CC BY
139
Обзоры
DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12116
Низкомолекулярные гепарины во флебологической практике: в фокусе парнапарин
В.Ю. Богачев, Б.В. Болдин, С.В. Родионов
Кафедра факультетской хирургии № 2 Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
Представлен обзор литературы по фармакологии и клиническому применению низкомолекулярного гепарина парнапарина, предназначенного для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений, острого тромбоза поверхностных вен, а также тяжелых форм хронической венозной недостаточности.
Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения, гепарин, низкомолекулярные гепарины, парнапарин.
В 1916 г. студент-медик J. McLean, работая под руководством профессора W.H. Howel в Университете Джона Хопкин-са, выделил из печени субстанцию, препятствующую свертыванию крови, которая в 1922 г. получила название "гепарин". Долгое время гепарин использовали в качестве реактива, предотвращающего свертывание крови при лабораторных исследованиях. Первые попытки терапевтического применения гепарина для лечения послеоперационных венозных тромбозов связаны с работами американского врача E.C. Mason (1924), канадского хирурга D.W.G. Murray и его шведского коллеги C. Crafoord (1935). Лекарственным препаратом, предназначенным для профилактики венозных тромбозов, гепарин стал лишь накануне Второй мировой войны, т.е. спустя более 20 лет после его открытия. Промышленный выпуск гепарина был начат в самый разгар войны (1944 г.), что связано с колоссальным увеличением частоты венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), вызванных минно-взрывной травмой и последствиями краш-синдрома. В последующем гепа-
Контактная информация: Богачев Вадим Юрьевич, vadim.bogachev63@gmail.com
рин прочно занял свои позиции в качестве средства профилактики и лечения венозного тромбоза.
В 1971 г. английский хирург У.У Каккаг доказал эффективность использования малых доз (3 подкожные инъекции в сутки) кальциевой соли гепарина для профилактики послеоперационных ВТЭО. Вплоть до конца 1980-х годов метод малых доз, разработанный УУ Каккаг, служил основным способом профилактики ВТЭО во всем мире. К середине 1970-х годов в результате серии исследований, проведенных шведскими и английскими фармакологами, стало очевидно, что сокращение длины по-лисахаридных цепей гепарина автоматически уменьшает их молекулярную массу, не влияя на способность ингибировать один из ключевых факторов свертывающей системы крови — фактор Ха. Вместе с тем значительно снижается возможность подавления активности тромбина (фактор 11а) — основной причины возникновения геморрагических осложнений при проведении гепаринотерапии. Уже в 1978 г. была запатентована фракция гепарина СY 216 со средней молекулярной массой 4500 Да вместо обычных 15 000 Да. В 1985 г., после
Низкомолекулярные гепарины
серии удачных клинических экспериментов, проведенных группой, возглавляемой V.V. Kakkar, и подтвердивших эффективность и безопасность гепарина с низкой молекулярной массой, первый коммерческий препарат надропарин кальция был допущен к клиническому применению. В конце 1980-х—начале 1990-х годов низкомолекулярный гепарин (НМГ) активно внедряется в клиническую практику [1, 2].
Несмотря на почти вековую историю и появление нового поколения антикоагулянтов, гепарин по-прежнему остается препаратом первого выбора при профилактике и лечении ВТЭО. Современный НМГ производят с помощью различных процессов химической или ферментативной деполимеризации из нефракционированно-го гепарина (НФГ), источником которого служит биологическое сырье — различные ткани домашних животных, главным образом слизистая оболочка кишечника свиньи. Низкомолекулярный гепарин широко применяют в качестве альтернативы стандартному гепарину в разных областях современной клинической медицины. Растущая популярность НМГ объясняется высокой эффективностью, безопасностью, удобством применения, а также отсутствием необходимости регулярного контроля лабораторных показателей (табл. 1).
