CC BY
30
c«d:
BY-NC-ND
https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-96-107 Обзорная статья / Review article
Ниволумаб как представитель
ингибиторов контрольных точек иммунного ответа
в поздних линиях лечения
при диссеминированном раке желудка
Н.С. Бесова, ORCID: 0000-0002-1693-0523, besovans@mail.ru
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Резюме
Рак желудка (РЖ) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей как в мире, так и в России. Основным методом лечения является лекарственная терапия с последовательным применением нескольких линий. Число химиопрепаратов, эффективных при данном виде злокачественных опухолей, ограничено, спектр таргетных препаратов также узок и включает трастузумаб в 1-й линии лечения ИБК2-позитивного РЖ и рамуцирумаб - во 2-й линии. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа произвели революцию в лечении многих злокачественных опухолей. При диссеминированном РЖ доказана эффективность ингибитора рецепторов PD-1, расположенных на T-лимфоцитах, - ниволумаба - в 3-й линии лечения. Согласно результатам рандомизированного исследования ATTRACTION-2, ниволумаб по сравнению с оптимальной симптоматической терапией значимо увеличил медиану общей выживаемости (с 4,14 до 5,26 мес., p < 0,0001), выживаемости без про-грессирования (с 1,45 до 1,61 мес., p < 0,0001); объективный ответ с медианой длительности 9,5 мес. был достигнут у 11,2% пациентов, стабилизация болезни - у 29,1%. Медиана времени до ответа на терапию ниволумабом составила 1,61 мес. Токсичность лечения была довольно низкой и привела к прекращению лечения только у 1% (n = 4) больных, ранее получивших массивную химиотерапию. В исследовании ATTRACTION-2 принимали участие только пациенты из стран Азии. Однако его результаты были подтверждены в исследовании CheckMate-032 на неазиатской популяции больных: частота объективного ответа составила 12%, медиана длительности ответа - 7,1 мес., медиана выживаемости без прогрессирования - 1,4 мес., медиана общей выживаемости - 6,1 мес. Ниволумаб был эффективен при MSI-H и MSS, при PD-H-позитивных и PD-H-негативных опухолях. Ниволумаб является общепризнанным и хорошо переносимым стандартом терапии поздних линий при диссеминированном РЖ. Спектр показаний для его назначения в ближайшее время будет расширяться.
Ключевые слова: рак желудка, ниволумаб, третья линия, поздние линии, химиотерапия, иммунотерапия
Для цитирования: Бесова Н.С. Ниволумаб как представитель ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в поздних линиях лечения при диссеминированном раке желудка. Медицинский совет. 2021;(9):96-107. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-96-107.
Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Nivolumab as a representative
of immune checkpoint inhibitors in late-line treatment
for disseminated gastric cancer
Natalia S. Besova, http://orcid.org/0000-0002-1693-0523, besovans@mail.ru
Blokhin National Medical Research Center of Oncology; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia Abstract
Gastric cancer (GC) is one of the most common malignant tumours both in Russia and in the world. The drug therapy with consistent use of several therapy lines is the main method for treatment. The number of chemotherapy drugs, which are effective for the treatment of this type of malignant tumours, is limited; the range of targeted drugs is also narrow and includes trastuzumab in the first-line regimen for the treatment of HER2-positive gastric cancer and ramucirumab in the second-line regimen. Immune checkpoint inhibitors made a revolution in the treatment of many cancers. The efficacy of nivolumab, T cell inhibitory receptor of PD-L1, has been proven in the third-line regimen in disseminated gastric cancer. The ATTRACTION-2 randomized study showed that nivolumab significantly increased the median overall survival (from 4.14 to 5.26 months, p < 0.0001), progression-free survival (from 1.45 to 1.61 months, p < 0.0001); objective response with a median duration of 9.5 months was achieved in 11.2% of patients, stable disease in 29.1%. The median time to progression was 1.61 months. The toxicity of the treatment was quite low and led to discontinuation of treatment in only 1% (n = 4) of patients, who had previously received massive chemotherapy. Only patients from Asia took part in the ATTRACTION-2 study. However, its results were confirmed in the CheckMate-032 study in the non-Asian patient population: the objective response rate was 12%, the median DOR was 7.1 months, the median progressionfree survival was 1.4 months, and the median overall survival was 6.1 months. Nivolumab was effective for the treatment of
96 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(9):96-107
О Бесова Н.С., 2021
MSI-H and MSS, PD-L1-positive and PD-L1-negative tumours. Nivolumab is a recognized and well-tolerated standard of late-line therapy in disseminated gastric cancer. The range of indications for its prescription will be expanded in the nearest future.
Keywords: stomach cancer, nivolumab, third line, late lines, chemotherapy, immunotherapy
For citation: Besova N.S. Nivolumab as a representative of immune checkpoint inhibitors in late-line treatment for disseminated gastric cancer. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(9):96-107. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-9-96-107.
Conflict of interest: the author declars no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на успешное развитие скрининговых программ по выявлению рака желудка (РЖ) на ранних стадиях в Японии, более половины пациентов на момент установления диагноза имеют распространенный процесс [1]. В большинстве случаев аденокарциноме желудка присущи резистентность к терапии или скорое развитие резистентности после первоначальной регрессии опухоли. Эмпирическое назначение лекарственной терапии, общепринятое в настоящее время, должно быть заменено научно-обоснованным подходом, базирующимся на молекулярно-генетических характеристиках опухоли [1].
Однако РЖ молекулярно и фенотипически является высокогетерогенным заболеванием, что затрудняет выработку единого стандарта лечения [2].
В настоящее время лечение диссеминированного РЖ представляет собой последовательное применение различных режимов химиотерапии. Разработка новых препаратов таргетной терапии и особенно внедрение иммунотерапии сделали возможным проведение не только одной, но и двух, и трех линий лекарственной терапии при диссеминированном РЖ, что привело к увеличению продолжительности жизни пациентов и активному поиску эффективных режимов терапии 3-й и последующих линий.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА И ФАКТОРЫ РИСКА
В 2018 г. в мире зарегистрировано 18,1 млн новых случаев рака и 9,6 млн смертей от рака различной локализации, около половины всех случаев выявления и больше половины смертей от рака произошли в Азии, где проживает почти 60% населения планеты. Европе принадлежит до 23,4% от общего числа заболевших и 20,3% от общего числа умерших от рака, хотя здесь проживает лишь 9% народонаселения Земли, следом идут Северная, Центральная, Южная Америки - 21% от общего числа заболевших и 14,4% от общего числа умерших от рака на планете [3].
РЖ по заболеваемости занимает 4-е место у мужчин (7,2%) и 7-е - у женщин (4,1%), по смертности - 3-е место у мужчин (9,5%) и 5-е - у женщин (6,5%) среди злокачественных новообразований. В 2018 г. в мире было зарегистрировано около 1 млн новых случаев и 783 000 смер-
тей от РЖ, т.е. одна из каждых 12 смертей, что поставило РЖ на 5-е место в мире по заболеваемости и на 3-е - по смертности [3, 4].
РЖ в целом может быть подразделен на 2 топографические категории: кардиальный и некардиальный рак. В течение последних 50 лет отмечено снижение частоты некардиального РЖ в большинстве популяций, что является следствием успешной борьбы с Helicobacter pylori и совершенствования условий консервирования и хранения продуктов. Кардиальный РЖ, частота которого растет, особенно в экономически развитых странах, по эпидемиологическим характеристикам сходен с аденокарциномой пищевода. Наиболее важными факторами риска являются ожирение и кардиоэзофагеальный рефлюкс [3].
В 2019 г. в Российской Федерации впервые был выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований (в т.ч. 291497 у пациентов мужского пола и 348 894 -женского). Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. Максимальное число заболеваний приходится на возрастную группу 65-69 лет (18,0%).
В 2019 г. среди злокачественных новообразований РЖ занял 6-е место (5,7%) по заболеваемости, общее число заболевших составило 36 171 чел., грубый показатель заболеваемости на 100 000 населения (24,65) по сравнению с 2009 г. (28,41) снизился на 11,77%, стандартизованный показатель (мировой стандарт) за 10 лет снизился на 22,38%: с 17,7 в 2009 г. до 13,11 в 2019 г.
Абсолютное число умерших от злокачественных новообразований в 2019 г. составило 294 400, стандартизованный показатель смертности - 106,8 на 100 000 населения; наблюдается убыль показателя на 14,4%. По показателю смертности РЖ занял 2-е место (9,3%), в 2019 г. от РЖ умерло 27 267 чел. Стандартизованный показатель смертности, равнявшийся в 2009 г. 14,73, в 2019 г. составил 9,52, снизившись за 10 лет на 34,75% при среднегодовом снижении на 4,30% [5].
Показатели первичной диагностики заболевания на IV стадии были максимальны при раке поджелудочной железы (среднероссийский показатель - 59,5%) и при РЖ (среднероссийский показатель - 38,9%) [6].
ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫЙ РАК ЖЕЛУДКА
Около 10% всех случаев РЖ имеют семейный анамнез, 1-3% пациентов являются носителями терминальных мутаций [7]. Как указывают E.C. Smyth et al. [2], наслед-
ственные формы РЖ могут быть подразделены на три группы: наследственный диффузный тип РЖ, составляющий менее 1%, семейный интестинальный РЖ и адено-карцинома с проксимальным полипозом желудка [7-10]. При наследственном диффузном РЖ в 30-40% случаев обнаруживают мутацию в гене CDH1, при наличии которой в отдельных случаях может быть рекомендована профилактическая гастрэктомия [10], аденокарцинома с проксимальным полипозом желудка ассоциирована с точечными мутациями в APCпромоторном гене 1B [11].
РЖ чаще встречается и при других наследственных синдромах: таких как семейный аденоматозный полипоз (APCj, синдром Линча (MLH1, MLH2, PMS2 и MSH6), синдром Коудена (PTEN), ювенильный полипоз (BMPR1A и SMAD4), синдром Ли - Фраумени (TP53), MUTYH-ассоциированный аденоматозный полипоз (MUTYH) и синдром Пейтса - Егерса (STK11) [12].
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ РАКА ЖЕЛУДКА
Среди морфологических классификаций актуальной остается классификация P. Lauren, выделяющая в качестве основных диффузный и кишечный типы аденокар-циномы желудка, имеющие разные клинические характеристики. Диффузный тип чаще встречается у людей более молодого возраста, имеет тенденцию к инфильтративно-му росту и низкой дифференцировке, менее благоприятный прогноз. Кишечный тип является наиболее частым вариантом в странах с высокой заболеваемостью РЖ, характеризуется тремя степенями дифференцировки (высокая, умеренная, низкая) и более благоприятным прогнозом [13].
В настоящее время, помимо диффузного и кишечного типов, выделяют также смешанный и неклассифицируе-мый типы.
С момента публикации классификации P. Lauren прошло много времени, в течение которого было выделено большое количество специфических типов РЖ [14], однако именно классификация P. Lauren до настоящего времени используется для характеристики сбалансированности групп больных и в подгрупповых анализах результатов клинических исследований III фазы.
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ КЛАССИФИКАЦИИ
В последнее десятилетие был предложен ряд различных молекулярно-генетических классификаций РЖ, пытающихся отразить взаимосвязь молекулярных характеристик опухоли с гистологическим фенотипом и клиническими особенностями [15, 16].
В 2014 г. на основе исследования 295 первичных случаев РЖ международная группа по исследованию геномного атласа рака The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network выделила 4 отдельных подтипа РЖ: позитивный по вирусу Эпштейна - Барр (Epstein-Barr virus-positive, EBV+), микросателлитно-нестабильный (MSI), геномно-стабильный (GS) и хромосомно-нестабильный (CIN) [17]. MSI, CIN и EBV+ как отдельные подтипы были идентифи-
цированы ранее, но не имели детальных молекулярных характеристик [18-24].
Азиатская группа по изучению рака (Asian Cancer Research Group) предложила свою молекулярную классификацию РЖ, которая частично совпадала с классификацией TCGA, и выделила следующие молекулярные подтипы РЖ: микросателлитно-нестабильный (MSI), EMT, MSS с интактной активностью TP53, MSS с потерей активности TP53, напоминающий эпителиально-мезенхимальный переход [25].
Анализ молекулярных характеристик РЖ, выделение различных молекулярных подтипов, безусловно, увеличивают наши знания о биологии РЖ, хотя клиническое значение в настоящее время имеют только подтипы MSI и EBV+ [26-29].
К сожалению, в большинстве случаев при диссемини-рованном РЖ молекулярные подтипы пока еще не являются основой выбора лечения в рутинной клинической практике. Рутинным исследованием при назначении терапии является определение статуса HER2, MSI опухоли и определение экспрессии PD-L1 по комбинированному показателю позитивности (CPS). Дальнейшее развитие молекулярно-генетических исследований при РЖ чрезвычайно важно не только для объяснения неудач таргетной терапии в клинических исследованиях III фазы, но и для выработки оптимальных лечебных подходов [30].
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ 1-Й И 2-Й ЛИНИЙ ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ ЖЕЛУДКА
При диссеминированном РЖ основным методом лечения является лекарственная терапия с последовательным использованием нескольких линий терапии. Стандартом первой линии лечения является комбинация производных платины с фторпиримидинами с добавлением таксанов или иринотекана у отдельных больных. Единственным показанием для назначения препарата таргетной терапии в 1-й линии является HER2-позитивный статус РЖ, при котором в сравнительном рандомизированном исследовании III фазы ToGA получено значимое улучшение эффективности при комбинации трастузумаба с платино-фторпиримидиновыми дуплетами [31]. Остальные препараты таргетной терапии, изучавшиеся в рамках рандомизированных клинических исследований III фазы, не улучшали результаты лекарственной терапии 1-й линии (табл. 1) [30-58].
Разработка терапии 2-й линии при РЖ привела к дальнейшему увеличению продолжительности жизни больных (табл. 1) [37-43]. По сравнению с оптимальной симптоматической терапией химиотерапия в монорежиме препаратами, не входившими в состав 1-й линии лечения, значимо улучшала общую выживаемость пациентов, что способствовало внедрению химиотерапии 2-й линии в стандартную клиническую практику во всем мире [37-39]. Дальнейшее повышение эффективности 2-й линии лечения при РЖ связано с ингибитором рецепторов к сосудисто-эндотелиальному фактору
• Таблица 1. Основные клинические исследования III фазы при диссеминированном раке желудка с химиотерапией и тар-гетной терапией [30]
• Table 1. Main phase III clinical trials in disseminated gastric cancer with chemotherapy and targeted therapy [30]
Клиническое исследование Лечение OS 3FS ORR, %
n m HR m HR P
Химиотерапия первой линии лечения
The V325 Trial E. Van Cutsem et al. [32] 445 DPF PF 9,2 8,6 1,29 p = 0,02 5,6* 3,7 1,47 p < 0,01 37 25 0,01
The Randomized ECF for Advanced and Locally Advanced Esophagogastric Cancer 2 (REAL-2) Trial D. Cunningham et al. [33] 1002 EPF EPC EOF EOC 9,9 9,9 9,3 11,2 Не меньшая эффективность 6,2 6,7 6,5 7 40,7 46,4 42,4 47,9
The ML17302 Trial Y.K. Kang et al. [34] 316 CP FP 10,5 9,3 0,85 p = 0,008 5,6 5,0 0,81 p < 0,01 46 32 0,020
The FLAGS Trial J.A. Ajani et al. [35] 1053 P-S1 P-F 8,6 7,9 0,92 P = 0,2 4,8 5,5 0,99 p = 0,92 29,1 31,9 0,40
The French Intergroup Trial R. Guimbaud et al. [36] 416 EPC FOLFIRI 9,49 9,72 1,01 p = 0,95 5,29 5,75 0,99 p = 0,96 39,2 37,8
Вторая и последующие линии лечения
The Arbeitsge meinschaft Internistische Onkologie (AIO) Trial P.C. Thuss-Patience et al. [37] 40 CPT-11 BSC 4,0 2,4 0,48 p = 0,012 2,6 0
The Salvage Chemo Trial J.H. Kang et al. [38] 188 D/CPT-11 BSC 5,3 3,8 0,65 p = 0,007 - 13
The COUGAR-02 Trial H.E. Ford et al. [39] 168 D BSC 5,2 3,6 0,67 p = 0,01 7
The West Japan Oncology Group (WJOG) Trial 4007 (WJOG 4007) S. Hironaka et al. [40] 223 Pac CPT-11 9,5 8,4 1,13 p = 0,38 3,6 2,3 1,14 p=0,33 20,9 13,6 0,24
The KEYNOTE 061 Trial K. Shitara et al. [41] 592 Pem Pac 9,1 8,3 0,82 p = 0,042 1,5 4,1 1,27 16 14 -
The TAGS Trial K. Shitara et al. [42] 507 TAS-102 PB 5,7 3,6 0,69 p < 0,01 2,0 1,8 0,57 p < 0,01 4 2 0,28
The JAVELIN 300 Trial Y.J. Bang et al. [43] 371 Ave CPT-11/Pac 4,6 5,0 1,1 p = 0,81 1,4 2,7 1,73 p > 0,99 2,2 43 -
Таргетная терапия
The ToGA Trial Y.J. Bang et al. [31] 594 CP/FP-T CP/FP 13,8 11,1 0,74 p < 0,01 6,7 5,5 0,71 p < 0,01 47 35 < 0,01
The TRIO-O13/LOGIC Trial J.R. Hecht et al. [44] 545 OC + L OC 12,2 10,5 0,91 p = 0,34 6,0 5,4 0,82 p = 0,038 53 39 < 0,01
