CC BY
229
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Низкодозированный тест с адренокортикотропным гормоном в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников
К.м.н. Н.Б. ЧАГАЙ1, проф., зам. дир. В.В. ФАДЕЕВ2, к.м.н. Е.Г. БАКУЛИНА1
Low-dose ACTH test for the diagnosis of non-classical form of congenital adrenocortical dysfunction
N.B. CHAGAI, V.V. FADEEV, E.G. BAKULINA
1Центр планирования семьи и репродукции Краевого клинического диагностического центра, Ставрополь; Эндокринологический научный центр, Москва
Рассмотрены возможности диагностики неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы с помощью низкодозированного стимуляционного теста с 1-24-АКТГ 5 мкг.
Ключевые слова: неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, низкодозированный тест, АКТГ.
The possibilities to diagnose the non-classical form of 21-hydroxylase deficiency using the low-dose (5 mcg) 1-24 ACTH stimulation test are considered.
Key words: non-classical form of congenital adrenocortical dysfunction, low-dose test, ACTH.
Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН) является гиперандрогенным состоянием, наиболее часто «маскирующимся» под синдром гиперандрогении (ГА) и синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Более чем у 90% пациентов с ВДКН имеется дефект гена CYP21, что сопровождается дефицитом фермента 21-гидроксилазы и нарушением биосинтеза кортизола. Повышение концентрации 17-ОН-прогестерона, находящегося выше ферментного блока в цепи стероидогенеза, обусловлено гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) по принципу отрицательной обратной связи. Кроме того, повышен синтез дегидроэпиандростерона, ан-дростендиона, тестостерона, в образовании которых 21-гидроксилаза не участвует. Распространенность НК-ВДКН в общей популяции достаточно высока (почти 0,3%), в некоторых этнических группах достигает 3,7% [1, 2]. Дифференциальная диагностика СПКЯ и НК-ВДКН является первым и важнейшим этапом дифференциальной диагностики синдрома ГА, поскольку при этих заболеваниях проводится разное лечение с учетом их патофизиологии.
Клинические проявления 21-гидроксилазной недостаточности определяются не только тяжестью ферментного дефекта и уровнем андрогенов, но и чувствительностью к ним андрогеновых рецепторов и включают преждевременное пубархе или ускоренное адренархе, олиго- или аменорею, бесплодие, акне, гирсутизм, алопецию лобно-теменной обла-
© Коллектив авторов, 2010
сти [2, 3]. Такой важный симптом, как гирсутизм, с пубертатного возраста встречается у 50% пациенток с НК-ВДКН, у взрослых его распространенность составляет 70% [3]. Почти у 21,8% пациенток с ГА на фоне НК-ВДКН отмечается бесплодие. У 25,4% больных с сохраненным овуляторным менструальным циклом происходит ранняя потеря беременности вследствие нарушения процессов имплантации [4].
«Золотым стандартом» в диагностике НК-ВДКН считают короткий тест с АКТГ (1-24-АКТГ — соединение из первых 24 аминокислот, входящих в состав 39-аминокислотной цепи эндогенного АКТГ) в дозе 250 мкг. В 90-х годах XX века для диагностики надпочечниковой недостаточности был разработан низкодозированный тест с 1-24-АКТГ с учетом физиологических параметров во взаимоотношениях гипофиз — надпочечники. У здорового человека уровни АКТГ в 8.00—10.00 утра колеблются в пределах 10—60 пг/мл. Было доказано, что повышение уровня кортизола до максимального уровня достигается уже при введении 1-24-АКТГ в дозе 1 и 5 мкг [5]. Однако до настоящего времени низкодозированный тест с АКТГ не нашел применения в диагностике НК-ВДКН.
Целью настоящей работы явилось изучение возможности проведения низкодозированного теста с 1-24-АКТГ-5 мкг для выявления неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы.