Вместе с тем фармакологические свойства и безопасность НМГ во многом определяются качеством исходного сырья. Так, в 2007—2008 годах изменение состава активного ингредиента НФГ, поставляемого из Китая, стало причиной ряда серьезных токсико-аллергических реакций, включая выраженную артериальную гипотонию и смерть, при введении высоких доз препарата. В последующем выявление нежелательных примесей или предположение о возможном наличии таковых стало причиной отзыва некоторых партий гепарина рядом производителей. Вместе с тем от официальной констатации проблемы до выявления характера нежелательных примесей (высокая концентрация чрезмерно сульфа-
Таблица 1. Сравнительная характеристика НФГ и НМГ
Нефракционированный Низкомолекулярный
гепарин гепарин
Неспецифическое Специфическое
связывание с белками связывание
плазмы, с антитромбином III
эндотелиальными
клетками
и макрофагами
Вариабельность Последовательный
антикогулянтных и предсказуемый
эффектов антикоагулянтный
эффект
Необходимость Мониторинг системы
мониторинга системы гемостаза необходим
гемостаза у пациентов высокого
риска
Необходимость Однократная подкожная
подкожных инъекций инъекция в течение
каждые 8 ч суток
Низкая биодоступность Высокая биодоступность
в малых дозах в малых дозах
Возможная Отсутствие
гепаринорезистентность гепаринорезистентности
Короткий период Длинный период
полужизни полужизни
Снижение риска
гепарининдуцированной
тромбоцитопении
и остеопороза
Увеличение
выживае мости
у онкологических
больных
тированного хондроитинсульфата) прошло примерно 2 мес, а возможная причинно-следственная связь между этой особенностью состава действующего вещества и возникновением осложнений была установлена еще позже. Гарантией безопасности может служить лишь хорошо налаженный процесс производства с надлежащим многоступенчатым контролем качества [3, 4].
Состав НМГ более сложный, чем состав НФГ, поскольку даже при сопоставимой длине молекулы особенности процесса деполимеризации неповторимо изменяют структуру полисахаридных цепей. Вот почему разные НМГ не только отличают-Лечебное дело 2.2019
Обзоры
ся от НФГ, но и различаются между собой по составу полисахаридов, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики. Химический состав и фармакологические свойства каждого препарата НМГ уникальны, поэтому их считают отдельными, клинически не взаимозаменяемыми лекарственными средствами. Соответственно, показания, особенности применения и дозы, рекомендуемые для одного НМГ, нельзя механически переносить на других представителей этой группы [5].
Механизм действия НФГ и НМГ
Гепарин катализирует связывание естественным антикоагулянтом — антитромбином (АТ) — нескольких ферментов, участвующих в процессах свертывания крови. Соединяясь с молекулой АТ, молекула гепарина вызывает конформационные изменения последней, в результате чего как минимум в 1000 раз увеличивается способность активного центра АТ взаимодействовать с рядом активированных факторов свертывания крови. Образуя комплекс с АТ, эти ферменты перестают участвовать в процессе свертывания крови, что в итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина. Кроме того, молекула гепарина выступает как каталитическая поверхность, на которой взаимодействуют АТ и некоторые активированные факторы свертывания крови: тромбин (11а), Ха, 1Ха и Х1а.
Низкомолекулярный гепарин в отличие от НФГ имеет короткие полисахаридные цепи (менее 18 моносахаридов) и молекулярную массу в пределах 4000—6000 Да, что значительно увеличивает биодоступность препарата при подкожном введении и обеспечивает более медленный клиренс, который осуществляется преимущественно почками. Кроме того, НМГ по сравнению с НФГ теряет часть антитромбиновой активности, взамен приобретая способность селективно подавлять фактор Ха, благодаря чему риск геморрагических осложнений значительно снижается. Кроме
стандартного антикоагулянтного действия НМГ оказывает ряд положительных плейо-тропных эффектов на тканевый активатор плазминогена и его ингибитор, фактор Виллебранда, систему активированного белка С, эндотелиальные факторы роста, а также обеспечивает противовоспалительное, антипролиферативное и иммунологическое действие [6, 7].
Отличительные особенности парнапарина
Парнапарин представляет собой НМГ со средней молекулярной массой 4,5 кДа, который получают при специфической процедуре дефрагментации, обеспечивающей гомогенность молекулярной массы и длины каждого фрагмента, что позволяет оптимизировать и поддерживать отношение анти-Ха-/анти-11а-активности на уровне >4. При подкожном введении парнапарин быстро и дозозависимо ингибирует фактор Ха. В случае однократной инъекции 3200 МЕ парнапарина активность фактора Ха подавляется на 6—12 ч, а при удвоении дозы — до 20 ч. Наряду с фактором Ха парнапарин транзиторно и дозозависимо угнетает активность фактора 11а. Так, при однократном подкожном введении 3200, 6400 и 12 800 МЕ парнапарина угнетение активности фактора IIa заканчивалось через 4, 8 и 12 ч соответственно [8].