The JACOB Trial J. Tabernero et al. [45] 780 CP/FP-T-Per CP/FP-T 17,5 14,2 0,84 p = 0,057 8,5 7,0 0,73 p < 0,01 56,7 48,3 0,026
The TyTAN (Tykerb With Taxol in Asian HER2-Positive Gastric Cancer) Trial T. Satoh et al. [46] 261 Pac + L Pac 11,0 8,9 0,84 p = 0,104 5,4 4,4 0,85 p = 0,244 27 9 < 0,01
The GATSBY Trial P.C. Tuss-Patience et al. [47] 345 T-DM1 D/Pac 7,9 8,6 1,15 p = 0,86 2,7 2,9 1,13 p = 0,31 20,6 19,6 0,840
The Erbitux (cetuximab) in combination with Xeloda (capecitabine) and cisplatin in advanced esophagogastric cancer (EXPAND) Trial F. Lordick et al. [48] 904 CP-Cet CP 9,4 10,7 1,00 p = 0,95 4,4 5,6 1,09 p = 0,32 30 29 0,77
• Таблица 1 (окончание). Основные клинические исследования III фазы при диссеминированном раке желудка с химиотерапией и таргетной терапией [30]
• Table 1 (ending). Main phase III clinical trials in disseminated gastric cancer with chemotherapy and targeted therapy [30]
Клиническое исследование Лечение OS FS ORR, %
m HR m HR p
The REAL3 Trial T. Waddell et al. [49] SS3 EOC-Pan EOC 8,8 11,8 1,37 p = 0,013 6,0 7,4 1,22 p = 0,068 46 42 0,42
The Avastin in Gastric cancer (AVAGAST) Trial A. Ohtsu et al. [50] 774 CP-Bev CP 12,1 10,1 0,87 p = 0,100 6,7 S,3 0,80 p = 0,003 46 37,4 0,031
The RAINFALL Trial C.S. Fuchs et al. [51] 64S CP-Ram CP 11,2 10,7 0,96 p = 0,68 S,7** S,4 0,7S p = 0,011 41,1 36,4 0,17
The REGARD Trial C.S. Fuchs et al. [52] 3SS Ram PB S,2 3,8 0,77 p = 0,047 2,1 1,3 0,48 p < 0,01 3 3 0,76
The RAINBOW Trial H. Wilke et al. [S3] 66S Pac-Ram Pac 9,6 7,4 0,80 p = 0,017 4,4 2,9 0,63 p < 0,01 28 16 < 0,01
The Apatinib Trial J. Li et al. [S4] 267 Apa PB 6,S 4,7 0,70 p = 0,01S 2,6 1,8 0,44 p < 0,01 2,84 0 0,169
The RILOMET-1 Trial D.V.T. Catenacci et al. [SS] 609 EPC-Rilo EPC 8,8 10,7 1,34 p = 0,003 S,6 6,0 1,26 p = 0,016 29,8 44,6 < 0,01
The METGastric Trial M.A. Shah et al. [S6] S62 FOLFOX-Ona FOLFOX 11,0 11,3 0,82 p = 0,24 6.7 6.8 0,90 p = 0,43 46,1 40,6 0,2S
The GOLD Trial Y.J. Bang et al. [S7] 643 Pac-O Pac 8,8 6,9 0,79 p = 0,026 3,7 3,2 0,84 p = 0,06S 17 11 0,0SS
The GRANITE-1 Trial A. Ohtsu et al. [S8] 6S6 Eve PB S,4 4,3 0,90 p = 0,124 1,7 1,4 0,66 p < 0,001 4,S 2,1 -
Примечание. * - время до прогрессирования (невыживаемость без прогрессирования), ** - не подтверждено пересмотром независимых экспертов, - - нет данных, Apa - апатиниб, Ave -авелyмаб, BSC - оптимальная симптоматическая терапия, Bev - бевацизyмаб, C - капецитабин, CPT-11 - иринотекан, Cet - цетyксимаб, D - доцетаксел, E - эпиру6ицин, Eve - эверoлимyс, FOLFIRI - иринотекан, лейковорин, 5-фторурацил, FOLFOX - оксалиплатин, лейковорин, 5-фторурацил, 5-FU - 5-фторурацил, L - лапатиниб, O - олапариб, OS - общая выживаемость, OX -оксалиплатин, Ona - онартузумаб, P - цисплатин, PB - плацебо, PFS - выживаемость без прогрессирования, Pac - паклитаксел, Pan - панитумумаб, Pem - пембролизумаб, Per - пертузумаб, Ram - рамуцирумаб, Rilo - рилотумумаб, T - трастузумаб, TAS-102 - трифлюридин/типирацил, HR - отношение риска, m - месяцы, PFS - выживаемость без прогрессирования, ORR -частота объективного ответа.
роста 2-го типа рамуцирумабом [52, 53]. В клиническом исследовании III фазы RAINBOW была доказана превосходящая эффективность комбинации рамуцирумаба с паклитакселом по сравнению с паклитакселом в монорежиме [53], что привело к повсеместному включению данной комбинации в стандарты лечения1.
При наличии персистирующей полинейропатии альтернативой является комбинация рамуцирумаба с режимом Р0_Р^ [59, 60].
3-Я ЛИНИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ ЖЕЛУДКА
Повышение эффективности химиотерапии 1-й и 2-й линий способствует повышению частоты назначения 3-й и последующих линий лекарственной терапии. Результаты анализа реальной клинической практики различных стран дают сходный процент больных, получивших 3-ю линию лекарственной терапии. По данным
1 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines. Treatment by Cancer Type. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/category_1; ESMO Guidelines Committee. eUpdate - Gastric Cancer Treatment Recommendations. 2019. Available at: https://www.esmo. org/guidelines/gastrointestinal-cancers/gastric-cancer/eupdate-gastric-cancer-treatment-
recommendations2#page.
M. Davidson et al. в Великобритании 3-я линия лечения была назначена 14% пациентов [61], в США - 18% [62], В Италии - 15% [63], в Южной Корее - 21% [64].
В клинических исследованиях частота назначения 3-й линии лечения при РЖ гораздо выше. Так, в исследовании RAINBOW 3-ю линию лечения получило 69% больных азиатской и 39% пациентов неазиатской популяций [53].
Целесообразность назначения лекарственной терапии 3-й линии показана в современных метаанализах, согласно результатам которых проведение 3-й линии лечения значимо увеличивает выживаемость больных по сравнению с оптимальной симптоматической терапией [65-67].
Анализ результатов клинических исследований и реальной клинической практики позволил идентифицировать ряд прогностических и предиктивных факторов более длительной общей выживаемости при РЖ, что может позволить более точно планировать вероятность проведения 3-й линии у конкретного пациента [53, 65]. В число прогностических факторов вошли географическое местоположение [53], химиочувствитель-ность опухоли на момент постановки диагноза [63, 68],
ответ на лечение [68-71]. В целом следует отметить, что пациенты с низкой распространенностью РЖ, медленно растущей и чувствительной к лекарственной терапии опухолью имеют больше шансов получить третью линию лечения [72].
ИММУНОТЕРАПИЯ В 3-Й И ПОСЛЕДУЮЩИХ ЛИНИЯХ ЛЕЧЕНИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ЖЕЛУДКА
Ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как анти-СТ1_А4 (цитотоксичный Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4), анти-PD-l (рецептор программируемой клеточной смерти 1) и анти-PD-Ll (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1) моно-клональные антитела стали революционным этапом в лечении меланомы, немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря и др. [73].
• Таблица 2. Исследование ATTRACTION-2: исходные характеристики пациентов
• Table 2. ATTRACTION-2 study: Baseline characteristics of patients
Характеристики Ниволумаб (n = 330) Плацебо (n = 163)
Медиана возраста (диапазон), лет 62 (54-69) 61 (53-68)
Мужчины, п (%) 229 (69) 119 (73)
Страна, п (%): Япония Южная Корея Тайвань 152 (46) 146 (44) 32 (10) 74 (45) 74 (45) 15 (9)
ОС по шкале ЕСОС, п (%): 0 1 95 (29) 235 (71) 48 (29) 115 (71)
Локализация первичного очага, п (%): Желудок Пищеводно-желудочный переход Неизвестно 272 (82) 30 (9) 28 (8) 135 (83) 12 (7) 16 (10)
Зоны метастазирования (^ 2), п (%): 246 (75) 119 (73)
Линии предшествующей терапии, п (%): 2 3 ^ 4 69 (21) 137 (42) 124 (38) 29 (18) 62 (38) 72 (44)
Предшествующее лечение, п (%): Аналоги пиримидина Производные платины Таксаны Иринотекан Рамуцирумаб 329 (100) 311 (94) 284 (86) 247 (75) 35 (11) 163 (100) 157 (96) 140 (86) 123 (75) 22 (13)
Предшествующая гастрэктомия: Не было Была 133 (40) 197 (60) 58 (36) 105 (64)
Пациенты, подлежащие оценке экспрессии РЭ-И, п (%): ^ 1% или < 1% ^ 5% или < 5% 130 (39) 16 (12) или 114 (88) 10 (8) или 120 (92) 62 (38) 10 (16) или 52 (84) 7 (11) или 55 (89)
Лекарственные препараты, ингибирующие контрольные точки иммунного ответа, - ниволумаб и пембролизумаб, блокирующие рецепторы PD-1, ипилимумаб, блокирующий рецепторы CTLA4 на иммунных клетках, - широко вошли в клиническую практику как в монорежиме, так и в комбинациях при многих злокачественных новообразованиях. Внедрение иммунотерапии существенно повысило эффективность лечения, кардинально изменив судьбу пациентов.
