универсальные нейрометаболические свойства, в том числе нейропротективные, подтверждены у препарата актовегин. Нередко последний назначают в комплексной терапии для купирования алкогольного абстинентного синдрома (по 2 мл внутримышечно или внутривенно).
За последние годы накоплен большой опыт назначения актовегина у больных с когнитивными нарушениями, страдающими цереброваскулярными заболеваниями (которые характерны также для больных алкоголизмом), поскольку одним из самых важных направлений лечения недементных когнитивных расстройств является именно нейропротективная терапия. Так, в исследовании с участием 44 пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями с психоэмоциональными (тревога, депрессия, астени-зация) и когнитивными нарушениями, был проведен 14-дневный курс внутривенной терапии актовегином в дозе 1000 мг/сут. По полученным данным, терапия высокими дозами актовегина в 90,5% случаев позитивно влияет на динамику клинических симптомов, в частности на когнитивно-мнестические процессы (объем зрительного запечатления, продуктивность мнестиче-ской деятельности). Кроме того, проанализированы результаты функциональной магнитно-резонансной томографии до и после курса внутривенных инфузий актовегина, продемонстрировавшие рост активации гиппокампальных зон головного мозга с усилением их интенсивности. Подобное действие обусловлено улучшением метаболизма и перфузии в этих областях мозга под действием комплексного полимодального, в том числе нейропротективного, механизма актовегина [33].
В составе комплексного лечения при хроническом алкоголизме применяют препараты, влияющие на систему ГАМК, которые улучшают метаболизм ГАМК при хронической алкогольной интоксикации и после отмены этанола. Фармакологические эффекты обу-
словлены, как показано экспериментально, прямым влиянием на ГАМК в рецепторно-канальном комплексе, оказывают нейрометаболическое действие на обменные процессы в мозге, влияют на уровень энергетических реакций, улучшают утилизацию глюкозы и кровоснабжение мозга, повышают устойчивость мозга к гипоксии, стимулируют анаболические процессы в нейронах [23].
К ним относят ГАМК (аминалон), которая применяется в клинике алкоголизма для лечения постабстинентных и постделириозных состояний астении, астенодепрессивных, апатических и депрессивных состояний, а также при алкогольной энцефалопатии и полинейропатии. Назначают в таблетках; суточная доза составляет 3,0—3,75 г и делится на 3 приема; продолжительность лечения устанавливают индивидуально [9].
В клинике алкоголизма также используют пиками-лон. В период абстинентного синдрома его используют для устранения общей слабости, вялости, чувства тревоги. Наиболее адекватно применение пикамилона у больных с астеноневротическими расстройствами в структуре патологического влечения к алкоголю — при астении, эмоциональной лабильности, напряженности, гиперстезии, неустойчивом фоне настроения. На фоне приема препарата у больных исчезают тревожность, астения, аффективная лабильность, нормализуется ночной сон (сокращается время засыпания, увеличивается глубина сна), пациенты становятся более спокойными и сдержанными. Замечена эффективность курсового применения пикамилона у больных алкоголизмом, перенесших черепно-мозговую травму, в также с проявлениями энцефалопатии [13].
Пикамилон назначают больным хроническим алкоголизмом в период абстиненции (внутривенно или внутримышечно по 100 мг/сут курсом 6—15 дней или в таблетках по 100—150 мг/сут в течение 5—7 дней) или вне острого периода абстиненции (в дозе 40—60 мг/сут в течение 1 мес) [9].