Парнапарин подавляет тромбинакти-вируемый ингибитор фибринолиза менее выраженно, чем НФГ, но в той же степени, что и далтепарин и тинзапарин, и более вы-раженно, чем эноксапарин. При наличии активированных тромбоцитов по антикоа-гуляционному эффекту парнапарин превосходит НФГ независимо от одновременного приема ацетилсалициловой кислоты. Интересно, что парнапарин в большей степени, чем НФГ и эноксапарин, подавляет образование агрегатов тромбоцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов, дегра-нуляцию лейкоцитов, а также связывание фибриногена с тромбоцитами.
Низкомолекулярные гепарины
Антитромботический эффект парнапа-рина, связанный с подавлением активности фактора Ха, более выражен, чем анти-коагулянтные свойства, обусловленные угнетением фактора IIa. Благодаря этому отношение анти-Xa-/анти-Па-активности парнапарина выше, чем у НФГ.
Парнапарин — один из немногих НМГ, эффективность которого изучалась у пациентов, перенесших бариатрические хирургические вмешательства. Оказалось, что даже при наличии выраженного ожирения (индекс массы тела (ИМТ) >45 кг/м2) показатели анти-Ха-активности парнапарина не изменяются. При введении фиксированной дозы парнапарина для профилактики ВТЭО у пациентов с ожирением была отмечена отчетливая отрицательная корреляционная связь между массой тела и уровнем анти-Ха-активности.
Пик анти-Ха-активности парнапарина наблюдается примерно через 3 ч после подкожного введения и через 5 мин после внутривенного введения независимо от дозы. Биодоступность препарата превышает 90% независимо от места введения (живот, ягодичная область, плечо). Признаков накопления препарата при ежедневном подкожном введении 1 раз в день в течение 7 дней не отмечено.
Парнапарин метаболизируется в печени и почках и, как и другие НМГ, выводится преимущественно почками. Между тем данные о том, как изменяется фармакоки-нетика препарата в условиях почечной или печеночной недостаточности, пока отсутствуют.
В целом угасание анти-Ха-эффекта НМГ в большой степени зависит от клиренса креатинина, пороговое значение которого для предупреждения накопления препарата составляет >30 мл/мин. Почечная недостаточность повышает риск геморрагических осложнений при использовании терапевтических доз НМГ. В то же время назначение профилактических доз парна-парина не увеличивало риск кровотечений у пациентов с тяжелой почечной недоста-
точностью. Вместе с тем при необходимости применения парнапарина в терапевтическом режиме дозу препарата целесообразно корректировать в зависимости от массы тела, хотя официальная инструкция этого не предусматривает.
Доза парнапарина зависит от конкретной клинической ситуации. Для профилактики ВТЭО в общехирургической практике парнапарин вводят за 2 ч перед операцией в дозе 0,3 мл (3200 анти-Ха МЕ), а затем в той же дозе 1 раз в сутки не менее 7 дней. При ортопедических операциях, а также у пациентов с высоким риском ВТЭО парнапарин в дозе 0,4 мл (4250 анти-Ха МЕ) вводят за 12 ч до и через 12 ч после вмешательства, а затем 1 раз в сутки в течение всего послеоперационного и реабилитационного периода, но не менее 10 дней.
В острую фазу тромбоза глубоких вен (ТГВ) парнапарин назначают в дозе 0,6 мл (6400 анти-Ха МЕ) 2 раза в сутки не менее чем на 7—10 дней. При необходимости быстрого достижения анти-коагуляционного эффекта у пациентов с распространенным илеофеморальным фле бо тромбозом или тромбозом нижней полой вены лечение может быть начато с медленного инфузионного введения 1,2 мл (12 800 анти-Ха МЕ) препарата в течение 3—5 дней. После купирования острой фазы ТГВ парнапарин вводят подкожно в дозе 0,6 мл (6400 анти-Ха МЕ) или 0,4 мл (4250 анти-Ха МЕ) в течение 10—20 дней.
