CC BY
51
Низкомолекулярный гепарин второго поколения: эффективность, профиль безопасности,
мотивация приоритетного применения в клинической практике
Н.Ю.Левшин, А.А.Баранов, А.В.Аршинов Ярославская государственная медицинская
академия
В статье обсуждаются вопросы эффективности и профиля безопасности применения низкомолекулярного гепарина второго поколения бемипарина натрия (Цибор®, «Берлин-Хеми/А.Менарини»). Приводится обзор клинических исследований, продемонстрировавших его высокую антитромботиче-скую эффективность и высокий профиль безопасности. Представлены собственные данные применения Цибора® у пациентов с ревматоидным артритом как модели хронического воспаления и состояния тромбогенного риска. Показаны достоверные противовоспалительные эффекты бемипарина наряду с эффективной коррекцией состояния тромбо-тической готовности.
Ключевые слова: профилактика тромбозов, низкомолекулярный гепарин, бемипарин, противовоспалительное действие.
Low Molecular Weight Heparin of Second Generation: Effectiveness, Safety and Motivation for its Priority Use in Clinical Practice
N.Yu. Levshin, A.A. Baranov, A.V. Arshinov Yaroslavl State Medicine Academy
The paper discusses effectiveness and safety of 2nd generation low molecular weight heparin called bemi-parin (Cibor®). Review of the literature shows high antithrombotic properties of this drug and safety. Authors describe their own experience of bemiparin use in patients with rheumatoid arthritis as this disease is the mo-
del of chronic inflammation and thrombotic risk. Valid anti-inflammatory properties of bemiparin were shown together with the effective correction of increased thrombotic risk.
Keywords: thrombosis prevention, LMWH, bemiparin, anti-inflammatory effect.
Почти 100 лет минуло с того времени, когда Джей Мак Лин, студент медицинского факультета Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, случайно обнаружил антитромботические свойства эфирных экстрактов липоидов печени, а его наставник Вил-лиам Хауэлл в дальнейшем детально исследовал их свойства и назвал данную субстанцию «гепарином». Эпоха клинического применения гепарина началась в 1935 г., первые публикации о котором датируются 1937 г. Уже в годы Второй мировой войны гепарин применялся для профилактики тром-ботических осложнений, с конца 60-х годов препарат был выпущен в форме для подкожного введения. В 1975 г. в журнале Lancet была опубликована блестящая работа V.Kakkar, в которой была убедительно показана ведущая роль гепарина (кальципа-рина - высококонцентрированной кальциевой соли гепарина) в предотвращении послеоперационных тромбозов. [1]. И сегодня хорошо известный клиницистам нефракционированный гепарин (НФГ) лишь отчасти уступил свои позиции более современным антикоагулянтам, он по-прежнему остается в числе препаратов выбора в лечении и профилактике венозного тромоэмболизма и острого коронарного синдрома.
В 1976 г. практически одновременно в трех зарубежных лабораториях было сделано открытие, что гепарин неоднороден, обнаружено существование множества гепаринов, отличающихся по своей молекулярной массе, которая в свою очередь определяется длиной мукополисахаридной цепи и колеблется от 2000 до 30 000 Да. Фракционирование гепа-ринов показало, что ингибирование Ха-фактора происходит в основном под действием гепарина с низкой молекулярной массой, а гепарины с большей молекулярной массой способны в большей степени угнетать функцию тромбина. Вскоре стал возможным выпуск лекарственных препаратов низкомолекулярных гепаринов (НМГ), первый из них получил название надропарин (коммерческое название «Фраксипарин®», 1982 г.), затем фирма KABI создала свой НМГ - дальтепарин («Фрагмин®»), а фирма Ron-Poulenc-Rorer - эноксапарин («Клексан®») [1]. На сегодняшний день в мире насчитывается достаточно большое количество низкомолекулярных ге-паринов, на фармацевтический рынок вышли биоаналоги и дженерические формы оригинальных препаратов. Все НМГ получаются с помощью различных технологий - азотнокислой, гепариназной или щелочной деполимеризации, содержание в каждом из них фрагментов с различной молекулярной массой неодинаково, поэтому все они обладают различным соотношением своей активности против Ха- и Па-факторов (табл. 1), а значит и терапевтическими характеристиками. Также необходимо отметить, что полное перенесение опыта работы с одним НМГ на другой в этой связи неправомочно.
о
ю
го
Сведения об авторах:
Левшин Николай Юрьевич - к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии и клинической лабораторной диагностики с курсом ОВП ИПДО ГБОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия Минздрава России
-Q
•н
.а.