'e-mail: chagay2006@rambler.ru 2e-mail: walfad@mail.ru
10
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
Материал и методы
Для выявления НК-ВДКН обследованы 289 пациенток в возрасте от 16 до 35 лет (медиана 25 лет). В 1-ю группу вошли 145 пациенток с ановуляцией на фоне синдрома ГА, во 2-ю группу — 144 пациентки с ановуляторным менструальным циклом, но без клинических и гормональных признаков ГА. В 1-ю группу включены также 7, во 2-ю группу — 22 пациентки (10% из общего числа) с самопроизвольными абортами в I триместре беременности. Группу контроля составили 20 здоровых женщин репродуктивного возраста без ГА.
При клиническом осмотре оценивали тип телосложения, индекс массы тела, степень гирсутизма. Диагностика ановуляции у пациенток 1-й и 2-й групп базировалась на сочетании данных об отклонении от нормы продолжительности менструального цикла (от 30 дней до аменореи, медиана 52 дня) и/или подтверждалась отрицательными результатами теста на овуляцию не менее чем в 5 циклах. В 1-й группе состояние ГА подтверждено клиническими данными: гирсутизм не менее 8 баллов по шкале Феррима-на — Галлвея обнаружен у 78,6% (я=114), акне — у 25,5% (я=37), а также результатами гормонального исследования (табл. 1) (норма для тестостерона — до 80 нг/дл, индекс свободного тестостерона — до 11%, 17-ОНР — до 1,7 нг/мл, ДГА-С — до 430 мг/дл).
Для диагностики поликистозных яичников (объем яичников не менее 9 мл, увеличение объема гиперэхогенной стромы, наличие не менее 12 кистозных структур диаметром 8—10 мм) выполняли УЗИ органов малого таза в отделении функциональной диагностики СККДЦ Ставрополя с использованием аппарата Voluson 730 (США, 2006).
Исследования гормонов проводили в лаборатории гормонального анализа ККДЦ Ставрополя с применением твердофазного хемилюминесцентного иммуноанализа на аппарате IMMULITE-2000 DPC. Концентрацию кортизола, 17-ОН-прогесте-рона (17-ОНР), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГА-С) и тестостерона определяли с 8.00 до 9.00 утра на 2—5-й день самостоятельного или стимулированного прогестероном менструального цикла.
Для дифференциальной диагностики НК-ВДКН на фоне дефицита 21-гидроксилазы был применен низкодозированный тест с использованием
1-24-АКТГ в дозе 5 мкг. Использовали препарат си-нактен-250 мкг 1 мл (Novartis, Швейцария). Непосредственно перед проведением теста 1 мл раствора 1-24-АКТГ-250 мкг был разведен 49 мл 0,9% раствора NaCl (таким образом, в 1 мл полученной смеси содержалось 5 мкг синактена) Перед внутривенным введением 1 мл полученного раствора добавляли к 4 мл 0,9% раствора NaCl. Для уточнения диагноза в 20 наблюдениях был использован стандартный тест с 1-24-АКТГ-250 мкг.
Методика проведения низкодозированного и стандартного тестов с 1-24-АКТГ 5 мкг и 250 мкг:
1. Определение базального уровня 17-ОНР, ДГА-С и кортизола;
2. Внутривенное введение 1-24-АКТГ 5 мкг или 250 мкг;
3. Определение 17-ОНР, ДГА-С и кортизола через 30 и 60 мин после стимуляции 1-24-АКТГ.
Сравнение результатов стандартного (АКТГ-250 мкг) и низкодозированного (АКТГ-5 мкг) тестов положены в основу оценки чувствительности теста с синактеном-5 мкг при диагностике НК-ВДКН. К моменту публикации стандартный тест с синакте-ном-250 мкг был выполнен только у 20 пациенток с повышением уровня 17-ОНР более чем в 3 раза в процессе проведения низкодозированного теста с синактеном-5 мкг для оценки сходства/различия реакций коркового вещества надпочечников на физиологические и сверхфизиологические дозы АКТГ.
Молекулярно-генетическая диагностика частых мутаций гена CYP21 проводилась в лаборатории генетики Эндокринологического научного центра РАМН.