При посттромбофлебитическом синдроме, сопровождающемся тяжелой хронической венозной недостаточностью (ХВН), парнапарин вводят 1 раз в сутки в течение 30 дней в дозах 0,6 мл (6400 анти-Ха МЕ), 0,4 мл (4250 анти-Ха МЕ) или 0,3 мл (3200 анти-Ха МЕ) в зависимости от тяжести ХВН и наличия специфических осложнений, таких как острый индуратив-ный целлюлит, трофическая язва или сопутствующий тромбоз поверхностных вен (ТПВ).
При остром ТПВ (острый тромбофлебит, варикотромбофлебит) парнапарин
Обзоры
назначают 1 раз в сутки не менее чем на
20 дней в дозах 0,6 мл (6400 анти-Ха МЕ), 0,4 мл (4250 анти-Ха МЕ) или 0,3 мл (3200 анти-Ха МЕ) в зависимости от распространенности тромба и риска его перехода на глубокую венозную систему.
Эффективность и безопасность парнапарина для профилактики ВТЭО при хирургических и ортопедических операциях
В 2018 г. был проведен сетевой метаанализ
21 рандомизированного клинического исследования (РКИ), в котором использовались парнапарин, эноксапарин и надропарин для профилактики ВТЭО при различных хирургических и ортопедических вмешательствах в сравнении с НФГ. Первичной конечной точкой в оценке эффективности был подтвержденный факт развития ТГВ. Дополнительными конечными точками служили тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и клинически значимые кровотечения. Статистически значимое преимущество по первичной конечной точке в сравнении с референтной стратегией лечения (НФГ, эффект приравнен к 1) было зафиксировано лишь для парнапарина, который оказался единственным НМГ, одновременно статистически значимо снижавшим риск тяжелых геморрагических осложнений [9]. Таким образом, преимущество парнапари-на в профилактике ВТЭО не может объясняться особенностью его дозирования, так как в противном случае необоснованно высокие дозы парнапарина привели бы не только к снижению частоты ВТЭО, но и к увеличению риска кровотечений. Выявленное преимущество парнапарина при оценке эффективности и безопасности является важным аргументом, повышающим доверие к полученным результатам.
В то же время для эноксапарина и надро-парина не удалось получить статистически значимых отличий от НФГ. Отрицательный результат в случае с этими НМГ авторы объясняют недостаточной статистической мощностью анализа, так как в целом
для обоих препаратов отмечалась тенденция к снижению риска развития ТГВ. В то же время надропарин и эноксапарин продемонстрировали тенденцию к увеличению риска развития больших кровотечений. Если допустить, что в РКИ, включенных в сетевой метаанализ, не были оптимизированы схемы дозирования эноксапарина и надропарина, что проявилось повышенной склонностью у больных к кровотечениям, то следует сделать вывод о необходимости снижения доз этих НМГ. Но в случае снижения доз эноксапарина и надропарина логично ожидать ухудшения их профилактического эффекта в отношении ТГВ. Ни один из включенных в сетевой метаанализ НМГ не показал превосходства над НФГ по снижению риска развития ТЭЛА. При этом только парнапарин продемонстрировал тенденцию в данном направлении. Как известно, на методы метаанализа большое влияние может оказывать так называемая "систематическая ошибка выжившего" или "публикационная ошибка", проявляющаяся в меньшей вероятности публикации исследований с "отрицательными" результатами или в приоритетном поиске РКИ с требующимся результатом.
Авторы указанного метаанализа отдают себе отчет в том, что при его проведении могли возникнуть погрешности, искажающие, но не нивелирующие конечные результаты, согласно которым были обнаружены свидетельства в пользу неравной эффективности парнапарина, эноксапа-рина и надропарина, особенно по критерию эффективность/безопасность. Так, по сравнению с НФГ парнапарин не только статистически значимо снижал риск развития ТГВ, но и достоверно уменьшал риск больших кровотечений, т.е. имел лучшие профили эффективности и безопасности. В то же время эноксапарин и надропарин не продемонстрировали большей эффективности в сравнении с НФГ. При этом использование эноксапарина и надропарина статистически значимо увеличивало риск развития больших кровотечений. Отсут-
Низкомолекулярные гепарины
ствие преимуществ эноксапарина и надро-парина по профилю эффективности и безопасности перед НФГ в этом метаанализе вряд ли можно объяснить недостаточной статистической мощностью исследования.