Аминофенилмасляная кислота (фенибут) — ноотроп-ный препарат с анксиолитическим и антиоксидант-ным эффектом. Он улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации метаболизма тканей и влияния на мозговое кровообращение (увеличивает объемную и линейную скорость мозгового кровотока, уменьшает тонус сосудов мозга, улучшает микроциркуляцию, оказывает антиагрегантное действие). Способствует снижению или исчезновению чувства тревоги, напряженности, беспокойства и страха, нормализует сон. Препарат уменьшает проявления астении и вазо-вегетативные симптомы (в том числе головную боль, ощущение тяжести в голове, нарушения сна, раздражительность, эмоциональную лабильность), повышает умственную работоспособность, поэтому особенно показан больным в период алкогольного абстинентного синдрома, протекающего с тревожным компонентом, а также для купирования психопатологических и со-
матовегетативных расстройств. В настоящее время рекомендуют использование фенибута в дозе 250—500 мг 3 раза в течение дня и 750 мг на ночь с постепенным понижением суточной дозы [9].
Фонтурацетам (фенотропил) относится к циклическим производным ГАМК и является фенильным производным пирацетамового ряда (М-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон), близким по химическому строению к эндогенным медиаторам. Поскольку фон-турацетам действует на большинство нейромедиатор-ных систем, он обладает и широким терапевтическим диапазоном. При алкогольной зависимости его применяют с целью уменьшения явлений астении, депрессии, интеллектуально-мнестических нарушений [3].
Результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования фонтурацета-ма подтвердили его положительное действие. В составе комплексного лечения он оказывает положительное действие на психопатологическую, соматовегетативную и неврологическую симптоматику при абстинентном синдроме и постабстинентном состоянии — у всех пациентов отмечено значительное улучшение состояния к 3—7-му дню терапии. Кроме того, препарат оказывает влияние на осознанное влечение к алкоголю. Редукция данного компонента синдрома быстрее достигается при использовании фенотропила в дозе 300 мг.
Результаты экспериментально-психологического исследования показали положительное влияние фон-турацетама на мнестические функции (оперативное запоминание, отсроченное воспроизведение) и свойства внимания (концентрация, устойчивость, распределение, объем). Собственно ноотропный эффект фенотро-пила у больных с зависимостью от алкоголя становился клинически заметным не ранее чем через 4 нед терапии. Высокая эффективность и оптимальный профиль безопасности фонтурацетама позволяют рекомендовать его для использования в комплексных терапевтических программах в стационарных и амбулаторных условиях при лечении больных с зависимостью от алкоголя [14].
Таким образом, ноотропные препараты занимают значительное место в лечении хронического алкоголизма, в том числе сочетающегося с различными соматическими и неврологическими расстройствами у пациентов разного возраста.
* * *
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Барденштейн Л.М., Герасимов Н.П., Можгинский Ю.Б. и др. Алкоголизм, наркомании, токсикомании. Учеб. пособие / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007; 55 с.
2. Андрианова Е.Д., Дамулин И.В., Сиволап Ю.П. Когнитивные расстройства при алкоголизме // Наркология. - 2013; 12 (6): 79-85.
3. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов Фенотропила // Фарматека. - 2005; 13: 12-3.
4. Ахрамейко А.В. Современные аспекты лечения алкоголизма // Молодой ученый. - 2015; 19: 255-9.
5. Беленичев И.Ф., Павлов С.В., Соколик Е.П. и др. Новые возможности лечения алкогольной болезни. Перспективы применения Цереброкурина // Междунар. неврол. журн. - 2009; 1: 105-19.
6. Востриков В.В. Место пирацетама в современной практической медицине // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2017; 15 (1): 14-25.
7. Востриков В.В., Цыган В.Н., Нурманбетова Ф.Н. и др. Кортексин в терапии постабстинентного синдрома у больных алкоголизмом. Лечащий врач [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.lvrach. ru/2005/06/4532712/
8. Горина А.С., Колесниченко Л.С. Аминокислоты сыворотки крови и мочи у детей с синдромом Аспергера // Сиб. мед. журн. - 2011; 7: 69-73.
9. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
10. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга / М.: Медицина, 2001; 328 с.
11. Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., Шабанов П.Д. Алкогольная зависимость: Формирование. Течение. Противорецидивная терапия / СПб: ЭЛБИ-СПб, 2002; 189 с.