Однако рандомизированных исследований, доказывающих эффективность назначения лекарственных препаратов в 3-й линии лечения больных диссеминирован-ным РЖ, чрезвычайно мало. Одним из таких препаратов является ниволумаб.
Ниволумаб в 3-й и последующих линиях лечения: исследование ATTRACTION-02 (азиатская популяция)
Анти-PD-l гуманизированное моноклональное антитело ниволумаб в настоящее время рекомендован для лечения многих злокачественных новообразований, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого, рак почки, мочевого пузыря, области головы и шеи, лимфомы Ходжкина [73], гепатоцеллюлярный, колоректальный рак.
23 сентября 2017 г. ниволумаб был лицензирован в Японии для лечения химиорефрактерного РЖ на основании результатов рандомизированного плацебо-кон-тролируемого исследования III фазы ATTRACTION-02. В рамках этого исследования пациенты с диссеминиро-ванным или рецидивировавшим РЖ с прогрессировани-ем заболевания после двух и более линий стандартной лекарственной терапии получали лечение ниволумабом по 3 мг/кг каждые 2 нед. или плацебо в соотношении 2 : 1 [74]. В исследование было включено 493 пациента из трех азиатских стран: Японии, Кореи и Тайваня, 80% из которых уже получили не менее трех линий химиотерапии (табл. 2). Факторами стратификации при рандомизации в подгруппы лечения являлись: страна, функциональный статус по шкале ECOG и число метастазов. Главным параметром сравнительной оценки была общая выживаемость больных, получивших ниволумаб или плацебо, дополнительными параметрами - сравнение выживаемости без прогрессирования, частоты объективного ответа, времени до регистрации ответа, длительности ответа, частоты контроля заболевания, безопасности. Планировался поисковый ретроспективный анализ эффективности ниволумаба в зависимости от экспрессии PD-L1, а также анализ общей выживаемости в зависимости от предшествующего назначения рамуци-румаба и наличия гастрэктомии. PD-L1 оценивался только на опухолевых клетках (TPS) с использованием платформы 28-8 pharmDx. Опухоль считалась PD-Q-позитивной, если доля жизнеспособных опухолевых клеток, экспрес-сирующих PD-L1, составляла не менее 1% от общего числа жизнеспособных опухолевых клеток.
Первые результаты были опубликованы в 2017 г. [74] и обновлены в последующие годы [75-79].
Главная цель исследования была достигнута: медиана общей выживаемости пациентов, получивших ниволумаб, была статистически значимо выше по сравнению с пла-
• Рисунок 1. Исследование ATTRACTION-2: ниволумаб против оптимальной симптоматической терапии в 3-й линии при дис-семинированном раке желудка, общая выживаемость
• Figure 1. ATTRACTION-2 study: nivolumab versus optimal symptomatic therapy in the third-line regimen for the disseminated gastric cancer, overall survival
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ATTRACTION-2 (ONO-4538-12):
Общая выживаемость (главная цель)
Медиана ОВ, мес. (95% ДИ)
Ниволумаб 5,26 (4,60-6,37)
Плацебо 4,14 (3,42-4,86)
HR = 0,62 (95% ДИ: 0,51-0,76) p < 0,0001
-i—I—i-1-1-1-г—i-1-1—i-1-1-1-1—г—I
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Месяцы
Ниволумаб 330 275 192 143 123 97 84 70 60 51 44 37 32 21 13 6 3 3 0 0 Плацебо 163 121 82 54 37 24 18 10 9 6 6 5 5 3 3 3 2 1 1 0
Медиана ОВ, мес. (95% ДИ)
Ниволумаб (n = 114) 6.1 (4,8-8,6)
Плацебо (n = 52) 4.2 (3.0-6.9)
HR = 0,71 95% ДИ: 0,50-1,01)
монотерапия ниволумабом
pd-l1 < 1%
100 ,% 90 £ 80 1 70
е
m 60
Ц 50 £ 40 £ 30
>о 20
0
10 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Месяцы
pd-li г 1%
100
% 90
£ 80
У 70
* 60 ТО
X 50
1 40
СО
S 30 t 20 ° 10 0
Медиана ОВ, мес. (95% ДИ)
Ниволумаб (n = 16) 5.2 (2,8-9,4)
Плацебо (n = 10) 3.8 (0,8-5,0)
HR = 0,58 (95% ДИ: 0,24-1,38)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Месяцы
• Рисунок2. Ниволумаб против оптимальной симптоматической терапии в 3-й линии лечения при диссеминированном раке желудка: общая выживаемость, подгрупповой анализ
• Figure 2. Nivolumab versus optimal symptomatic therapy in the third-line regimen for the disseminated gastric cancer: overall survival, subgroup analysis
Подгруппа
Все
Страна Япония Корея Тайвань
Отношение рисков [95% ДИ]
0,65 [0.53-0.81
0,63 [0.46-0.85] 0.72 [0,52-0,98] 0.46 [0,23-0.92]
Подгруппа
Гистологический тип (классификация Лорена)
Интестинальный тип
Диффузный тип
Смешанный
Неизвестен
Отношение рисков [95% ДИ]
0,59 [0,41-0,85] 0,82 [0,57-1,17] 0.37 [0,13-1,04] 0,57 [0,38-0,87]
Возраст. лет < 65 * 65
0,76 [0,58-1,00] 0,53 [0,38-0.74]
Количество органов с метастазами < 2 * 2
0,70 [0,46-1,08] 0,62 [0.49-0.79]
Пол
Мужчины Женщины
0,59 [0,46-0,75] 0,83 [0,56-1.23]
Перитонеальные метастазы Нет
Д_
0,64 [0,50-0,82] 0,74 [0,48-1,15]
ФС по шкале ECOG 0 1
0,59 [0,40-0,87] 0,68 [0,53-0.87]
Метастазы в печени
Нет
Да
Ж
0,67 [0,42-1,07] 0,64 [0,50-0,81]
Предшествующая гастрэктомия
Нет
Да
0,69 [0,49-0,9 0,61 [0,46-0.8
Наличие измеримого очага
Нет
Да
0,70 [0,43-1,14] 0,64 [0,51-0,81]
Локализация первичного процесса Желудок (дно, тела, антр. и пиловус) Пищеводно-желудочный переход Неизвестна
н-
0,69 [0,55-0,87] 0,44 [0.20-0.97] 0,59 [0,29-1.19]
Количество предшествующих режимов терапии 2 3
* 4
I—
0,82 [0,50-1,35] 0,89 [0.63-1.25] 0,44 [0,31-0,61]
2
В пользу ниволумаба
3
В пользу плацебо
В пользу ниволумаба
Отношение рисков [95% ДИ]
3
-►
В пользу плацебо
Отношение рисков [95% ДИ]
0
0
2
• Таблица 3. Исследование ATTRACTION-2: профиль безопасности ниволумаба
• Table 3. ATTRACTION-2 study: nivolumab safety profile_
Побочные эффекты Ниволумаб (n = 330) Плацебо (n = 161)
Любой степени, n (%) 3-4-й степени, n (%) Любой степени, n (%) 3-4-й степени, n (%)
Любые, связанные с лечением 142 (43) 36 (11) 43 (27) 7 (4)
Серьезные, связанные с лечением 35 (11) 23 (7) 8 (5) 4 (2)
Связанные с лечением, которые привели к прекращению терапии 9 (3) 4 (1) 4 (2) 3 (2)
Связанные с лечением, которые привели к отсрочке введения дозы 29 (9) 16 (5) 2 (1) 1 (< 1)
Случаи смерти, связанные с лечением 5 (2) 2 (1)
Связанные с лечением (> 2%): Зуд Диарея Сыпь Утомляемость Снижение аппетита Тошнота Недомогание Повышение уровня АСТ Гипотиреоз Лихорадка Повышение уровня АЛТ 30 (9) 23 (7) 21 (6) 18 (5) 16 (5) 15 (5) 13 (4) 11 (3) 11 (3) 9 (3) 8 (2) 0 2 (< 1) 0 2 (< 1) 4 (1) 0 0 2 (< 1) 0 1 (< 1) 1 (< 1) 9 (6) 3 (2) 5 (3) 9 (6) 7 (4) 4 (2) 6 (4) 3 (2) 1 (< 1) 3 (2) 1 (< 1) 1) 1) ООО •—-voooooo
i/i
£
ш >
Ш C£L
цебо: 5,26 против 4,14 мес. (ОР 0,62; 95% ДИ: 0,51-0,76, р < 0,0001) [74-76] (рис. 1) со снижением риска смерти по сравнению с плацебо на 38%.
Улучшение общей выживаемости было длительным: 1-годичная выживаемость при лечении ниволумабом и при плацебо-терапии составила 27,3 и 11,6%, 2-годич-ная - 10,6 и 3,2%, 3-годичная - 5,6 и 1,9% соответственно [77]. Экспрессия РЭ-_1 в опухоли была оценена у 192 пациентов, позитивный статус был выявлен только у 26 (13,5%) больных. Несмотря на явное преимущество ниволумаба (рис. 1), различие в общей выживаемости не достигло статистической значимости в связи малым числом наблюдений. Аналогичная ситуация сложилась и при РЭ-_1-негативных опухолях [78], в связи с чем ниво-лумаб был рекомендован для 3-й линии лечения вне зависимости от статуса РЭ-_1 [73].