Таким образом, при прочих равных условиях парнапарин демонстрирует лучший терапевтический профиль и может рассматриваться в качестве НМГ первой линии антикоагулянтной терапии с целью профилактики ВТЭО при хирургических и ортопедических операциях.
Профилактика ВТЭО в бариатрической хирургии
Чрезвычайно актуальной представляется проблема профилактики ВТЭО после бариатрических хирургических вмешательств, ежегодное количество которых неуклонно возрастает. При этом ТЭЛА служит причиной 50% летальных исходов у пациентов, оперированных по поводу морбидного ожирения. В силу специфики бариатрических операций и коморбидного фона, характерного для пациентов с ожирением, очевидно преимущество парентеральной антикоагулянтной профилактической терапии с использованием НМГ. В то же время нет единого мнения об оптимальных дозах и длительности использования последних. Применение независящей от ИМТ фиксированной дозы НМГ безопасно в плане геморрагических осложнений, но менее эффективно в отношении профилактики ВТЭО, чем использование более высоких доз НМГ. Результаты исследований, в которых оценивали дозировку НМГ на основе массы тела, ограничены, а критерии для корректировки у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) и тяжелым ожирением (ИМТ >50 кг/м2) противоречивы. Дело в том, что объем циркулирующей крови не имеет линейной взаимосвязи с массой тела. С одной стороны, выбор дозы НМГ на основании массы тела у пациента с ожирением чреват передозировкой и тяжелыми геморрагическими осложнениями, а с другой — фиксированной дозы мо-
жет быть недостаточно для надежной профилактики ВТЭО у пациентов с заведомо высоким риском их развития. Существует компромиссный вариант использования промежуточной профилактической дозы НМГ, но полноценных исследований в этом направлении нет.
В связи с изложенным большой практический интерес представляют результаты исследования BAFLUX, целью которого была оценка эффективности и безопасности стандартной профилактической (4250 МЕ/сут) и фиксированной промежуточной (6400 МЕ/сут) доз парнапарина у 258 пациентов с ожирением, подвергающихся бариатрическому хирургическому вмешательству. Первую дозу парнапари-на вводили подкожно за 12 ч до хирургического вмешательства, вторую — через 24 ч после операции. Последующие инъекции выполняли 1 раз в сутки в течение 7—11 дней. Наряду с введением парнапари-на использовались неспецифические методы профилактики ВТЭО, такие как ранняя активизация, компрессионный трикотаж и переменная пневмокомпрессия. Конечной точкой в оценке эффективности парнапа-рина был подтвержденный факт развития ВТЭО или гибель пациента по любой причине в течение 7—11 сут после бариатрической операции [10].
По результатам исследования BAFLUX оказалось, что частота возникновения ВТЭО или смерти пациента при использовании стандартной (4250 МЕ/сут) и промежуточной (6400 МЕ/сут) доз парнапарина статистически не различалась и составила 1,5 и 0,8% соответственно. Количество геморрагических осложнений в обеих группах также было примерно одинаковым (6,1 и 5,0% соответственно).
Схожий профилактический эффект стандартной и промежуточной доз парнапарина в отношении ВТЭО объясняют данные мониторинга уровней анти-Ха у пациентов после бариатрических вмешательств. Так, при использовании стандартной дозы пар-напарина (4250 МЕ/сут) профилактический
Обзоры
уровень анти-Ха был достигнут в 98,3% случаев, в то время как на фоне применения промежуточной дозировки (6400 МЕ/сут) у 62,3% пациентов уровень анти-Ха оказался избыточным. Стандартная и промежуточная дозы парнапарина продемонстрировали схожую профилактическую эффективность и у пациентов с морбидным ожирением (ИМТ >50 кг/м2).
Таким образом, в серии исследований была установлена равная эффективность промежуточной (6400 МЕ/сут) и стандартной (4250 МЕ/сут) доз парнапарина при профилактике ВТЭО после бариатриче-ских операций. При этом рутинное использование промежуточных доз парнапарина может ассоциироваться с большим риском геморрагических осложнений без явного повышения эффективности.