Статистический анализ результатов исследования был выполнен с помощью программ Statistica
6.0, MedCalc Version 7.4.2.0. и Microsoft Excel. Для статистической обработки данных использовались следующие тесты: проверка на нормальность распределения методом Шапиро—Уилка, сравнение двух зависимых или независимых переменных (выборок) с помощью соответствующего ?-теста. С учетом принципа центральной предельной теоремы и большого объема выборки большая часть количественных показателей представлена в виде M±a, где М — среднее, а а — стандартное отклонение, при малом объеме выборки указана медиана (Ме). Чувствительность, специфичность и точность низкодо-
Таблица 1. Сравнительная оценка андрогенемии у пациенток с клинической гиперандрогенемией и без нее
Группа Т, нг/дл ГСПГ, нмоль/л ИСТ, % 17-ОНР, нг/мл ДГА-С, мг/дл
1-я 85,2+54,1* 24,5+18,4 6,8+2,7* 2,8+8,4 305,9+125,2
2-я 54,7+24,6 45,1+20,3 3,2+2,1 1,9+0,9 262,1+135,8
Контрольная 44,6+21,24 29,5+11,7 3,1+2,14 1,89+1,23 244,7+111,67
Примечание. Т — тестостерон. Здесь и в табл. 2, 3 данные представлены в виде М±а, где М — среднее, а — стандартное отклонение.
* — р<0,001.
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
11
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
зированного теста с 1-24-АКТГ 5 мкг рассчитывали по стандартным формулам.
Результаты и обсуждение
Диагноз 21-гидроксилазной недостаточности устанавливали на основании критериев, признанных большинством исследователей. По данным M. New, C. Moran и соавт. [2, 3], неклассический дефицит 21-гидроксилазы следует предполагать, если обнаружено повышение 17-ОНР (либо базального, либо стимулированного АКТГ) более 10 нг/мл [2, 4].
J. Marcondes считает [6], что диагноз не вызывает сомнений при повышении стимулированного 17-ОНР более 14 нг/мл или даже 17 нг/мл. При промежуточных значениях стимулированного 17-ОНР (10—17 нг/мл) алгоритм дифференциальной диагностики должен включать генетическое исследование. По данным многоцентрового исследования, возможен более широкий диапазон колебаний уровня как базального, так и стимулированного 17-ОНР: базального — от 0,3 до 156,0 нг/мл (медиана 6,2 нг/мл); стимулированного АКТГ — от 12,6 до 185,2 нг/мл (медиана 44,7 нг/мл) [4].
В нашей работе базальный уровень 17-ОНР более 14 нг/мл зарегистрирован у одной (0,7%) больной 1-й группы и не обнаружен в других группах. При проведении стимуляционного теста с 1-24-АКТГ-5 мкг уровень 17-ОНР возрос в 4 раза и более и превысил отметку 14 нг/мл у 11 (3,8%) пациенток (у 8 — из 1-й, у 3 — из 2-й группы). Диапазон колебаний уровня стимулированного 17-ОНР варьировал от 15,3 до 179,7 нг/мл (медиана 16,9 нг/мл). К настоящему моменту только у 6 из этих 12 пациенток проведена молекулярно-генетическая диагностика для выявления частых мутаций гена CYP21: в 2 случаях выявлена гомозиготная мутация V281L, в одном — гомозиготная мутация P453S, характерная для НК-ВДКН; у одной пациентки обнаружено сочетание гетерозиготных мутаций I172N и V281L. В 2 случаях наиболее частых мутаций методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в определяемых позициях гена CYP21 выявлено не было. Возможно, в основе патологии стероидогенеза у этих больных лежат более редкие мутации, для выявления которых требуется секвенирование гена CYP21.
Среди больных, у которых стимулированный уровень 17-ОНР превысил диагностический порог
14 нг/мл, было 3 пациентки с привычным невынашиванием беременности (2 и более) в анамнезе (2 из 1-й и 1 — из 2-й группы). К моменту написания статьи им еще не было проведено молекулярногенетическое исследование гена CYP21.