Предшествующая терапия рамуцирумабом не влияла на эффективность ниволумаба, который улучшал общую выживаемость пациентов как получавших, так и не получавших ранее рамуцирумаб.
Объективный ответ с медианой длительности 9,5 мес. в процессе лечения ниволумабом был достигнут у 11,2% пациентов, стабилизация болезни - у 29,1%. Медиана времени до ответа на терапию ниволумабом составила 1,61 мес. [74]. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни была значимо (р < 0,0001) выше при лечении ниволумабом по сравнению с плацебо (1,61 и 1,45 мес.) при 1-годич-ной, 2-годичной и 3-годичной выживаемости без прогресси-рования на терапии ниволумабом: 9,3, 3,8 и 2,4%, на плацебо-терапии - 1,5, 0, 0% соответственно.
При подгрупповом анализе было выявлено преимущество ниволумаба во всех проанализированных подгруппах (рис. 2).
Токсичность терапии ниволумабом была довольно низкой и привела к прекращению лечения только у 1% (п = 4) больных, ранее получивших массивную химиотерапию (табл. 3).
Наиболее частым побочным эффектом был кожный зуд, наблюдавшийся у 9% больных, общая частота таких побочных эффектов, как гипотиреоз, повышение уровня аминотрансфераз, лихорадка, не превышала 3%, случаи тяжелых побочных эффектов носили единичный характер (табл. 3). Частота развития побочных эффектов была максимальной в первые 3 мес. Интересно, что при наличии побочных эффектов, как показал ретроспективный анализ, общая выживаемость пациентов была выше (рис. 3) [77, 79].
Корреляцию между наличием иммуноопосредован-ных побочных эффектов ниволумаба при диссеминиро-ванном РЖ и прогнозом течения заболевания отмечали и другие авторы [80].
Из 493 пациентов, включенных в исследование ЛТТРЛСТ!ОЫ-2, 81 чел. ранее получал трастузумаб по поводу ИБР2-позитивного диссеминированного РЖ, из них 59 была проведена терапия ниволумабом, 22 - плацебо. Применение ниволумаба также привело к статистически значимому увеличению выживаемости этой категории больных. Медианы общей выживаемости при лечении ниволумабом и при плацебо-терапии составили 8,3 и 3,1 мес. (ОР 0,38, 95% ДИ: 0,22-0,66, p = 0,0006), медианы выживаемости без прогрессирования - 1,6 и 1,5 мес. (ОР 0,49, 95% ДИ: 0,29-0,85, p = 0,0111) [81].
Таким образом, в исследовании ЛТТРЛСТ!ОЫ-2, включившем только азиатскую популяцию больных, была доказана эффективность ниволумаба в 3-й линии лечения больных диссеминированным РЖ. Однако эти данные требовали подтверждения на общей популяции больных, так
• Рисунок3. Исследование ATTRACTION-2: сравнительная общая выживаемость больных с наличием побочных эффектов ниволумаба и без них
• Figure 3. ATTRACTION-2 study: comparative overall survival of patients with and without side effects of nivolumab
100 90 80 !i 70 £ 60 I 50 I 40
со
« 30
ГО
I 20
з
10 0
\
Ниволумаб ПЭ есть Без ПЭ
n (%) 183 (55,5) 147 (44,5)
Медиана ОВ, мес. 7,95 (5,95-8,90) 3,81 (3,35-4,44)
(95% ДИ)
ОР (95% ДИ) 0,49 (0,39-0,62)
V
ПЭ есть Без ПЭ
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Время, мес.
ПЭ есть 183 142 100 74 62 51 43 38 31 26 22 22 15 21 13 6 3 3 0 0
Без ПЭ 147 92 43 33 22 16 8 4 1 1 1 0 0 3 3 3 2 1 1 0
как при одной и той же стадии заболевания больные РЖ, проживающие в Азии, имеют более высокую выживаемость по сравнению с пациентами неазиатских стран и могут отличаться по противоопухолевому иммунному ответу [82].
Изучение эффективности ниволумаба в 3-й линии лечения пациентов диссеминированным РЖ неазиатской популяции было проведено в исследовании CheckMate-032 [83].
Ниволумаб в 3-й линии лечения в исследовании CheckMate-03 (неазиатская популяция)
Исследование Checkmate 032 - открытое мультикогорт-ное исследование фазы I/II. В когорту пациентов с раком желудка и пищеводно-желудочного перехода были включены 18 центров в США и 5 в европейских странах. Пациенты в рандомизированном порядке распределялись на три группы для лечения ниволумабом в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели в монорежиме, ниволумаб 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 3 мг/кг каждые 3 недели в количестве 4-х инфузий, или ниволумаб 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 3 недели в количестве 4-х инфузий. После 4-х инфузий в комбинации с ипилимумабом в обеих группах с комбинацией лечение продолжалось в виде монотерапии ниволумабом в дозе 3 мг/кг. В группу пациентов, получавших ниволумаб в монорежиме в поздних линиях лечения, вошло 59 больных, 49% из которых получили не менее трех линий химиотерапии. Характеристики больных (табл. 4) были сходны с характеристиками пациентов исследования ATTRACTION-2, хотя частота поражения пищеводно-желудочного перехода была значительно выше (68 против 9%).
Объективный ответ был достигнут у 12% больных при 2% полных эффектов, контроль заболевания - у 32%,
• Таблица 4. Исследование CheckMate-03: характеристика больных
• Table 4. CheckMate-03 study: characteristics of patients
Характеристики Ниволумаб 3 мг/кг (n = 59)
Возраст, медиана (диапазон), лет i 65 лет 60 (29-80) 17 (29)
Мужчины, n (%) 45 (76)
Раса, n (%): Европеоидная Негроидная Монголоидная/иная 56 (95) 3 (5) 0
Локализация первичного очага, n (%): Желудок Пищеводно-желудочный переход 19 (32) 40 (68)
Линии предшествующей терапии, n (%): 0 1 2 3 > 3 0 10 (17) 20 (34) 19 (32) 10 (17)
Предшествующая терапия, n (%): Аналоги фторпиримидинов Препараты платины Таксаны Анти-НЕ1^2-терапия 59 (100) 57 (97) 38 (64) 14 (24)
Предшествующая лучевая терапия, n (%) 24 (41)
НЕ1^2-статус, n (%): Положительный Отрицательный Неизвестен 8 (14) 30 (51) 21 (36)
Экспрессия PD-L1, n =42 (%): i 1% < 1% Данные не подлежат оценке / отсутствуют 16 (38) 26 (62) 17 (29)
Статус MSI, n = 25 (%): MSI-H MSS Данные не подлежат оценке / отсутствуют 7 (28) 18 (72) 34 (58)
медиана длительности ответа составила 7,1 мес., медианы выживаемости без прогрессирования - 1,4 мес., медиана общей выживаемости - 6,1 мес., 1-годичная выживаемость - 39%, 2-годичная - 25%. PD-L1 статус был определен у 42 пациентов, в 38% (16 больных) он был позитивным (TPS > 1%). Несмотря на пограничное увеличение объективного ответа при PD^-позитивном статусе опухоли (19 против 12% при PD^-негативном статусе), выживаемость пациентов не отличалась: 1-годичная выживаемость - 34 и 45%, 1,5-годичная - 13 и 28% при PD-L1-позитивных и PD-L1-негативных опухолях соответственно. При анализе эффективности ниволумаба в зависимости от наличия микросателлитной нестабильности в опухоли различий также не получено: для MSI-H- и MSS-опухолей объективный ответ составил 2 и 2%, 1-годичная выживаемость - 57 и 33%, 1,5-годичная - 29 и 17% [84]. Возможно, как и в исследовании ATTRATION-2, причиной выявления различий является малочисленность выборки.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ниволумаб является одним из немногих препаратов, эффективность которого в поздних линиях лечения больных диссеминированным РЖ доказана в рандомизированных исследованиях. При умеренной эффективности объективные ответы, достигаемые в процессе лечения, отличаются стойкостью и продолжительностью. Терапия ниволумабом характеризуется низкой частотой побочных эффектов, которые хорошо контролируются и лишь в единичных случаях приводят к отмене терапии. Эффективность и переносимость ниволумаба не зависят от расовой принадлежности пациентов, предшествующей химио- и таргетной
терапии, числа проведенных линий терапии, что позволяет безопасно назначать его большому числу больных.
Предварительные данные клинических исследований свидетельствуют об успешном применении ниволумаба не только в поздних линиях лечения при диссеминирован-ном РЖ, но и в первой линии в комбинации с химиотерапией, а также о возможности повышения его эффективности при комбинации с ипилимумабом. Вне всякого сомнения, в ближайшее время спектр показаний к назначению ниволумаба при диссеминированном РЖ будет расширен. ©
Поступила / Received 02.06.2021 Поступила после рецензирования / Revised 17.06.2021 Принята в печать / Accepted 17.06.2021
Список литературы / References
1. Ajani J.A., Lee J., Sano T., Janjigian Y.Y., Fan D., Song S. Gastric Adenocarcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17036. https^/doi. org/10.1038/nrdp.2017.36.