Тромбоз глубоких вен
Нефракционированный гепарин и НМГ остаются препаратами первого выбора при лечении ТГВ в остром периоде, продолжительность которого составляет 21 сут [11]. В 4 РКИ, включавших взрослых пациентов с подтвержденным ТГВ, сравнивали подкожное введение парнапарина 2 раза в сутки в дозе 6400 МЕ или однократно в дозе 12 800 МЕ с внутривенным или подкожным введением НФГ и надропарина соответственно. Во всех исследованиях парнапа-рин продемонстрировал схожую с НФГ и надропарином эффективность в отношении профилактики распространения ТГВ, а также развития ТЭЛА. При этом частота геморрагических осложнений была примерно одинаковой у пациентов, получавших надропарин и парнапарин, независимо от суточной дозы последнего [12].
Острый тромбофлебит и варикотромбофлебит
Острый тромбофлебит, а по сути — острый ТПВ является нередким патологическим состоянием, регистрируемым в 0,3—0,6 случаев на 1000 человек ежегодно.
В старшей возрастной группе частота развития ТПВ повышается в 3 раза. В США ежегодно выявляют 125 тыс. новых случаев ТПВ. По-видимому, истинная распространенность ТПВ существенно выше, так как многие пациенты с неманифестирован-ными формами не обращаются за врачебной помощью. Варикозное расширение вен нижних конечностей служит самым частым фактором риска развития ТПВ. В частности, варикозный синдром различной степени выраженности обнаруживают у 80% пациентов с ТПВ.
Среди возможных факторов риска ТПВ рассматривают возраст, ожирение, употребление табака, перенесенные тромбозы и тромбофлебиты вен нижних конечностей, беременность и послеродовой период, прием препаратов женских половых гормонов, иммобилизацию, различные операции и травмы, внутривенные инъекции лекарственных препаратов и наркотических средств. У 10—20% пациентов с ТПВ диагностируют онкологические заболевания. Генетически детерминированные тромбофилии, дефицит эндогенных антикоагулянтов, дислипидемия, аутоиммунные заболевания также в разы увеличивают риск развития ТПВ. В 22,7—36,0% случаев ТПВ сочетается с ТГВ, а в 1,9—13,3% — с ТЭЛА [13].
В настоящее время основным лекарственным препаратом, используемым при лечении ТПВ, выступает НМГ, который благодаря плейотропному эффекту способен не только предотвращать ВТЭО, но и подавлять воспаление венозной стенки и паравазальных структур, обеспечивая быстрый регресс симптомов.
Если целесообразность использования НМГ при ТПВ не вызывает сомнений, то их доза и продолжительность применения перманентно обсуждаются. В крупном РКИ БТЕКОХ лечебная и профилактическая дозы эноксапарина на протяжении 8—12 дней в сравнении с плацебо значимо снижали прогрессирование ТПВ при отсутствии влияния на риск развития ТГВ и
Низкомолекулярные гепарины
ТЭЛА как в период лечения (8—12 дней), так и в последующие 3 мес наблюдения [14].
При сравнении использования профи -лактической и подобранной по массе тела промежуточной (75% от стандартной лечебной дозы) доз надропарина в течение 30 дней для лечения ТПВ при последующем 3-месячном наблюдении не было выявлено различий в риске прогрессирования ТПВ, а также возникновения ТГВ и ТЭЛА. Вместе с тем после завершения терапии ВТЭО в 77% случаев были зарегистрированы именно у пациентов, получавших профилактические дозы НМГ, в то время как при использовании промежуточной дозы частота ВТЭО оказалась на 10% меньше.
В крупном плацебоконтролируемом РКИ STEFLUX, которое было проведено в 16 клиниках и включало 644 пациента, изучали 3 режима использования парна-парина: 10-дневный курс лечения промежуточной дозой (8500 МЕ 1 раз в сутки), 30-дневный курс лечения промежуточной дозой (8500 МЕ 1 раз в сутки на протяжении 10 сут и далее 6400 МЕ 1 раз в сутки) и 30-дневный курс лечения профилактической дозой (4250 МЕ 1 раз в сутки) с последующим 2-месячным наблюдением. В период 30-дневного введения промежуточной дозы парнапарина риск прогрессирования ТПВ, а также развития ТГВ и ТЭЛА был минимальным. В то же время после прекращения применения НМГ во всех трех группах было зафиксировано одинаковое увеличение частоты ВТЭО. По итогам исследования STEFLUX было установлено, что применение промежуточной дозы пар-напарина на 90% снижало риск развития ТГВ и ТЭЛА на весь 30-дневный период введения препарата, а также уменьшало риск прогрессирования ТПВ за весь период наблюдения на 72 и 78% в сравнении с длительным использованием профилактической дозы и краткосрочным применением промежуточной дозы соответственно. Ни в одной из групп не было зафиксировано серьезных геморрагических осложнений. По результатам исследования был сделан
вывод о целесообразности длительного использования промежуточной дозы парна-парина при лечении ТПВ [15].