Таблица 1. Сопоставление низкомолекулярных гепаринов по химическим свойствам
Низкомолекулярный гепарин Метод деполимеризации Средняя ММ, Да Соотношение Анти-Ха:Анти-11а
Бемипарин(Цибор®) Щелочной 3600 8,0
Эноксапарин(Клексан®) Щелочной 4500 3,3-5,3
Надропарин (Фраксипарин®) Азотнокислый 4300 2,5-4,0
Дальтепарин (Фрагмин®) Азотнокислый 6000 1,9-3,2
Новой вехой в применении низкомолекулярных гепаринов в клинической практике стало создание НМГ так называемого 2-го поколения, которые представлены в России препаратом бемипарин натрия (Цибор®). Бемипарин имеет самую низкую молекулярную массу из всех НМГ (3600 дальтон), минимальный «разброс» ее распределения по цепям (около 85% молекул бемипарина имеют ММ менее 6000 Дальтон) и наибольшее соотношение анти-Ха:анти-11а активности (8:1) из всех НМГ [2]. Эти свойства подтверждают принадлежность бемипарина ко второму поколению НМГ и позволяют рассчитывать на лучшее соотношение эффективность/профиль безопасности, чем другие НМГ [3]. Преимущества гепаринов второго поколения перед другими НМГ и НФГ во многом связаны с их большей способностью не только инактивировать фактор Ха, но и способствовать высвобождению эндотелием ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) [4], в меньшей степени связываться с макрофагами и белками опухолевых клеток, обладать меньшей иммуногенностью [5, 6], подавлять опухолевый ангиогенез [7].
Дозы бемипарина выражают в Международных единицах (МЕ) анти-Ха активности. Бемипарин в дозах, используемых в клинической практике, имеет период полувыведения около 5,2-5,4 ч [8], что значительно превышает соответствующие показатели дальтепарина, эноксапарина и надропарина [9]. Ан-ти-Ха активность определяется в течение 12 ч после введения профилактической дозы, максимальный плазменный анти-Ха эффект профилактических доз 2500 и 3500 МЕ наступает через 2-3 ч после подкожного введения, достигая пика активности при 0,34 и 0,45 МЕ/мл соответственно [10]. Биодоступность препарата из места инъекции составляет 95%, длительность периода полувыведения и динамика анти-Ха активности позволяет использовать бемипа-
рин в виде однократной ежедневной подкожной инъекции.
За 20-летний период применения бемипарина в биологии и медицине накоплена достаточная доказательная база эффективности его применения для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в абдоминальной хирургии [11], при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов [12, 13], в том числе в виде продленной профилактики 5-6 нед, начиная с шестого часа после операции [14], а также у пациентов, страдающих сопутствующим ожирением [15]. Безопасность и эффективность бемипарина продемонстрированы при применении его для профилактики ВТЭО у пациентов старше 65 лет с терапевтическими и неврологическими заболеваниями, требующими постельного режима [16], при хирургических вмешательствах у онкологических больных [17, 18], а также с целью лечения и вторичной профилактики ВТЭО [19-22].
Более подробно с результатами указанных исследований можно ознакомиться в статьях Е.М.Шулут-ко, Н.В.Стурова, опубликованных ранее в журнале Трудный пациент [3, 23]. Стоит лишь подчеркнуть, что в данных исследованиях бемипарин показал высокую эффективность суточных доз 2500 и 3500 МЕ, имел одинаковый профиль безопасности в отношении риска развития кровотечений у пациентов хирургического и нехирургического профиля по сравнению с НФГ и другими НМГ (эноксапарином), вызывал кровотечения реже, чем НФГ при большей антитромботической эффективности, имел преимущества над эноксапарином по частоте симптомного ВТЭ (1,2 против 4,2% соответственно при эндопроте-зировании коленного сустава).
Также в клинической практике применения беми-парина важна ее экономическая составляющая - в
Информация о препарате
ЦИБОР® Бемипарин натрия Раствор для подкожного введения 2500 МЕ, 3500 МЕ
О
сС
о
I—
ю
го
.а
.сх
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Фармакодинамика. Бемипарин натрия является антикоагулянтом прямого действия и относится к группе низкомолекулярных гепаринов. Снижение свертываемости крови под влиянием бемипарина натрия связано с тем, что он усиливает угнетающее действие антитромбина III на ряд факторов свертывания крови (Ха и в меньшей степени на 11а). Фармакокинетика. Абсорбция и элиминация препарата описываются линейной кинетикой 1-го порядка. Абсорбция: после подкожного введения бемипарин натрия быстро всасывается, биодоступность составляет 96%. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в профилактических дозах - 2500 МЕ и 3500 МЕ - достигается через 2-3 ч с пиками активности порядка 0,34±0,08 и 0,45±0,07 МЕ антифактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-11а активность при введении препарата в вышеуказанных дозах не обнаруживается. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в терапевтических дозах - 5000, 7500, 10 000 и 12 500 МЕ - достигается через 3-4 ч с пиками активности порядка 0,54±0,06, 1,22±0,27, 1,42±0,19 и 2,03±0,25 МЕ антифактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-Па активность порядка 0,01 МЕ/мл была обнаружена при введении препарата в следующих дозах: 7500, 10 000 и 12 500 МЕ. Элиминация: при
введении бемипарина натрия в дозе 2500-12 500 МЕ период полувыведения составляет около 5-6 ч, поэтому препарат назначают 1 раз в сутки. В настоящее время данных, описывающих способность бемипарина натрия связываться с белками плазмы, его метаболизм и выведение у человека, не имеется.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
• профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах и ортопедических операциях;
• профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразования (без хирургического вмешательства);
• вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.
Разделы: Режим дозирования, Противопоказания, Особые указания, Передозировка, Лекарственное взаимодействие, Состав, Характеристика - см. в инструкции по медицинскому применению препарата.
России он является наиболее доступным оригинальным низкомолекулярным гепарином по сравнению с другими оригинальными НМГ, тогда как одинаковую стоимость с Цибором® имеют лишь биоаналоги эноксапарина или субтерапевтические дозы фрак-сипарина (0,3 мл).