2. Smyth E.C., Nilsson M., Grabsch H.I., van Grieken N.C., Lordick F. Gastric Cancer. Lancet. 2020;396(10251):635-648. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31288-5.
3. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. https://doi.org/10.3322/caac.21492.
4. GBD 2017 Stomach Cancer Collaborators. The Global, Regional, and National Burden of Stomach Cancer in 195 Countries, 1990-2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(1):42-54. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30328-0.
5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ; 2020. 252 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/ Забол_2019_Электр^Г
Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Shakhzadova A.O. (eds.). Malignant Neoplasms in Russia in 2019 (Morbidity and Mortality). Moscow: MNIOI; 2020. 252 p. (In Russ.) Available at: https//glavonco.ru/cancer_register/Забол_2019_ Электр^^
6. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 г. М.: МНИОИ; 2020. 239 с. Режим доступа: https//glavonco.ru/cancer_register/Помощь%20 2019.pdf.
Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Shakhzadova A.O. (eds.). The State of Cancer Care for the Population of Russia in 2019. Moscow: MNIOI; 2020. 239 p. (In Russ.) Available at: https//glavonco.ru/cancer_register/Помощь%202019.pdf.
7. Oliveira C., Pinheiro H., Figueiredo J., Seruca R., Carneiro F. Familial Gastric Cancer: Genetic Susceptibility, Pathology, and Implications for Management. Lancet Oncol. 2015;16(2):e60-e70. https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(14)71016-2.
8. Huntsman D.G., Carneiro F., Lewis F.R., MacLeod P. M., Hayashi A., Monaghan K.G. et al. Early Gastric Cancer in Young, Asymptomatic Carriers of Germ-Line E-Cadherin Mutations. N Engl J Med. 2001;344(25):1904-1909. https://doi.org/10.1056/NEJM200106213442504.
9. Worthley D.L., Phillips K.D., Wayte N., Schrader K.A., Healey S., Kaurah P. et al. Gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach (GAPPS): A New Autosomal Dominant Syndrome. Gut. 2012;61(5):774-779. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-300348.
10. Van der Post R.S., Vogelaar I.P., Carneiro F., Guilford P., Huntsman D., Hoogerbrugge N. et al. Hereditary Diffuse Gastric Cancer: Updated Clinical Guidelines with an Emphasis on Germline CDH1 Mutation Carriers. J Med Genet. 2015;52(6):361-374. https://doi.org/10.1136/jmedgen-et-2015-103094.
11. Li J., Woods S.L., Healey S., Beesley J., Chen X., Lee J.S. et al. Point Mutations in Exon 1B of APC Reveal Gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach as a Familial Adenomatous Polyposis Variant. Am J Hum Genet. 2016;98(5):830-842. https://doi.org/10.1016/]. ajhg.2016.03.001.
12. Van der Post R.S., Oliveira C., Guilford P., Carneiro F. Hereditary Gastric Cancer: What's New? Update 2013-2018. Fam Cancer. 2019;18(3):363-367. https://doi.org/10.1007/s10689-019-00127-7.
13. Lauren P. The Two Histological Main Types of Gastric Carcinoma: Diffuse and So-Called intestinal-type carcinoma. An attempt at a Histo-Clinical Classification. Acta Pathol Microbiol Scand. 1965;64:31-49. https//doi. org/10.1111/apm.1965.64.1.31.
14. Cree I.A. (ed.). Digestive System Tumours: WHO Classification of Tumours. 5th ed. World Health Organization: International Agency for Research on Cancer, 2019. 29 p. Available at: https://www.colonoscopy.ru/books/pre-view/Digestive_System_Tumours.pdf.
15. Tan I.B., Ivanova T., Lim K.H., Ong C.W., Deng N., Lee J. et al. Intrinsic Subtypes of Gastric Cancer, Based on Gene Expression Pattern, Predict Survival and Respond Differently to Chemotherapy. Gastroenterology. 2011;141(2):476-485. https//doi.org/10.1053/j.gastro.2011.04.042.
16. Lei Z., Tan I.B., Das K., Deng N., Zouridis H., Pattison S. et al. Identification of Molecular Subtypes of Gastric Cancer with Different Responses to PI3-Kinase Inhibitors and 5-Fluorouracil. Gastroenterology. 2013;145(3):554-565. https//doi.org/10.1053/j.gastro.2013.05.010.
17. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive Molecular Characterization of Gastric Adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202-209. https://doi.org/10.1038/nature13480.
18. Rhyu M.G., Park W.S., Meltzer SJ. Microsatellite Instability Occurs Frequently in Human Gastric Carcinoma. Oncogene. 1994;9(1):29-32. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8302591.
19. Chong J.M., Fukayama M., Hayashi Y., Takizawa T., Koike M., Konishi M. et al. Kikuchi- Microsatellite Instability in the Progression of Gastric Carcinoma. Cancer Res. 1994;54(17):4595-4597. Available at: https://cancerres.aacr-journals.org/content/54/17/4595.long.
20. Furuya T., Uchiyama T., Murakami T., Adachi A., Kawauchi S., Oga A. et al. Relationship between Chromosomal Instability and Intratumoral Regional DNA Ploidy Heterogeneity in Primary Gastric Cancers. Clin Cancer Res. 2000;6(7):2815-2820. Available at: https://clincancerres.aacrjournals.org/ content/6/7/2815.long.
21. Kitayama Y., Igarashi H., Sugimura H. Different Vulnerability among Chromosomes to Numerical Instability in Gastric Carcinogenesis: Stage-Dependent Analysis by FISH with the Use of Microwave Irradiation. Clin Cancer Res. 2000;6(8):3139-3146. Available at: https://clincancerres.aacr-journals.org/content/6/8/3139.long.
22. Grundei T., Vogelsang H., Ott K., Mueller J., Scholz M., Becker K. et al. Loss of Heterozygosity and Microsatellite Instability as Predictive Markers for Neoadjuvant Treatment in Gastric Carcinoma. Clin Cancer Res. 2000;6(12):4782-4788. Available at: https://clincancerres.aacrjournals.org/ content/6/12/4782.long.
23. Fukayama M., Hayashi Y., Iwasaki Y., Chong J., Ooba T., Takizawa T. et al. Epstein-Barr Virus-Associated Gastric Carcinoma and Epstein-Barr Virus Infection of the Stomach. Lab Invest. 1994;71(1):73-81. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8041121.
24. Van Beek J., zur Hausen A., Klein Kranenbarg E., van de Velde CJ., Middeldorp J.M., van den Brule AJ. et al. EBV-Positive Gastric Adenocarcinomas: A Distinct Clinicopathologic Entity with a Low Frequency of Lymph Node Involvement. J Clin Oncol. 2004;22(4):664-670. https://doi.org/10.1200/jco.2004.08.061.
25. Cristescu R., Lee J., Nebozhyn M., Kim K.M., Ting J.C., Wong S.S. et al. Molecular Analysis of Gastric Cancer Identifies Subtypes Associated with Distinct Clinical Outcomes. Nat Med. 2015;21(5):449-456. https//doi. org/10.1038/nm.3850.
26. Smyth E.C., Wotherspoon A., Peckitt C., Gonzalez D., Hulkki-Wilson S., Eltahir Z. et al. Mismatch Repair Deficiency, Microsatellite Instability, and
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
6
Survival: An Exploratory Analysis of the Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC) Trial. JAMA Oncol. 2017;3(9):1197-1203. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.6762. Pietrantonio F., Miceli R., Raimondi A., Kim Y.W., Kang W.K., Langley R.E. et al. Individual Patient Data Meta-Analysis of the Value of Microsatellite Instability As a Biomarker in Gastric Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(35):3392-3400. https://doi.org/10.1200/JC0.19.01124. Kohlruss M., Grosser B., Krenauer M., Slotta-Huspenina J., Jesinghaus M., Blank S. et al. Prognostic Implication of Molecular Subtypes and Response to Neoadjuvant Chemotherapy in 760 Gastric Carcinomas: Role of Epstein-Barr Virus Infection and High- and Low-Microsatellite Instability. J Pathol Clin Res. 2019;5(4):227-239. https://doi.org/10.1002/cjp2.137. Sohn B.H., Hwang J.E., Jang HJ., Lee H.S., Oh S.C., Shim JJ. et al. Clinical Significance of Four Molecular Subtypes of Gastric Cancer Identified by The Cancer Genome Atlas Project. Clin Cancer Res. 2017:10.1158/1078-0432.CCR-16-2211. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-2211. Alsina M., Miquel J.M., Diez M., Castro S., Tabernero J. How I Treat Gastric Adenocarcinoma. ESMO Open. 2019;4(Suppl 2):e000521. https://doi. org/10.1136/esmoopen-2019-000521.
Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A., Chung H.C., Shen L., Sawaki A. et al. Trastuzumab in Combination with Chemotherapy versus Chemotherapy Alone for Treatment of HER2-Positive Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer (ToGA): A Phase 3, Open-Label, Randomised Controlled Trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(10)61121-X.