Еще в одном открытом ретроспективном исследовании оценивали эффективность применения фиксированной промежуточной дозы тинзапарина (10 000 МЕ) на протяжении срока, индивидуально определяемого врачом. При такой схеме использования НМГ частота развития ТГВ и ТЭЛА составила 1%, а прогресси-рование и рецидив ТПВ имели место в 0,3 и 4,7% случаев соответственно. В течение 12-недельного периода наблюдения незначительные геморрагические осложнения были выявлены у 0,3% пациентов. Интересно, что в этом исследовании не было отмечено преимуществ длительного применения НМГ
Таким образом, НМГ демонстрируют высокую эффективность и безопасность в отношении лечения ТПВ, а также профилактики симультанных ТГВ и ТЭЛА. При этом предпочтение следует отдавать длительному, не менее 30 дней, применению промежуточных доз (75% от лечебной дозы), а при наличии дополнительных факторов риска — лечебных доз НМГ Кроме того, следует обратить внимание на то, что по показаниям профилактики и лечения ТПВ в Российской Федерации зарегистрирован только парнапарин (Флюксум) [16, 17].
Хроническая венозная недостаточность
Нефракционированный гепарин и НМГ для лечения ХВН в рутинной клинической практике используются довольно редко. Обычно гепаринотерапию проводят при развитии острых осложнений ХВН и пост-тромбофлебитического синдрома, таких как тромбофлебит, варикотромбофлебит или ТГВ. Вместе с тем, учитывая геморео-логические и микроциркуляторные нарушения, а также известный плюрипо-тентный механизм действия гепарина, его использование может быть оправданным
Обзоры
у пациентов с тяжелыми и осложненными формами ХВН. Сравнению эффективности парнапарина и НФГ при лечении ХВН посттромботического генеза посвящены 5 РКИ, в которых длительность гепарино-терапии варьировала от 30 до 90 дней. При этом наблюдалась схожая эффективность парнапарина и НФГ в отношении клинических (уменьшение или исчезновение ве-носпецифических симптомов, сокращение площади трофических нарушений и заживление венозных язв) и инструментальных (улучшение показателей плетизмографии и микроциркуляции) параметров, оцениваемых до и после курса лечения. Интересно, что в одном двойном слепом РКИ парнапа-рин в суточной дозе 6400 МЕ продемонстрировал статистически значимое превосходство над НФГ или меньшей дозой парнапарина (3200 МЕ анти-Ха) в плане уменьшения интенсивности веноспецифи-ческих симптомов и синдромов, сокращения окружности голени и улучшения венозного оттока по данным окклюзионной плетизмографии [18].
Переносимость и особенности применения парнапарина
Переносимость парнапарина во всех клинических исследованиях была оценена как удовлетворительная. Наиболее частыми нежелательными явлениями при использовании парнапарина были кровотечения различной интенсивности, частота которых в зависимости от конкретной клинической ситуации составляла 1—4%, т.е. не выходила за среднестатистические пределы, очерченные для других НМГ. В исследованиях, посвященных применению парнапарина при ХВН, отмечались незначительные внутрикожные и подкожные кровоизлияния, частота которых была существенно меньше, чем при использовании НФГ.