Стандарты и рекомендации по профилактике ВТЭО
Несмотря на большую доказательную базу эффективного применения бемипарина у пациентов различного профиля, на фармацевтический рынок России он выходит в условиях, когда клиницисты уже владеют достаточным опытом применения других НМГ, относящихся к первому поколению этого класса лекарственных средств (ЛС).
Основным показанием для применения НМГ является профилактика и лечение венозного тром-боэмболизма. В последние годы в России опубликованы и широко используются национальные рекомендации по профилактике ВТЭ у хирургических и нехирургических пациентов, где гепарины занимают ведущее место среди антикоагулянтов, применяемых на стационарном этапе лечения, а также являются препаратами выбора у многих пациентов для продленной профилактики, после выписки из стационара.
Хорошо известны преимущества НМГ перед неф-ракционированным (хотя он по-прежнему широко применяется в ургентной медицине, а также в связи с меньшим риском кумуляции и лучшей обратимостью своего эффекта в случае необходимости): низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью из места подкожной инъекции, более длительным и стабильным эффектом, меньшей иммуногенностью и риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), отсутствием необходимости рутинного мониторинга терапевтических доз и проч.
Основными документами, регламентирующими применение гепаринов у пациентов хирургического профиля в России, являются: отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» 2003 г., а также регулярно обновляемые рекомендации по диагностике и лечению тромбоэмболических осложнений, публикуемые отечественными и зарубежными медицинскими обществами. Наиболее авторитетными и широко используемыми из них являются «Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений» Ассоциации флебологов России, Всероссийского общества хирургов, опубликованные в 2010 г. [24]. В них суммирован отечественный и зарубежный опыт стратификации риска развития венозных тромбоэмбо-лических осложнений (ВТЭО) у пациентов различного профиля, даны четкие рекомендации по применению антикоагулянтов в зависимости от степени риска ВТЭО, приведена тактика лечения тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Также следует отметить отечественные рекомендации по профилактике ВТЭО в отдельных областях медицины - онкологии [25], травматологии [26] и др. - в которых учтена специфика риска развития и рецидивирования ВТЭО у конкретных категорий пациентов в зависимости от типа проводимой операции, консервативного лечения (химиотерапия и др.), тяжести общего состояния и др.
Достаточной популярностью среди специалистов в России пользуются и зарубежные рекомендации по профилактике и лечению ВТЭО - публикуемые каждые 4 года рекомендации Американского общества торакальных врачей (American College of Chest Physicians), последние из которых вышли в 2012 г. [27], Международные рекомендации по профилактике ВТЭО в онкологии [28]. Отдельного внимания клиницистов заслуживает удобная в применении шкала оценки риска ВТЭО Каприни [29], использовать которую в России очень удобно в автоматизированном виде на сайте общества «Клиническая ге-мостазиология» www.hemostas.ru/caprini/index. shtml. Шкала Каприни рекомендована экспертами в ведущих международных рекомендациях [27], в первую очередь она подходит для пациентов хирургического профиля.
В любом случае, практика показывает, что индивидуализированный подход к оценке риска развития венозных тромбозов у каждого пациента, особенно госпитализированного в стационар, и дальнейшее следование существующим алгоритмам профилактики ВТЭО является обязательным для предотвращения тромбозов и их жизнеугрожающих осложнений. Отечественный опыт исследования алгоритмов стратификации риска развития ВТЭО и его коррекции на основе использования индивидуальных оценочных листов в рамках проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболиче-ских осложнений», проведенного в 2010 г., прекрасно иллюстрирует сказанное [30].
Проблема выбора
Несмотря на то что в 2000-е годы для клиницистов практически всех специальностей было опубликовано достаточное количество указанных выше рекомендаций по профилактике ВТЭО, не все из них уже сегодня соответствуют требованиям врачей, и в первую очередь это касается медикаментозной профилактики тромбозов. С одной стороны, сама стратификация риска ВТЭО хорошо адаптирована для клинического мышления специалистов, большинство пациентов стационаров относятся к группе умеренного или высокого риска ВТЭО и нуждаются в его фармакологической коррекции. Несколько сложнее определение риска ВТЭО у амбулаторных пациентов, но и здесь хорошее знание врачом факторов риска тромбоза позволяет адекватно расценить его и своевременно начать применение антикоагулянтов. Вопрос же о том, какому из них отдать предпочтение, становится для клинициста все более сложным, так как за последние несколько лет на отечественный фармацевтический рынок вышли так называемые «новые» пероральные антикоагулянты - ривароксабан («Ксарелто®»), дабигатран («Прадакса®»), апиксабан («Эликвис®»), о которых в национальных рекомендациях или не сказано вообще, либо они упомянуты поверхностно. С другой стороны, удобство приема таблетированных форм антикоагулянтов, формальное отсутствие необходимости лабораторного мониторинга их эффекта, формирующаяся доказательная база эффективного применения, а также активная позиция фармкомпа-ний в продвижении препаратов на медицинский рынок повысили интерес к данной группе ЛС. К сожалению, произошло это в ущерб уже хорошо знакомым нам гепаринам и варфарину, тогда как клинический опыт позволяет утверждать, что именно группа НМГ является предпочтительной у пациентов стационарного этапа лечения, а применение новых антиокагулянтов скорее расширяет возможно-
о
ю
го
-О
•н
.а.