Van Cutsem E., Moiseyenko V.M., Tjulandin S., Majlis A., Constenla M., Boni C. et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin plus Fluorouracil Compared with Cisplatin and Fluorouracil as First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2006;24(31):4991-4997. https://doi.org/10.1200/jco.2006.06.8429. Cunningham D., Starling N., Rao S., Iveson T., Nicolson M., Coxon F. et al. Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med. 2008;358(1):36-46. https://doi.org/10.1056/NEJMoa073149. Kang Y.K., Kang W.K., Shin D.B., Chen J., Xiong J., Wang J. et al. Capecitabine/Cisplatin versus 5-Fluorouracil/Cisplatin as First-Line Therapy in Patients with Advanced Gastric Cancer: A Randomised Phase III Noninferiority Trial. Ann Oncol. 2009;20(4):666-673. https://doi. org/10.1093/annonc/mdn717.
Ajani J.A., Rodriguez W., Bodoky G., Moiseyenko V., Lichinitser M., Gorbunova V. et al. Multicenter Phase III Comparison of Cisplatin/S-1 with Cisplatin/Infusional Fluorouracil in Advanced Gastric or Gastroesophageal Adenocarcinoma Study: the FLAGS Trial. J Clin Oncol. 2010;28(9):1547-1553. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.25.4706. Guimbaud R., Louvet C., Ries P., Ychou M., Maillard E., André T. et al. Prospective, Randomized, Multicenter, Phase III Study of Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan versus Epirubicin, Cisplatin, and Capecitabine in Advanced Gastric Adenocarcinoma: A French Intergroup (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie) Study. J Clin Oncol. 2014;32(31):3520-3526. https://doi. org/10.1200/JCO.2013.54.1011.
Thuss-Patience P.C., Kretzschmar A., Bichev D., Deist T., Hinke A., Breithaupt K. et al. Survival Advantage for Irinotecan versus Best Supportive Care as Second-Line Chemotherapy in Gastric Cancer - A Randomised Phase III Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer. 2011;47(15):2306-2314. https://doi. org/10.1016/j.ejca.2011.06.002.
Kang J.H., Lee S.I., Lim D.H., Park K.W., Oh S.Y., Kwon H.C. et al. Salvage Chemotherapy for Pretreated Gastric Cancer: A Randomized Phase III Trial Comparing Chemotherapy plus Best Supportive Care with Best Supportive Care Alone. J Clin Oncol. 2012;30(13):1513-1518. https://doi.org/10.1200/ JCO.2011.39.4585.
Ford H.E., Marshall A., Bridgewater J.A., Janowitz T., Coxon F.Y., Wadsley J. et al. Docetaxel versus Active Symptom Control for Refractory Oesophagogastric Adenocarcinoma (COUGAR-02): An Open-Label, Phase 3 Randomised Controlled Trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):78-86. https://doi. org/10.1016/S1470-2045(13)70549-7.
Hironaka S., Ueda S., Yasui H., Nishina T., Tsuda M., Tsumura T. et al. Randomized, Open-Label, Phase III Study Comparing Irinotecan with Paclitaxel in Patients with Advanced Gastric Cancer without Severe Peritoneal Metastasis after Failure of Prior Combination Chemotherapy Using Fluoropyrimidine plus Platinum: WJOG 4007 Trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438-4444. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.48.5805. Shitara K., Özgüroglu M., Bang YJ., Di Bartolomeo M., Mandalà M., Ryu M.H. et al. Pembrolizumab versus Paclitaxel for Previously Treated, Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer (KEYNOTE-061): A Randomised, Open-Label, Controlled, Phase 3 Trial. Lancet. 2018;392(10142):123-133. https//doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31257-1. Shitara K., Doi T., Dvorkin M., Mansoor W., Arkenau H.T., Prokharau A. et al. Trifluridine/Tipiracil versus Placebo in Patients with Heavily Pretreated
Metastatic Gastric Cancer (TAGS): A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2018;19(11):1437-1448. https://doi. org/10.1016/S1470-2045(18)30739-3.
43. Bang YJ., Ruiz E.Y., Van Cutsem E., Lee K.W., Wyrwicz L., Schenker M. et al. Phase III, Randomised Trial of Avelumab versus Physician's Choice of Chemotherapy as Third-Line Treatment of Patients with Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer: Primary Analysis of JAVELIN Gastric 300. Ann Oncol. 2018;29(10):2052-2060. https//doi.org/10.1093/annonc/mdy264.
44. Hecht J.R., Bang YJ., Oin S.K., Chung H.C., Xu J.M., Park J.O. et al. Lapatinib in Combination with Capecitabine plus Oxaliplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced or Metastatic Gastric, Esophageal, or Gastroesophageal Adenocarcinoma: TRI0-013/L0GiC - A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2016;34(5):443-451. https://doi. org/10.1200/JCO.2015.62.6598.
45. Tabernero J., Hoff P.M., Shen L., Ohtsu A., Shah M.A., Cheng K. et al. Pertuzumab plus trastuzumab and Chemotherapy for HER2-Positive Metastatic Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer (JACOB): Final Analysis of a Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Phase 3 Study. Lancet Oncol. 2018;19(10):1372-1384. https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(18)30481-9.
46. Satoh T., Xu R.H., Chung H.C., Sun G.P., Doi T., Xu J.M. et al. Lapatinib plus Paclitaxel versus Paclitaxel Alone in the Second-Line Treatment of HER2-Amplified Advanced Gastric Cancer in Asian Populations: TyTAN - A Randomized, Phase III Study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-2049. https// doi.org/10.1200/JCO.2013.53.6136.
47. Thuss-Patience P.C., Shah M.A., Ohtsu A., Van Cutsem E., Ajani J.A., Castro H. et al. Trastuzumab emtansine versus Taxane Use for Previously Treated HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma (GATSBY): An International Randomised, Open-Label, Adaptive, Phase 2/3 Study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30111-0.
48. Lordick F., Kang Y.K., Chung H.C., Salman P., Oh S.C., Bodoky G. et al. Capecitabine and Cisplatin with or without Cetuximab for Patients with Previously Untreated Advanced Gastric Cancer (EXPAND): A Randomised, Open-Label Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2013;14(6):490-499. https://doi. org/10.1016/S1470-2045(13)70102-5.
49. Waddell T., Chau I., Cunningham D., Gonzalez D., Okines A.F., Okines C. et al. Epirubicin, Oxaliplatin, and Capecitabine with or without Panitumumab for Patients with Previously Untreated Advanced Oesophagogastric Cancer (REAL3): A Randomised, Open-Label Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2013;14(6):481-489. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70096-2.
50. Ohtsu A., Shah M.A., Van Cutsem E., Rha S.Y., Sawaki A., Park S.R. et al. Bevacizumab in Combination with Chemotherapy as First-Line Therapy in Advanced Gastric Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Study. J Clin Oncol. 2011;29(30):3968-3976. https://doi. org/10.1200/JCO.2011.36.2236.
51. Fuchs C.S., Shitara K., Di Bartolomeo M., Lonardi S., Al-Batran S.E., Van Cutsem E. et al. Ramucirumab with Cisplatin and Fluoropyrimidine as First-Line Therapy in Patients with Metastatic Gastric or Junctional Adenocarcinoma (RAINFALL): A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2019;20(3):420-435. https://doi. org/10.1016/S1470-2045(18)30791-5.
52. Fuchs C.S., Tomasek J., Yong CJ., Dumitru F., Passalacqua R., Goswami C. et al. Ramucirumab Monotherapy for Previously Treated Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma (REGARD): An International, Randomised, Multicentre, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet. 2014;383(9911):31-39. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61719-5.
53. Wilke H., Muro K., Van Cutsem E., Oh S.C., Bodoky G., Shimada Y. et al. Ramucirumab plus Paclitaxel versus Placebo plus Paclitaxel in Patients with Previously Treated Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma (RAINBOW): A Double-Blind, Randomised Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70420-6.
54. Li J., Oin S., Xu J., Xiong J., Wu C., Bai Y. et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients with Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. J Clin Oncol. 2016;34(13):1448-1454. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.5995.
55. Catenacci D.V. T., Tebbutt N.C., Davidenko I., Murad A.M., Al-Batran S.E., Ilson D.H. et al. Rilotumumab plus Epirubicin, Cisplatin, and Capecitabine as First-Line Therapy in Advanced MET-Positive Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer (RILOMET-1): A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2017;18(11):1467-1482. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30566-1.
56. Shah M.A., Bang YJ., Lordick F., Alsina M., Chen M., Hack S.P. et al. Effect of Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin with or without Onartuzumab in HER2-Negative, MET-Positive Gastroesophageal Adenocarcinoma: The METGastric Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017;3(5):620-627. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.5580.
62
63
57. Bang YJ., Xu R.H., Chin K., Lee K.W., Park S.H., Rha S.Y. et al. Olaparib in Combination with Paclitaxel in Patients with Advanced Gastric Cancer Who Have Progressed Following First-Line Therapy (GOLD): A DoubleBlind, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1637-1651. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30682-4.
58. Ohtsu A., Ajani J.A., Bai Y.X., Bang YJ., Chung H.C., Pan H.M. et al. Everolimus for Previously Treated Advanced Gastric Cancer: Results of the Randomized, Double-Blind, Phase III GRANITE-1 Study. J Clin Oncol. 2013;31(31):3935-3943. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.48.3552.