Гепарининдуцированная тромбоцитопе-
ния (ГИТ) — еще одно хорошо известное и нередко тяжелое осложнение длительной гепаринотерапии. Частота развития ГИТ составляет приблизительно 0,8%. При этом использование НМГ снижает риск развития ГИТ примерно в 3 раза. В настоящее
Таблица 2. Способы введения парнапарина в хирургической практике
Показание Доза Способ введения Продолжительность профилактики/лечения
Профилактика ВТЭО в общей хирургии 0,3 мл (3200 МЕ) П/к за 2 ч до операции, затем 1 раз в сутки Не менее 7 сут
Ортопедическая хирургия 0,4 мл (4250 МЕ) и высокий риск ВТЭО П/к за 12 ч до и после операции, затем 1 раз в сутки Весь послеоперационный период, не менее 10 сут
Острый ТПВ (флебит, тромбофлебит) В зависимости от тяжести заболевания 0,6 мл (6400 МЕ), или 0,4 мл (4250 МЕ), или 0,3 мл (3200 МЕ) П/к 1 раз в сутки Не менее 20 сут
Острый ТГВ 0,6 мл (6400 МЕ) П/к 2 раза в сутки Не менее 7-10 сут
Илеофеморальный флеботромбоз или тромбоз нижней полой вены 1,2 мл (12800 МЕ) в течение 3-5 сут. Затем 0,6 мл (6400 МЕ) или 0,4 мл (4250 МЕ) В/в медленно П/к 1 раз в сутки 3-5 сут 10-20 сут
ХВН В зависимости от тяжести заболевания 0,6 мл (6400 МЕ), или 0,4 мл (4250 МЕ), или 0,3 мл (3200 МЕ) П/к 1 раз в сутки Не менее 30 сут
Обозначения: в/в - внутривенно, п/к - подкожно.
Низкомолекулярные гепарины
время доказано, что причиной развития ГИТ служит образование гепаринозависи-мых антител, обычно относящихся к иммуноглобулинам класса G, которые связываются с конформационно-измененным эпитопом на PF4 (тромбоцитарный фактор 4). Его измененная структура впоследствии распознается иммунокомпетент-ными клетками в качестве чужеродного белка. Интересно, что в опубликованных клинических исследованиях, посвященных парнапарину, информация о возникновении ГИТ отсутствует. Тем не менее при использовании парнапарина в первые 2 нед рекомендуется контролировать количество тромбоцитов, особенно если в прошлом пациент применял НФГ.
Парнапарин вводят в различных дозах, кратность которых подбирают в зависимости от конкретной клинической ситуации (табл. 2). Особое внимание при использовании парнапарина следует уделять пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, артериальной гипертонией, а также с заболеваниями, повышающими риск кровотечений.
Заключение
Современные НМГ демонстрируют высокие показатели клинической эффективности и профиля безопасности, благодаря чему остаются основой специфической профилактики и лечения ВТЭО у стационарных и амбулаторных пациентов. Дальнейшая модификация НМГ, направленная на уменьшение молекулярной массы, обеспечение однородности полисахаридных
цепей и увеличение продолжительности действия, обусловливает создание новых поколений препаратов, к числу представителей которых относится парнапарин (Флюксум). Уникальными особенностями парнапарина являются не только оптимальное соотношение эффективность/безопасность, но и чрезвычайно удобная в клинической практике универсальность, позволяющая использовать Флюксум как при ВТЭО (ТГВ, ТПВ, ТЭЛА), так и при ХВН.
Парнапарин натрия включен в национальные клинические рекомендации (протоколы лечения), такие как "Септические осложнения в акушерстве" (2017), "Тромбоз венозных синусов мозга (синус-тромбоз) у беременных, рожениц и родильниц"
(2017), "Диагностика и лечение тромбофлебита поверхностных вен конечностей"
(2018), "Переломы проксимального отдела бедренной кости" (2019), "Периопера-ционное ведение пациентов, получающих длительную антитромботическую терапию" (2018), а также в проекты рекомендаций: "Тромбопрофилактика в травматологии и ортопедии", "Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии" и др. Наивысшей степенью признания парнапарина на государственном уровне является включение его в 2018 г. в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Low Molecular Weight Heparins in Phlebological Practice: Focus on Parnaparin V.Yu. Bogachev, B.V. Boldin, and S.V. Rodionov
Literature review deals with pharmacology and clinical use of low molecular weight heparin parnaparin, intended for prevention and treatment of venous thromboembolic complications, acute superficial vein thrombosis, as well as severe forms of chronic venous insufficiency.
Key words: venous thromboembolic complications, heparin, low molecular weight heparins, parnaparin.