Таблица 2. Характеристика пациентов с ревматоидным артритом, включенных в исследование противовоспалительной и антитромботической активности бемипарина натрия (Цибор®)
Клиническая характеристика (n=15) Среднее значение ±SD Количество пациентов, n (%)
Средний возраст 44,6±9,6 -
Активность ревматоидного артрита, DAS28:
высокая (>5,1) - 3 (20)
умеренная (3,2-5,1) - 11 (73,3)
низкая (<3,2) - 1 (6,7)
Длительность заболевания, мес 19,2±15,2 -
Длительность базисной терапии, мес 7±6,4 -
Гормонозависимость - 3 (20)
Риск кровотечений на фоне применения антикоагулянтов, HUS-BLED:
1-2 (низкий) - 15 (100)
»3 (высокий) - 0 (0)
о сС
о
I—
ю
го
-О
s
.CP
сти преемственности антитромботической профилактики и лечения между стационаром и поликлиникой. Это в свою очередь дает возможность длительного применения таблетированных антикоагулянтов, повышая приверженность пациента к лечению и обеспечивая более высокие результаты.
С другой стороны, любое подобное утверждение в XXI веке должно опираться на факты. В отношении низкомолекулярных гепаринов, как это ни покажется странным кому-то из специалистов, уже недостаточно результатов только доказательных исследований, полученных на искусственно созданной группе больных, так как далеко не всегда возможно экстраполировать эти данные на пациентов «реальной клинической практики» с их сложным набором сопутствующих заболеваний, применяемых препаратов, особенностей социального статуса и др. В этой связи показателен пример с препаратом ксимелагат-ран, который успешно показал свою эффективность и высокий профиль безопасности в профилактике и лечении тромоэмболических осложнений в клинических исследованиях, был разрешен к применению в 12 странах Европы и Южной Африки, но в дальнейшем запрещен к применению в связи с подтвержденными гепатотоксическими эффектами [31]. Другим примером могут служить данные о парадоксальной активации коагуляции низкими дозами прямых ингибиторов тромбина на доклинической стадии некоторых исследований [32-34].
Сказанное предполагает, помимо знаний о глобальных клинических эффектах препарата, понимание врачом патогенетических основ его действия на различные биологические системы организма и их клинической оценки в комплексе лечебно-диагностических мероприятий индивидуально у каждого пациента.
Преимущества новых представителей группы НМГ должны касаться не только высокой антитром-ботической активности при низком риске развития кровотечений на фоне их применения (о чем написано выше), но и возможности их влияния на течение основного патологического процесса, определяющего риск развития и прогрессирования ВТЭ, так как не вызывает сомнений участие системы гемостаза во всех патологических процессах организма, в первую очередь - воспалении, а также метаста-зировании опухолей, патологии беременности и др. Именно противовоспалительные эффекты современных НМГ способны дать им преимущество перед уже хорошо известными и широко назначаемыми клиницистами эноксапарином, надропарином и дальтепарином.
Ранее нами был получен опыт эффективного применения бемипарина натрия у пациентов с посттром-
бофлебитическим синдромом (положительная динамика клинической картины, в том числе трофических нарушений, а также снижение уровня D-диме-ра) [35] у пациентов отделения хирургии и терапии многопрофильного стационара в части коррекции гиперфибриногенемии и предотвращения развития тромбозов при отсутствии геморрагических нарушений (данные будут опубликованы).
Целью настоящей работы стало более детальное исследование противовоспалительной активности нового низкомолекулярного гепарина II поколения бемипарина натрия (Цибор®), под клиническим и лабораторным контролем эффективности и профиля безопасности его применения.
В качестве клинической модели классического воспалительного процесса, сопровождаемого клиническим риском развития тромбозов различной локализации, была сформирована группа пациентов с ревматоидным артритом, характеристика которой представлена в табл. 2.
Ревматоидный артрит (РА) - наиболее распространенное аутоиммунное заболевание (0,5-2% в популяции), характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и возможным системным воспалительным поражением внутренних органов [36]. Важной проблемой при РА является высокая смертность больных от сердечно-сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть), обусловленных ранним развитием и быстрым прогрессированием атеро-склеротического поражения сосудов на фоне активного воспалительного процесса. Известно, что воспалительная активация системы гемостаза при РА способствует развитию кардиоваскулярной патологии, а также повышает риск развития венозных тромбоэмболических осложнений [37-39]. Наибольшим является риск развития ВТЭ в течение первого года после начала заболевания, т.е. на этапе подбора базисной противовоспалительной терапии [40].
Многочисленные данные исследований свидетельствуют о ведущей роли воспаления в развитии сосудистых осложнений РА, поэтому коррекция воспалительной активности должна проводиться под одновременным контролем риска развития тромбозов. Осуществление данной задачи возможно применением группы антикоагулянтов.
В исследование включены 15 пациентов ревматоидным артритом, 13 женщин и 2 мужчин, с умеренной и высокой активностью заболевания (по шкале DAS28). Средний возраст пациентов составил 44,6±9,6 лет, длительность заболевания - 19,2±15,2 мес, базисная терапия проводилась большинству пациентов менее года (13 пациентов получали метотрексат в суточной дозе 10-15 мг, 2 - лефлуномид в дозе 20 мг/сут).