У 7 (4,8%) больных 1-й группы и у 2 (1,4%) 2-й было зарегистрировано избирательное повышение ДГА-С в 2—2,3 раза на фоне повышения уровня 17-ОНР в 1,2—1,4 раза. В настоящее время распространенность неклассического дефицита 3р-гидроксистероиддегидрогеназы (3p-HSD) является предметом дискуссии. Наряду с этим существуют убедительные доказательства, что умеренный дефицит 3p-HSD, обусловленный инсулинорезистентностью, является одним из составляющих СПКЯ [7]. С учетом невысокой кратности повышения ДГА-С, наличия инсулинорезистентности, поликистозной структуры яичников и увеличения их объема >15 мл этим пациенткам установлен диагноз СПКЯ.
Отрицательный результат (диагностически незначимое повышение уровня 17-ОНР в процессе проведения низкодозированного теста 5 мкг) гипотетически не исключает наличие у пациентки НК-ВДКН. В этой связи дифференциальная диагностика НК-ВДКН была продолжена у 44 пациенток, у которых в процессе проведения низкодозированного теста с 1-24-АКТГ-5 мкг базальный уровень 17-ОНР превышал 2 нг/мл (1,8—3,8 нг/мл) и зарегистрировано повышение уровня 17-ОНР в 3 раза и более (5,8—9,4 нг/мл). По степени повышения концентрации кортизола в ответ на стимуляцию 1-24-АКТГ пациентки были разбиты на 2 группы: с увеличением уровня кортизола менее чем в 3 раза (я=25; 56,8%) — нормергический тип — и с увеличением уровня кортизола более чем в 3 раза (я=19; 43,2%) — гиперергический тип (табл. 2).
У 11 из 25 (44%) больных с нормергическим ответом на стимуляцию АКТГ (8 — из 1-й группы, 3 — из 2-й группы) зарегистрировано повышение уровня 17-ОНР в 4 раза и более. У остальных не зарегистрировано смещения стероидогенеза в сторону увеличения выработки 17-ОНР по сравнению с кортизолом. Для уточнения диагноза у 20 из 25 пациенток с нормергическим типом реакции на стимуляцию синактеном-5 мкг был проведен стандартный тест с 1-24-АКТГ-250 мкг. Оказалось, что у 4 из 25 (16%) больных с четырехкратным повышением по-
Таблица 2. Типы реакции коркового вещества надпочечников на 1-24-АКТГ-5 мкг
Тип ответа на АКТГ Кортизол базальный, нмоль/л Кортизол (1-24-АКТГ-5 мкг), нмоль/л 17-ОНР базальный нг/мл, 17-ОНР (1-24-АКТГ-5 мкг), нг/мл ДГА-С базальный, мг/дл ДГА-С (1-24-АКТГ-5 мкг), мг/дл
Нормергический 382,1+80,1 605,9+105,6 2,9+0,8 7,4+2,4 322,5+112,5 430+101,9
Гиперергический 314,8+223,8 988,5+247,7* 2,1+0,5 6,7+3,2 430,7+226,8 516,9+113
Примечание. * — р<0,001 по сравнению со стимулированным кортизолом нормергического типа.
12
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
сле стимуляции синактеном-5 мкг и максимальным уровнем 17-ОНР более 6,7 нг/мл (медиана 7,3 нг/ мл) после нагрузки 1-24-АКТГ-5 мкг при проведении стандартного теста наблюдалось повышение уровня 17-ОНР более 14 нг/мл (медиана 17,9 нг/мл). Это означает, что у определенной категории больных реакция коркового вещества надпочечников на стимул зависит от дозы 1-24-АКТГ. Таким образом, этим 4 пациенткам (из 1-й группы) был установлен диагноз неклассического дефицита 21-гидроксилазы. Во 2-й группе в стандартном тесте с 1-24-АКТГ-250 мкг новые случая НК-ВДКН не выявлены. В то же время у 16 (80%) пациенток ответ коркового вещества надпочечников на нагрузку синактеном-5 мкг и 250 мкг был практически одинаковым (табл. 3).
