Нитрозильные комплексы железа с функциональными лигандами тиокарбамидом и его алифатическими производными как потенциальные антиметастатики Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 107

глетного кислорода, возможность реализации широкого К. С. Титов1, М.В. Киселевский2, синтетического разнообразия 1,4-диазепинового гетероци- И.Ж. Шубина2, И.Н. Михайлова2 кла делают 5,7-бис(стирил)-1,4-диазепинопорфиразины РОЛЬ БИОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ перспективными для создания синтетических ФС 3-го по- С МЕТАСТАТИЧЕСКИМИ ПЛЕВРИТАМИ, коления. АСЦИТАМИ И ПЕРИКАРДИТАМИ Работа выполнена при поддержке РФФИ(№ 14-03-32031). 1ГБУЗ МКНЦ ДЗМ, Москва; 2ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва Л. В. Татьяненко, А. И. Котельников, О. В. Доброхотова, Цель исследования — провести сравнительную оценку Н.Ю. Шматко, Н.А. Санина, С.М. Алдошин клинической эффективности и переносимости различных НИТРОЗИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ЖЕЛЕЗА методов внутриполостной иммунотерапии у больных С ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ЛИГАНДАМИ с опухолевыми серозитами, резистентными к системной ТИОКАРБАМИДОМ И ЕГО АЛИФАТИЧЕСКИМИ лекарственной терапии. ПРОИЗВОДНЫМИ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ Материалы и методы. В исследование включены 203 АНТИМЕТАСТАТИКИ больных с различными диссеминированными злокачест-ФГБУНИПХФ РАН, Черноголовка, Московская область венными опухолями с морфологически подтвержденными Введение. Известно, что активный транспорт ионов опухолевыми серозитами (плевриты — 93, асциты — 72 Са2+ через мембрану саркоплазматического ретикулума и перикардиты — 38). Для генерации лимфокин-активиро-(СР) происходит за счет энергии гидролиза аденозинтри- ванных киллеров (ЛАК) использовали мононуклеарные фосфата (АТФ), осуществляемого Са2+-АТФазой СР. Ин- лейкоциты, полученные из серозного экссудата больного гибирование транспорта Са2+ изменяет соотношение вну- (аутологичные) или при сепарации периферической крови три- и внеклеточного содержания Са2+, что предотвращает здоровых доноров (аллогенные), которые далее генериро-образование тромбов и адгезию метастатических клеток вали в СО2-инкубаторе в присутствии интерлейкина-2 к эндотелию капилляров, препятствуя росту метастазов. (ИЛ-2) (Ронколейкин, ООО «Биотех», Россия) в течение 3 Цель исследования — изучение влияния новых катион- сут. Для проведения внутриполостной биотерапии серозных динитрозильных комплексов железа с тиокарбамидом ную полость катетеризировали Плевроканом (B. Braun, и его алифатическими производными — новых синтетиче- Германия) по стандартным методикам. Экссудат макси-ских аналогов природных доноров NO — на ферментатив- мально удаляли до начала лечения и через каждые 2 дня ную активность Са2+-АТФазы СР. в процессе иммунотерапии. В серозную полость 1 раз в день Материалы и методы. Исследовали соединения ежедневно вводили Ронколейкин (ИЛ-2) по 1 млн МЕ ± ЛАК [Fe(C3N2H8S)Cl(NO)2]0[Fe(NO)2(C3N2H8S)2]+Cl- (I), [Бе^С по 100-150 млн клеток № 10 при плевритах, № 15 при ас-(N(CH3)2)2(NO)2]Q (II), [Fe^QNH^yNO^Cl х H2O (III) цитах и № 5 при перикардитах. В конце иммунотерапии и [Fe^QNH^^NO^SO^j х H2O (IV). Фермент Са2+-АТ- Плеврокан удаляли. По окончании лечения отсутствие Фазу СР выделяли из белых мышц задних конечностей опухолевых клеток в остаточном экссудате в результате кроликов, удельная активность Са2+-АТФазы составляла их лизиса активированными лимфоцитами коррелировало 15000 нМ/мг белка/мин. Гидролитическую активность с наступлением клинического эффекта. Са2+-АТФазы рассчитывали из тангенса угла наклона ки- Результаты. Внутриполостная биотерапия у больных нетической кривой гидролиза АТФ. О скорости изменения с опухолевыми серозитами позволяет достичь объективно-концентрации ионов Са2+ судили по кинетике их поглоще- го ответа для опухолевых плевритов: при использовании ния везикулами СР. Обратимость действия исследованных ИЛ-2 и аутологичных ЛАК — 92,9 %, ИЛ-2 и аллогенных соединений определяли путем диализа буферного раство- ЛАК — 93,4 %, ИЛ-2 — 80 % (продолжительность объектив-ра Са2+-АТФазы СР, содержащего 10-5 М соединений I—IV. ного ответа 8,2; 8,5 и 7,9 мес соответственно); для опухолевых Диализ проводили против 100-кратного избытка буферного асцитов: при применении ИЛ-2 и аллогенных ЛАК — 73,2 %, раствора в отсутствие комплексов в течение 24 ч при 4 °С. ИЛ-2 — 61,3 % с продолжительностью объективного отве-Результаты. Показано, что нитрозильные комплексы та 5,1 и 4,8 мес (в 69,5 и 64,7 % случаев в 2 группах больных железа I—IV полностью тормозят транспортную и гидро- раком яичников после внутрибрюшинной иммунотерапии литическую функции Са2+-АТФазы СР в концентрации в сыворотке крови отмечалось достоверное снижение уров-10—4 М. В концентрации 10—5 М они на 57 ± 6; 75 ± 8; 80 ± 8 ня онкомаркера СА-125 по сравнению с исходно повышен-и 85 ± 9 % тормозят активный транспорт Са2+ и на 0; 40 ± 4; ным уровнем; р < 0,05); для опухолевых перикардитов: при 48 ± 5 и 38 ± 4 % гидролиз АТФ соответственно. Комплекс II использовании ИЛ-2 и аллогенных ЛАК — 95,7 %, ИЛ-2 — обратимо и неконкурентно тормозит гидролитическую 86,7 % (продолжительность объективного ответа 3,4 и 3,2 мес). функцию Са2+-АТФазы СР с К = 1,7 х 10—6 М, что указы- Основным побочным эффектом внутриполостной биоте-вает на нековалентное связывание соединения с фермен- рапии в 83 % случаев был гриппоподобный синдром. Ге-том и предполагает его влияние на структурно-функцио- матологической и других видов токсичности у пациентов нальное состояние мембраны СР. отмечено не было. Заключение. Полученные данные позволяют предпо- Заключение. Таким образом, внутриполостную биоте-ложить наличие у соединений I—IV антиметастатической рапию у больных с опухолевыми серозитами, возникаю-активности. щими при прогрессировании заболевания после 1—3 линий Исследования поддержаны Программой Президиума РАН № 1 системной цитостатической терапии, следует начинать «Наноструктуры: физика, химия, биология, основы технологий». с введения ИЛ-2 в монорежиме, как не менее высокоэф-

№1 / том 15 / 2016 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