Все пациенты получали терапию селективными НПВП (эторикоксиб, мелоксикам или нимесулид), риск кровотечений у них являлся умеренным (в соответствии со шкалой HUS-BLED, созданной для оценки риска кровотечений у пациентов, получающих варфарин при мерцательной аритмии, но затем успешно применяемой в мире для оценки риска кровотечений и при других нозологиях и приеме атитромботических средств), основными факторами риска служили артериальная гипертензия и прием НПВП. Также риск кровотечения перед назначением бемипарина оценивался скрининговыми тестами исследования гемостаза (количество тромбоцитов, АЧТВ, МНО, концентрация фибриногена), перед включением в исследование у пациентов оценивалась функция печени и почек. Указанные параметры находились в нормальных пределах практически у всех пациентов.
Ни один пациент не получал антиагрегантной профилактики до исследования и в ходе него. К программе лечения пациентов добавлялся только исследуемый бемипарин, других корректив терапии в ходе исследования не проводилось.
3 из 15 пациентов принимали преднизолон в суточной дозе 7,5-10 мг. У большинства обследуемых, несмотря на проводимую противовоспалительную терапию, сохранялся умеренно выраженный суставной синдром в виде болей, утренней скованности и/или припухлости в пораженных суставах. Средняя оценка болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале составляла 37 мм. Ни у кого из пациентов на момент исследования не отмечалось системных проявлений РА (ревматоидные узелки, нейро-патия и др.).
Основным показанием к назначению бемипарина в обследуемой группе пациентов являлся повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в связи с наличием у них активного воспалительного заболевания. Дополнительными факторами риска служили возраст старше 40 лет (п=9, 60%), избыточная масса тела (п=6, 40%), варикозная болезнь вен ног (п=7, 47%), учитывался также риск развития микроциркуляторных нарушений на фоне активного воспаления. Помимо этого, критерием включения в исследование было отсутствие у пациентов противопоказаний к применению бемипарина натрия в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Всеми пациентами подписывался информационный листок с согласием на участие в исследовании, каждому были даны рекомендации по соблюдению правил выполнения инъекций и другие необходимые для безопасного применения и правильной трактовки результатов исследования рекомендации.
Всем пациентам, включенным в исследование, назначался бемипарин натрия (Цибор®) в виде подкожной инъекции 2500 МЕ двукратно в сутки, в течение 10 дней. Выбранная доза превышала профилактическую, но была ниже лечебной и выбрана потому, что низкомолекулярные гепарины в клинической практике служат начальным этапом коррекции гемостазиологических нарушений в связи с надежностью, предсказуемостью их эффекта при высоком профиле безопасности (наибольшая биодоступность из места инъекции, оптимальный период полувыведения). Также НМГ должны в короткие сроки обеспечить коррекцию изменений в крови для дальнейшей поддержки компенсированных нарушений другими группами антикоагулянтов. Также руководствовались тем, что современные реко-
мендации по применению НМГ допускают назначение даже лечебных доз НМГ в амбулаторных условиях в случае стабильного состояния пациента [27].
Параметры гемостаза и показатели острой фазы воспаления оценивались до начала инъекций и в последний день их проведения. Также на фоне терапии бемипарином каждые 3 дня проводился контроль количества тромбоцитов в периферической крови (общий анализ крови) для исключения развития ГИТ.
Для оценки параметров гемостаза была сформирована контрольная группа из 10 здоровых добровольцев, сопоставимая по возрасту с обследуемой группой.
Для оценки эффективности применения бемипа-рина, его влияния на различные компоненты системы гемостаза определялись следующие показатели:
1) Маркеры активации системы гемостаза и состояния тромботической готовности: количественное определение концентрации D-димера методом иммунохемилюминесценции (Immulite 2000, Siemens), концентрации комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) методом ИФА (Assaypro, США). D-димер является маркером фибринообразования (поздний маркер гиперкоагуляции), повышение его концентрации используется как для диагностики тромбоза в случае наличия у пациента соответствующих симптомов, так и для оценки степени риска тромбоза. Также D-димер может использоваться как критерий эффективности антикоагу-лянтной терапии.
Комплекс ТАТ - специфичный маркер тромбине-мии, которая в свою очередь может служить стимулом не только дальнейшего образования фибрина и тромба, но и регулятором активности других компонентов системы гемостаза (тромбоцитов и др.).
В целом оба показателя служат инструментами распознавания состояния тромботической готовности, наличие которой само по себе дает основание для проведения первичной или вторичной тромбо-профилактики [41].
2) Определение степени активации тромбоцитов методом агрегатометрии тромбоцитов с подпорого-вой дозой АДФ (2,5 мкМ) (лазерный оптический двухканальный агрегометр ChronoLog 490D, США; реагент АДФ, Технология-Стандарт, Россия).
3) Определение маркеров фибринолиза: антигена и активности ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI-1), антигена и активности тканевого активатора плазминогена (t-PA) методом ИФА (Technozym® t-PA Combi Actibind ELISA Kit, TECHNOZYM® Actibind® PAI-1 ELISA Kit, TECHNOZYM® PAI-1 Antigen ELISA Kit, Австрия). Данные молекулы служат ключевыми регуляторами активности фибринолиза, in vivo - в связанном с фибрином состоянии [42].
4) Определение концентрации белков острой фазы воспаления: С-реактивный белок методом автоматической лазерной нефелометрии (BNProSpec, США, реагенты Siemens, Германия), концентрация фибриногена по Клауссу (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагент Multifibren U, Siemens, Германия).