К настоящему моменту молекулярно-генетическое исследование с целью определения частоты мутаций гена CYP21 проведено 15 пациенткам с нормергическим ответом коркового вещества надпочечников и повышением уровня 17-ОНР после стимуляции в 3 раза и более. Мутации и патология гена CYP21 выявлены у 3 пациенток, причем лишь у тех, чей уровень 17-ОНР превысил 6,7 нг/мл после стимуляции 1-24-АКТГ-5 мкг, у них же после стимуляции 1-24-АКТГ-250 мкг обнаружено повышение уровня 17-ОНР более 14 нг/мл. Из этих 3 больных у 2 диагностирована гомозиготная мутация V281L. У одной женщины наиболее часто встречающиеся мутации гена не были обнаружены, однако при типировании химерных перестроек не обнаружен и нормальный ген, определялся только химерный ген (при наличии химерного гена функциональная активность гена наиболее часто блокирована — классическая форма — и иногда может быть частично подавлена — неклассическая форма). У 2 пациенток выявлено гетерозиготное носительство мутации V281L (уровень 17-ОНР после стимуляции си-нактеном-5 мкг не превысил 6,0 нг/мл, при стимуляции синактеном-250 мкг — не преодолен порог 10 нг/мл). У 12 пациенток с нормергическим и дозонезависимым ответом коркового вещества надпочечников на 1-24-АКТГ-5 мкг наиболее частых мутаций гена CYP21 не было выявлено.
У всех 19 пациенток с гиперергическим ответом коркового вещества надпочечников на стимул 1-24-АКТГ (у 14 — из 1-й, у 5 — из 2-й групп), несмотря на трех-, четырехкратное повышение 17-ОНР был
исключен диагноз НК-ВДКН, так как повышения секреции 17-ОНР в ответ на стимул не было зарегистрировано. Из них 15 больным (10 — из 1-й и 5 — из 2-й группы) с учетом объективных данных и результатов дополнительных исследований (избыточная масса тела или ожирение, верхний тип распределения жировой клетчатки, гирсутизм, акне, увеличение объема и поликистозная трансформация яичников по данным эхографии) был установлен диагноз СПКЯ. Кроме того, в 1-й группе были выявлены 4 больные с трех- и четырех кратным повышением уровня кортизола при незначительном повышении уровня 17-ОНР. Им также впоследствии был установлен диагноз СПКЯ.
Итак, на основании проведения низкодозированного теста с 1-24-АКТГ-5 мкг диагноз НК-ВДКН был сразу исключен у 79,9% (я=231) больных, поскольку уровень 17-ОНР от базального (медиана 1,6 нг/мл) увеличился не более чем в 2,9 раза, не превысив 6,2 нг/мл (медиана 2,8 нг/мл).
Всего диагноз НК-ВДКН с дефицитом 21-ги-дроксилазы был установлен у 16 (5,5%) пациенток: у 13 (9%) — в 1-й, у 3 (2,1%) — во 2-й группе. Из них у 1 (6,25%) — на основании базального уровня 17-ОНР, у 10 (62,5%) — по результатам низкодозированного теста с 1-24-АКТГ-5 мкг, у 4 (25%) — по результатам стандартного теста с 1-24-АКТГ-250 мкг.
По окончании дифференциальной диагностики НК-ВДКН с учетом данных эхографии диагноз СПКЯ был установлен 94 больным из 1-й, 46 — из 2-й группы.
По данным литературы, низкодозированный тест с 1-24-АКТГ (1 мкг) достаточно точен в диагностике дефицита 21-гидроксилазы [8]. Однако
K. Unltihizarci и соавт. [9] убеждены, что низкодозированный тест с 1-24-АКТГ не может заменить стандартный тест во всех клинических ситуациях.