12. Жернова Е.В., Лосенков И.С., Вялова Н.М. и др. Протективный эффект кортексина в условиях индуцированного окислительного стресса и под влиянием этанола на модели лимфоцитов периферической кровиздоровых лиц // Фундаментальные исследования. - 2012; 7 (2): 314-8.
13. Зозуля И.С., Мартынюк В.Ю., Майструк О.А. Нейропротекторы, ноотро-пы, нейрометаболиты в интенсивной терапии поражений нервной системы / К., 2005; 130 с.
14. Иванец Н.Н., Винникова М.А., Мохначев С.О. и др. Терапевтическая эффективность и безопасность использования фенотропила у больных с зависимостью от алкоголя // Вопросы наркологии. - 2008; 4: 16-32.
15. Камчатнов П.Р., Воробьева О.В., Рачин А.П. Коррекция эмоциональных и когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного мозга // Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. - 2014; 4: 52-6.
16. Кулагин А.В. Научные основы создания системы реабилитации лиц с различными формами зависимости (никотиновая, алкогольная, наркомания, токсикомания) и медико-экономические оценки ее эффективности. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб: Б.и., 2005; 21 с.
17. Ловать М.Л., Винникова М.А., Козырева Н.А. и др. Влияние ноотропно-го препарата семакс на поведенческие признаки абстинентного синдрома и влечение к алкоголю у белых крыс, а также оценка его клинической эффективности и безопасности у пациентов, страдающих алкогольной зависимостью // Нейрохимия. - 2008; 25 (1-2): 49-56.
18. Надеждин А.В. Возрастные особенности наркологических заболеваний. Руководство по наркологии. Под ред. Н.Н. Иванца / М.: Медпрактика-М, 2002; Т. 1: с. 408-22.
19. Петрухин А.С., Пылаева О.А. Церебролизин в педиатрической и неврологической практике // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2014; 1-2: 75-80.
20. Потупчик Т.В., Веселова О.Ф., Эверт Л.С. Фармакодинамические аспекты применения ноотропных средств при когнитивных нарушениях // Фарматека. - 2014; 13: 90-5.
21. Потупчик Т.В., Веселова О.Ф., Эверт Л.С. и др. Спектр фармакологических эффектов глицина // Врач. - 2015; 12: 14-7.
22. Разводовский Ю.Е. Медико-социальные аспекты алкоголизма / Гродно, 2005; 128 с.
23. Родинский А.Г., Демченко Т.В, Романенко Л.А. Медиаторные и метаболические свойства ГАМК в нервной системе (обзор литературы) // Вестник проблем биологии и медицины. - 2014; 2: 38-44.
24. Румянцева С.А., Федин А.И., Сохова О.Н. Антиоксидантная терапия ишемических поражений головного мозга // Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. - 2011; 4: 28-31.
25. Селин А.А., Лобышева Н В., Воронцова О.Н. Механизм действия глицина как протектора нарушения энергетики тканей мозга в условиях гипоксии // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2012; 1: 52-5.
26. Сиволап Ю.П. Злоупотребление алкоголем и фармакотерапия алкоголизма // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014; 6 (3): 4-9.
27. Старчина Ю.А. Применение Актовегина в неврологии // Фармакотерапия. - 2010; 63-7.
28. Старчина Ю.А. Нейропротективная терапия в клинической практике // Фарматека. - 2012; 14: 65-9.
29. Страхов В.В., Попова А.А., Федоров В.Н. Результаты исследования нейропротекторной эффективности препарата «Семакс» // Офтальмол. ведомости. - 2014; 7 (4): 43-51.
30. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А. Патогенез и биологическое лечение алкоголизма (Пособие для врачей) / УВМА, 2000; 46 с.
31. Умарова Х.Я., Чугунов А.В., Казаков А.Ю. Применение Биотредина в практике невролога // Неврол. и психиат. - 2014; 94 (6): 49-52.