5) Скрининговые коагуляционные тесты - АЧТВ, МНО, тромбиновое время (автоматический коа-гулометр Sysmex CA1500, Япония, реагенты Siemens, Германия).
6) Определение анти-Ха-активности плазмы через 2,5-3 ч после подкожного введения бемипарина, однократно в ходе исследования амидолитиче-ским методом с использованием хромогенного
о
ю
i
го
-О
•н
.Ci
Динамика достоверных изменений исследуемых параметров на фоне применения Цибора® 2500 МЕ 2 раза в сутки
Таблица 3. Показатели системы гемостаза и воспаления на фоне применения бемипарина натрия (Цибор®) 3500МЕ
Показатель До терапии, ± SD После терапии, ± SD p** Контроль, ±SD (реф. инт-л)
D-димер, нгФЭЕ/мл 728,3±253,1* 314,9±135,1 <0,01 314,7±126,8
Комплекс ТАТ, нг/мл 9,9±3,8* 5,3±2,6 <0,05 5,1±1,5
Агрегация Тц с АДФ 2,5 мкМ, % 43,1±23,9* 32,4±16,3 Н/д 18,6±16,7
Антиген PAI-1, нг/мл 164,1±70,8* 81,8±47,7 <0,05 67,7±35,7
Активность PAI-1, Ед/мл 12,5±6,3 5,8±2,9 <0,05 2,7±1,4
Антиген t-PA, нг/мл 2,6±1,3 3,1±1,7 Н/д 3,2±1,8
Активность t-PA, Ед/мл 0 0 Н/д 0
СРБ, мг/мл 4,1±2,8 2,3±1,4 <0,05 0-5
Фибриноген, г/л 4,4±1,9 3,0±1,0 <0,05 2-4
Тромбоциты, тыс/мкл 247,1±70,3 233,8±54,6 Н/д 150-350
Анти-Ха-активность, Ед/мл - 0,39±0,05 - -
Примечание. *достоверное отличие от группы контроля, р<0,01; "достоверное отличие от исходного показателя; Н/д - недостоверное отличие.
О
сС
о
I—
ю
го
-О
s р
субстрата (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагент Berichrom Heparin, Siemens, Германия). Данный метод не является обязательным для контроля эффективности НМГ, он также не является методом оценки риска кровотечения, используется в клинике в случае риска передозирования препарата (пациенты с экстремально низкой массой тела, патология печени и почек и др.), беременности и ряде других состояний. В настоящем исследовании данный показатель оценивался для контроля фармакокинетиче-ских свойств бемипарина, полностью соответствовал заявленным в инструкции по медицинскому применению препарата. 7) Подсчет числа тромбоцитов (автоматический гематологический анализатор Nihon Kohden MEK 8222, Япония).
Полученные результаты представлены в табл. 3. Динамика ключевых показателей системы гемостаза и показателей острой фазы воспаления представлена на рисунке.
Результаты и обсуждение
Наибольший интерес среди полученных результатов в отношении эффективности применения беми-парина представляет не только его предсказуемое влияние на параметры системы свертывания крови, но и достоверное положительное влияние на исходно повышенные показатели острой фазы воспаления. Среди антитромботических эффектов бемипа-рина также важно отметить его влияние не только
на показатели коагуляции, но и другие компоненты свертывания - активность тромбоцитов и систему фибринолиза.
Исходно у пациентов с воспалительным процессом диагностированы следующие достоверные отклонения от группы контроля и нормальных референс-ных значений (см. табл. 2): повышение уровня О-ди-мера при отсутствии тромбоза (всем пациентам с повышенным О-димером проводилось УЗИ вен нижних конечностей, у всех пациентов тромбы отсутствовали 728,3±253,1 нг ФЭЕ/мл), повышение уровня комплекса ТАТ (9,9±3,8 нг/мл), свидетельствующее о тромбинемии на фоне воспалительного процесса. Данное превышение значений контрольной группы носило не ярко выраженный характер, который мы ожидали увидеть перед началом исследования. Однако имеющиеся в печати данные свидетельствуют, что «невысокий» характер тромбинемии может быть связан с положительным эффектом базисной терапии РА метотрексатом [43]. Также достоверно была повышена активность агрегации тромбоцитов с АДФ (43,1±23,9%), несмотря на прием НПВП. Данная картина подтверждала риск развития атеротромботических и микроциркуляторных нарушений у пациентов с воспалительными заболеваниями и РА в частности, а также связь степени активации тромбоцитов со сдвигами в других компонентах системы свертывания крови, помимо тромбо-цитарно-сосудистого звена. В системе фибринолиза отмечен сдвиг уровня антигена РА1-1 в большую сторону по сравнению с группой контроля (164,1 ±70,8 нг/мл и 67,7±35,7 нг/мл соответственно, р<0,05).
Выявленные нарушения коррелировали между собой. Наибольшего внимания заслуживает связь уровня маркеров тромботической готовности с параметрами воспаления: повышение D-димера коррелировало с повышенным уровнем С-реактивного белка (г=0,61), гиперагрегация тромбоцитов - с повышенным уровнем фибриногена (г=0,57). Также нарушение равновесия в системе фибринолиза (повышение антигена РА1-1) коррелировало с уровнем тромбинемии и фибринообразования (ТАТ и ^ди-мер, г=0,59 и 0,53 соответственно), что говорит о возможности взаимной амплификации негативных сдвигов в различных компонентах гемостаза.