В нашем исследовании оценка точности низкодозированного теста с 1-24-АКТГ-5 мкг базировалась на данных обследования 21 пациентки, которым для уточнения диагноза дефицита 21-гидрок-силазы были проведены как стандартный тест с си-нактеном-250 мкг, так и молекулярно-генетическое исследование гена CYP21. Чувствительность теста с синактеном-5 мкг составила 57,1%, специфичность — 85,7%. Прогностическая значимость положительного результата теста (+PV) составила
Таблица 3. Реакция коркового вещества типом ответа надпочечников на 1-24-АКТГ-5 мкг и 1- 24-АКТГ-250 мкг у пациенток с нормергическим
Реакция на АКТГ кортизол базальный, нмоль/л кортизол (1-24-АКТГ 5 мкг) нмоль/л кортизол (1-24-АКТГ 250 мкг) нмоль/л 17-ОНР, базальный, нг/мл 17-ОНР, (1-24-АКТГ 5 мкг) нг/мл 17-ОНР, (1-24-АКТГ 250 мкг) нг/мл
Дозонезависимая (n=16) 402,9+112,1 719,9+105,6 822,5+112,5 2,9+0,8 5,2+2,4 6,6+1,9
Дозозависимая (и=4) 458,6+131,8 710,5+167,7 1414,9+426,8** 2,4+0,9 6,7+2,6 19,8+7,3**
Примечание. ** — д<0,01 по сравнению с ответом на синактен-5 мкг.
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
13
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
66,7%, прогностическая значимость отрицательно результата теста (-PV) — 80%. Следует отметить, что молекулярно-генетическое исследование проведено пока не у всех больных с диагностически значимым повышением уровня 17-ОНР (более 14 нг/мл). Кроме того, у 2 больных не выявлено частых мутаций гена CYP21 методом ПЦР (возможно, имеются более редкие мутации). Если оценивать чувствительность низкодозированного теста с 1-24-АКТГ (5 мкг) с учетом данных этих пациенток, то показатель чувствительности метода составит 75%, специфичности — 100%, (+PV) 100%, (-PV) — 80%.
Таким образом, в нашей работе было также доказано, что у большинства больных с НК-ВДКН корковое вещество надпочечников обладает достаточной чувствительностью к дозе 1-24-АКТГ-5 мкг. Однако у отдельных пациенток ответ стероидов на 1-24-АКТГ может иметь дозозависимый характер, у них регистрируется значительно больший пиковый уровень 17-ОНР на нагрузку 1-24-АКТГ-250 мкг. Возможно, недостаток стимуляции малой дозой 1-24-АКТГ объясняется адаптацией ткани гиперпла-
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М: Колор Ит Студио 2002; 119— 130.
2. New M.I. Nonclassical 21-Hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 11: 4205—4214.
3. Moran C. Nonclassic adrenal hyperplasia. Fertil Steril 2006; 86: Suppl 1: S3.
4. Moran C., Azziz R., Weintrob N. et al. Reproductive Outcome of Women with 21-Hydroxylase-Deficient Nonclassic Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 9: 3451—3456.
5. Дедов И.И., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Недостаточность надпочечников. М: Знание 2002; 203—218.
зированного надпочечника к большему стимулу со стороны гипофиза. Пациенткам с преимущественным повышенным уровнем 17-ОНР (по сравнению с кортизолом) в низкодозированном тесте требуется проведение стандартного теста с 1-24-АКТГ-250 мкг или молекулярно-генетическое обследование для выявления НК-ВДКН.
Выводы
1. Чувствительность, специфичность и прогностическая ценность низкодозированного теста с 1-24-АКТГ-5 мкг в диагностике НК-ВДКН требует дальнейшего изучения.
2. Для больных с повышением уровня 17-ОНР в 3 раза и более низкодозированный тест с 1-24-АКТГ-5 мкг, возможно, является первым этапом дифференциальной диагностики НК-ВДКН. Для уточнения диагноза таким больным требуется проведение либо стандартного теста с 1-24-АКТГ-250 мкг, либо молекулярно-генетического исследования в целях выявления мутаций гена CYP21.
6. Marcondes J.A. [Hirsutism: differential diagnosis]. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006; 50: 6: 1108—1116.
7. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность. М: ГЕОТАР-Медиа 2006; 228—254.
8. Panamonta O., Thinkhamrop B., Kirdpon W. et al. Adrenocorti-cotropin stimulation test in congenital adrenal hyperplasia: comparison between standard and low dose test. J Med Assoc Thai 2003; 86: 7: 634—640.
9. Unluhizarci K., Kelectimur F., Guven M. et al. The value oflow dose (1 microg) ACTH stimulation test in the investigation of non-classic adrenal hyperplasia due to 11beta-hydroxylase deficiency. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002; 110: 8: 381—385.
14
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