32. Шавловская О.А. Алкогольные поражения нервной системы. Нейропротективная терапия // Эффект. фармакотер. - 2014; 17: 16-24.
33. Шавловская О.А. Применение актовегина при нейропротективной терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями // Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. - 2013; 6: 74-6.
34. Шешегова Е.В., Тюкина Е.С., Нарциссов Я.Р. и др. Биотредин в педиатрической практике // Врач. - 2016; 12: 27-30.
35. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической практике // Неврол. журн. - 2016; 6: 4-12.
36. Brann D., Bhat G., Lamar C. et al. Gaseous transmitters and neuroendocrine regulation // Neuroendocrinology. - 1997; 65: 385-95.
37. Caram-Salas N., Reyes-Garcia G., Medina-Santillan R. et al. Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathic pain in rats: synergy with dexamethasone // Pharmacology. - 2006; 77 (2): 53-62.
38. Chinchilla A., Lopez-Ibor J., Vega M. et al. CDP-colina en la evolucion de lasfuncionesmentales en el sindrome de abstinenciaalcoholica // Psiquiatria Biologica. - 1995; 2: 171-5.
39. tohen B. GABA-transaminase, the liver and infantile autism // Med. Hypotheses. - 2001; 57 (6): 673-4.
40. Dhar-Mascareno M., Cacramo J. Hypoxia - reoxygenation - induced mitochondrial damage and apoptosis in human endothelial cells // Free Radic. Biol. Med. - 2005; 38 (10): 1548-54.
41. Kaauzna-Czaplinska J., Michalska M., Rynkowski J. Determination of tryptophan in urine of autistic and healthy children by gas chromatography/mass spectrometry // Med. Sci. Monit. - 2010; 16 (10): 488-92.
42. Idrus N., McGough N., Riley E. et al. Administration of memantine during withdrawal mitigates overactivity and spatial learning impairments associated with neonatal alcohol exposure in rats // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2014; 38 (2): 529-37.
43. Krupitsky E., Neznanova O., Masalov D. et al. Effect of memantine on cue-induced alcohol craving in recovering alcohol-dependent patients // Am. J. Psychiatry. - 2007; 164 (3): 519-23.
44. Machicao F., Muresanu D., Hundsberger H. et al. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin's mode of action // J. Neurol. Sci. - 2012; 322: 222-7.
45. Neuropeptide Y. Its multiple effects in the CNS and potential clinical significance // Neurology. - 2009; 72 (11): 1016-20.
46. Renshaw P., Daniels S., Lundahl L. et al. Short-term treatment with citicoline (CDP-choline) attenuates some measures of craving in cocaine-dependent subjects: a preliminary report // Psychopharmacology. - 1999; 142: 132-8.
47. Secades J. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update // Rev. Neurol. - 2011; 52 (2): 1-62.
48. Takei N., Nawa H. mTOR signaling and its roles in normal and abnormal brain development // Front. Mol. Neurosci. - 2014; 7: 28-33.
49. Yao J., Sun J., Zhao Q. et al. Neuregulin-1/ErbB4 signaling regulates Kv4.2-mediated transient outward K+ current through the Akt/mTOR pathway // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2013; 305 (2): 197-206.
NOOTROPIC DRUGS IN THE COMBINATION THERAPY OF CHRONIC ALCOHOLISM
T. Potupchik', Candidate of Medical Sciences; T. Lopatina1; V. Lopatin2
1Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University Krasnoyarsk Territorial Narcology Dispensary One, Krasnoyarsk
The paper gives data on the use of nootropic drugs that may be used in the combination therapy of chronic alcoholism.
Key words: drug addiction, ethanol, alcoholism, withdrawal syndrome, cognitive impairment, nootropics.
For citation: Potupchik T, Lopatina T, Lopatin V. Nootropic drugs in the combination therapy of chronic alcoholism // Vrach. - 2018; 29 (11): 21-29. https://doi.org/10.29296/25877305-2018-11-04