Применение бемипарина натрия (Цибора®) показало отчетливые положительные результаты как в отношении коррекции повышенного риска тромбо-образования, так и снижения воспалительной активности. На фоне его применения в течение 10 дней достоверно снизились и достигли нормальных значений уровни ТАТ-комплекса (5,3±2,6 нг/мл), D-димера (314,9±135,1 нг ФЭЕ/мл), антигена РА1-1 (81,8±47,7 нг/мл). Другие параметры гемостаза также имели положительную тенденцию, среди которых в первую очередь следует выделить снижение агрегационной активности тромбоцитов (данный показатель не вошел полностью в пределы значений группы контроля, но достоверно снижался на фоне инъекций бемипарина).
Важным результатом исследования стала констатация отчетливого противовоспалительного эффекта применения Цибора® - на фоне его инъекций достоверно снизился уровень С-реактивного белка (в среднем до 2,3 мг/мл, р<0,05) и фибриногена (в среднем до 3,0 г/л, р<0,05), причем отмечено снижение исходно повышенных уровней данных белков и сохранение их нормальной концентрации у пациентов, не имеющих исходных нарушений в белках острой фазы.
Параметры системы фибринолиза на фоне применения бемипарина также имели тенденцию к нормализации - достоверно снизилась активность РА1-1 и несколько выросла активность ^РА.
Клинически за короткий период наблюдения пациентов значимого улучшения симптоматики РА не зафиксировано, лишь некоторые пациенты отметили некоторое уменьшение утренней скованности и увеличения подвижности в суставах, однако скорее всего эти ощущения носили психологический характер (эффект плацебо), так как для реального клинического улучшения необходима более длительная эффективная противовоспалительная терапия.
У всех пациентов исследуемой группы не было зафиксировано ни одного случая кровотечения на фоне применения «двойной» профилактической дозы, также не развилось ни одного случая ГИТ и аллергической реакции. Фармакокинетика препарата (степень анти-Ха-активности на пике концентрации в крови, 0,39±0,05 Ед/мл) соответствовала инструкции по медицинскому применению препарата.
Заключение
Низкомолекулярный гепарин второго поколения бемипарин натрия (Цибор®) является эффективным и обладающим высоким профилем безопасности средством антитромботической профилактики. Препарат нормализует или значительно улучшает показатели ключевых компонентов системы гемостаза (фибринообразования, фибринолиза и тром-боцитарно-сосудистого гемостаза), тем самым корректируя состояние тромботической готовности у пациентов в группах риска тромбоза. Также бемипа-рин натрия (Цибор®) обладает отчетливой противо-
воспалительной активностью, что может служить важной мотивацией его применения в группах пациентов, у которых воспаление вносит существенное негативное влияние в поддержание тромбоген-ного риска (послеоперационный период, критические состояния, онкопатология, патология беременности, острый коронарный синдром, аутоиммунные заболевания и др.). Дальнейшее изучение эффектов низкомолекулярных гепаринов требуется для расширения показаний к их применению в различных областях медицины, собственный опыт применения нового поколения НМГ под адекватным контролем параметров гемостаза и воспаления поможет клиницистам в этом.
Литература
1. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова ТВ. Тромбозы и противо-тромботическая терапия в клинической практике. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009; 512.
2. Kakkar W., Howes J., Sharma V., Kadziola Z. A comparative, doubleblind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemi-parin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty. Thromb. Haemost. 2000; 83: 523-529.
3. Шулутко Е.М. Бемипарин - низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмбо-лий. Трудный пациент. 2011; 4; 9; 42-48.
4. Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al: Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001; 119: Suppl. 1: 64S-94S.
5. Gebska M.A., Titley I., Paterson H.F. et al. High-affinity binding sites for heparin generated on leukocytes during apoptosis arise from nuclear structures segregated during cell death. Blood. 2002; 99: 2221-2227.
6. Morita S. et al. High affinity binding of heparin by necrotic tumour cells neutralises anticoagulant activity - implications for cancer related thromboembolism and heparin therapy. Thromb. Haemost. 2001; 86: 616-622.
7. Vignoli A. et al. LMWH bemiparin and ULMWH RO-14 reduce the endothelial angiogenic features elicited by leukemia, lung cancer, or breast cancer cells. Cancer Invest. 2011 Feb; 29 (2): 153-61.
8. Falkon L. et al. Pharmacokinetics and tolerability of a new low molecular mass heparin (RO-11) in healthy volunteers - a dose-finding study within the therapeutical range. Thromb. Haemost. 1997; 77: 133-136.
9. Collignon et al.: Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins - dalteparin, enoxaparin, nadroparin - administered subcutaneously in heathy volunteers (doses for prevention of thromboembolism). Thromb. Haemost. 1995; 73: 630-640.
10. Borrell M. et al. Pharmacokinetic profiles of two LMWH: Bemiparin 3,500 IU and Enoxaparin 4,000 IU after subcutaneous administration in healthy volunteers. Thromb. Haemost. 2001; 86: Suppl.: CD3578 (Abstract).
11. Moreno Gonzalez E., Fontcuberta J., De La Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery. Hepatogastroenterology. 1996; 43: 744-747.