59. Vogl U.M., Vormittag L., Winkler T., Kafka A., Weiser-Jasch O., Heinrich B. et al. Ramucirumab plus Paclitaxel or FOLFIRI in Platinum-Refractory Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma-Experience at Two Centres. J Gastrointest Oncol. 2020;11(2):366-375. https://doi.org/10.21037/jgo.2020.03.10.
60. Lorenzen S., Thuss-Patience P.C., Pauligk C., Goekkurt E., Ettrich TJ., Lordick F. et al. FOLFIRI plus Ramucirumab versus Paclitaxel plus Ramucirumab as Second-Line Therapy for Patients with Advanced or Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with or without Prior Docetaxel: Results from the Phase II RAMIRIS Study of the AIO.J Clin Oncol. 2020;38(15 Suppl):4514. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4514.
61. Davidson M., Cafferkey C., Goode E.F., Kouvelakis K., Hughes D., Reguera P. et al. Survival in Advanced Esophagogastric Adenocarcinoma Improves With Use of Multiple Lines of Therapy: Results From an Analysis of More Than 500 Patients. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):223-230. https://doi. org/10.1016/j.clcc.2018.05.014.
Hess L.M., Michael D., Mytelka D.S., Beyrer J., Liepa A.M., Nicol S. Chemotherapy Treatment Patterns, Costs, and Outcomes of Patients with Gastric Cancer in the United States: A Retrospective Analysis of Electronic Medical Record (EMR) and Administrative Claims Data. Gastric Cancer. 2016;19(2):607-615. https://doi.org/10.1007/s10120-015-0486-z. Fanotto V., Uccello M., Pecora I., Rimassa L., Leone F., Rosati G. et al. Outcomes of Advanced Gastric Cancer Patients Treated with at Least Three Lines of Systemic Chemotherapy. Oncologist. 2017;22(12):1463-1469. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0158.
64. Choi I.S., Choi M., Lee J.H., Kim J.H., Suh K.J., Lee J.Y. et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients with Metastatic Gastric Cancer Receiving Third-Line Chemotherapy: A Population-Based Outcomes Study. PLoS ONE. 2018;13(6):e0198544. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0198544.
65. Chan W.L., Yuen K.K., Siu S.W., Lam K.O., Kwong D.L. Third-Line Systemic Treatment versus Best Supportive Care for Advanced/Metastatic Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;116:68-81. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.05.002.
66. Rizzo A., Mollica V., Ricci A.D., Maggio I., Massucci M., Rojas Limpe F.L. et al. Third- and Later-Line Treatment in Advanced or Metastatic Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Future Oncol. 2020;16(2):4409-4418. https://doi.org/10.2217/fon-2019-0429.
67. Zheng Y., Zhu X.O., Ren X.G. Third-Line Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(24):e6884. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006884.
68. Chau I., Norman A.R., Cunningham D., Waters J.S., Oates J., Ross PJ. Multivariate Prognostic Factor Analysis in Locally Advanced and Metastatic Esophago-Gastric Cancer - Pooled Analysis from Three Multicenter, Randomized, Controlled Trials Using Individual Patient Data. J Clin Oncol. 2004;22(12):2395-2403. https://doi.org/10.1200/ JCO.2004.08.154.
69. Chau I., Ashley S., Cunningham D. Validation of the Royal Marsden hospital prognostic index in advanced esophagogastric cancer using individual patient data from the REAL 2 study. J Clin Oncol. 2009;27(19):e3-e4. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.22.0863.
70. Choi I.S., Choi M., Lee J.H., Kim J.H., Suh K.J., Lee J.Y. et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients with Metastatic Gastric Cancer Receiving Third-Line Chemotherapy: A Population-Based Outcomes Study. PLoS ONE. 2018;13(6):e0198544. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0198544.
71. Janowitz T., Thuss-Patience P., Marshall A., Kang J.H., Connell C., Cook N. et al. Chemotherapy vs Supportive Care Alone for Relapsed Gastric, Gastroesophageal Junction, and Oesophageal Adenocarcinoma: A Meta-Analysis of Patient-Level Data. Br J Cancer. 2016;114(4):381-387. https:// doi.org/10.1038/bjc.2015.452.
72. Smyth E.C., Moehler M. Late-Line Treatment in Metastatic Gastric Cancer: Today and Tomorrow. Ther AdvMed Oncol. 2019;11:1758835919867522. https://doi.org/10.1177/1758835919867522.
73. Smyth E., Thuss-Patience P.C. Immune Checkpoint Inhibition in Gastro-Oesophageal Cancer. Oncol Res Treat. 2018;41(5):272-280. https://doi. org/10.1159/000489099.
74. Kang Y.K., Boku N., Satoh T., Ryu M.H., Chao Y., Kato K. et al. Nivolumab in Patients with Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer Refractory To, or Intolerant of, at Least Two Previous Chemotherapy Regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet. 2017;390(10111):2461-2471. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31827-5.
75. Satoh T., Chen L.T., Kang Y.K., Chao Y., Kato K., Chung H.C. et al. A Phase 3 Study of Nivolumab (Nivo) in Previously Treated Advanced Gastric or Gastric Esophageal Junction (G/GEJ) Cancer (ATTRACTION-2): Two-Years Update Data. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 8):mdy282.002. https://doi. org/10.1093/annonc/mdy282.002.
76. Chen L.T., Satoh T., Ryu M.H., Chao Y., Kato K., Chung H.C. et al. A Phase 3 Study of Nivolumab in Previously Treated Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer (ATTRACTION-2): 2-Year Update Data. Gastric Cancer. 2020;23(3):510-519. https://doi.org/10.1007/s10120-019-01034-7.
77. Boku N., Satoh T., Ryu M.H., Chao Y., Kato K., Chung H.C. et al. Nivolumab in Previously Treated Advanced Gastric Cancer (ATTRACTION-2): 3-Year Update and Outcome of Treatment Beyond Progression with Nivolumab. Gastric Cancer. 2021;24(4):946-958. https://doi.org/10.1007/s10120-021-01173-w.
78. Boku N., Kang Y.K., Satoh T., Chao Y., Kato K., Chung H.C. et al. A Phase 3 Study of Nivolumab (Nivo) in Previously Treated Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction (G/GEJ) Cancer: Updated Results and Subset Analysis by PD-L1 Expression (ATTRACTION-02). Ann Oncol. 2017;28 (Suppl. 5):mdx369.001. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx369.001.
79. Chen L.T., Chiang N.J., Shan Y.S., Bai L.Y., Li C.P., Chen J.S. et al. A phase III study of nivolumab (Nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Three-year update data. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. San Francisco, 2020. Available at: https://oncotribune.com/report/asco-gi2020/abstract%20383.
80. Masuda K., Shoji H., Nagashima K., Yamamoto S., Ishikawa M., Imazeki H. et al. Correlation between Immune-Related Adverse Events and Prognosis in Patients with Gastric Cancer Treated with Nivolumab. BMC Cancer. 2019;19(1):974. https://doi.org/10.1186/s12885-019-6150-y.
81. Satoh T., Kang Y.K., Chao Y., Ryu M.H., Kato K., Cheol Chung H. et al. Exploratory Subgroup Analysis of Patients with Prior Trastuzumab Use in the ATTRACTION-2 Trial: A Randomized Phase III Clinical Trial Investigating the Efficacy and Safety of Nivolumab in Patients with Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer. Gastric Cancer. 2020;23(1):143-153. https://doi.org/10.1007/s10120-019-00970-8.
82. Lin SJ., Gagnon-Bartsch J.A., Tan I.B., Earle S., Ruff L., Pettinger K. et al. Signatures of Tumour Immunity Distinguish Asian and Non-Asian Gastric Adenocarcinomas. Gut. 2015;64(11):1721-1731. https://doi.org/10.1136/ gutjnl-2014-308252.
83. Janjigian Y.Y., Ott P.A., Calvo E., Kim J.W., Ascierto P.A., Sharma P. et al. Nivolumab ± Ipilimumab in pts with Advanced (adv)/Metastatic Chemotherapy-Refractory (CTx-R) Gastric (G), Esophageal (E), or Gastroesophageal Junction (GEJ) Cancer: CheckMate 032 Study. J Clin Oncol. 2017;35(Suppl. 15):4014. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.35.15_ suppl.4014.
84. Janjigian Y.Y., Bendell J., Calvo E., Kim J.W., Ascierto P.A., Sharma P. et al. CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer.
J Clin Oncol. 2018;36(28):2836-2844. https://doi.org/10.1200/ JCO.2017.76.6212.
Информация об авторе:
Бесова Наталия Сергеевна, к.м.н., ведущий научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиоте-рапевтического) №2 Научно-исследовательского института клинической онкологии имени академика РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24; besovans@mail.ru
Information about the author:
Natalia S. Besova, Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher of the Oncological Department of Medicinal Methods of Treatment (Chemotherapeutic) No. 2, Trapeznikov Scientific Research Institute of Clinical Oncology, Blokhin National Medical Research Center of Oncology; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; besovans@mail.ru