12. Kakkar W. et al. Comparative, double-blind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty. Thromb. Haemost. 2000; 83: 523-529.
13. Navarro-Quilis A. et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with Enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized double-blind clinical trial. J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 425-432.
14. Abad J.I et al. A prospective observational study on the effectiveness and safety of bemiparin, first dose administered 6 h after knee or hip replacement surgery. Arch Orthop Trauma Surg. 2007 Oct; 127 (8): 665-70.
15. Vavken P. et al. A prospective cohort study on the effectiveness of 3500 IU versus 5000 IU bemiparin in the prophylaxis of postoperative
О
ю
X
J
ro
-O X
•H
.Ci
SE
ос <
о
LO
О o_
thrombotic events in obese patients undergoing orthopedic surgery. Wien Klin Wochenschr. 2009; 121 (13-14): 454-8.
16. Rodríguez-Mañas L., Gómez-Huelgas R, Veiga-Fernández F, Ruiz GM, González JM Thromboprophylaxis with the low-molecular-weight heparin bemiparin sodium in elderly medical patients in usual clinical practice: the ANCIANOS study. Clin Drug Investig. 2010; 30 (5): 337-45.
17. Balibrea J.L. et al. Optimal dosing of bemiparin as prophylaxis against venous thromboembolism in surgery for cancer: an audit of practice. Int J Surg. 2007 Apr; 5 (2): 114-9.
18. Kakkar V.V., Balibrea J.L., Martínez-González J., Prandoni P. Extended prophylaxis with bemiparin for the prevention of venous throm-boembolism after abdominal or pelvic surgery for cancer: the CANBE-SURE randomized study. J Thromb Haemost. 2010 Jun; 8 (6): 1223-9.
19. Kakkar W., Gebska M., Kadziola Z., Saba N., Carrasco P. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb. Haemost. 2003; 89: 674-680.
20. Gómez-Outes A., Rocha E., Martínez-González J., Kakkar V.V. Cost effectiveness of bemiparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24: 81-92.
21. Santamaria A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous throm-boembolism in standard clinical practice: the ESFERA study. Int J Clin Pract. 2006; 60 (5): 518-25.
22. Lecumberri R., Rosario E., Pacho J., Rocha E. Fixed-dose low molecularweight heparin, bemiparin, in the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with transient risk factors in standard clinical practice: the FLEBUS study. J Thromb Haemost. 2006; 4: 2504-8.
23. Стуров Н.В. Использование бемипарина в качестве средства профилактики венозных тромбозов в общей хирургии и оперативной онкологии. Трудный пациент. 2012; 10: 12: 16-20.
24. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4: 1-42.
25. Российские клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных.
26. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. Российские клинические рекомендации. Травматология и ортопедия России. 2012; 1 (63): 1-24.
27. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (2) (Suppl): 7S-e801S.
28. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer / D.Farge et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 56-70.
29. Bahl V. et al. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring methodAnn Surg. 2010; 251 (2): 344-350.
30. Савельев В.С., Кириенко А.И., Андрияшкин В.В., Золотухин И.А., Леонтьев С.Г., Андрияшкин А.В. Итоги проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений». Флебология. 2011; 5: 4: 4-9.
31. Котельников М.В. Выбор антитромботических препаратов в реальной клинической практике. Труды Юбилейного XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Лекции для практикующих врачей. 114-147.
32. Furugohri T. et al. Different antithrombotic properties of Factor Xa inhibitor and thrombin inhibitor in rat thrombosis models. Eur J Pharmacol. 2005; 514: 35-42.
33. Furugohri T., Sugiyama N., Morishima Y, Shibano T. Antithrombin-independent thrombin inhibitors, but not direct Factor Xa inhibitors, enhance thrombin generation in plasma through inhibition of thrombin-thrombomodulin-protein C system. Thromb Haemost. 2011; 106: 1076-1083.
34. Furugohri T et al. Melagatran, a direct thrombin inhibitor, but not edoxaban, a direct Factor Xa inhibitor, nor heparin aggravates tissue factor-induced hypercoagulation in rats. Eur J Pharmacol. 2012; 686: 74-80.
35. Левшин Н.Ю., Ройтман Е.В. Новый низкомолекулярный гепарин (Цибор®) в комплексе антитромботической профилактики у пожилого пациента. Тромбоз, гемостаз и реология. 2012; 2: 55-57.
36. Ревматология. Национальное руководство / Под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010; 720.
37. Peters M.J. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis - TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann. rheum. dis. 2010; 69 (2): 325-331.
38. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. M. Геотар-Медиа, 2010; 678-702.
39. Hron G. et al. Identification of patients at low risk for recurrent venous thromboembolism by measuring thrombin generation. JAMA. 2006; 296: 397-402.
40. Johannesdottir S.A., Schmidt M. et al. Autoimmune skin and ron-nective tissue diseases and risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. J Thromb Haemost. 2012; 10: 815-21.
41. Момот А.П., Цывкина Л.П., Тараненко И.А. и соавт. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: момнография. Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2011; 138.
42. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография. Чита: Экспресс-издательство, 2010; 832.
43. Undas A. et al. Thrombin generation in rheumatoid arthritis: dependence on plasma factor composition. Thromb Haemost. 2010; 104: 224-30.
О
cC
О I—
ю
X
J
ro
-O X
.CP
