CC BY
71
УДК: 612.827:616.8-009.7-085.212:546.172.6-31 П.А. Мотавкин, И.В. Дюйзен
НИТРОКСИДЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ БОЛИ
Владивостокский государственный медицинский университет,
Институт биологии моря ДВО РАН (г. Владивосток)
Ключевые слова: оксид азота, опиаты, боль
Боль, как непременный спутник болезней человека, на протяжении всей истории борьбы за здоровье, являлась и остается центральной проблемой теоретической и практической медицины. Представления о формировании болевых сигналов, их трансляции и превращении в ощущения в связи с достижениями нейрохимии и физиологии мозга существенно изменились. Новое направление в понимании боли стало формироваться благодаря открытию оксида азота, его участию в ноцицептивных восприятиях и взаимодействию с пептидами и медиаторами, традиционно рассматриваемых как агенты, реализующие боль.
Ощущение, проведение и интеграция болевого сигнала обеспечиваются системой многоуровневых центральных структур. Восходящие из спинного мозга болевые (ноцицептивные) импульсы активируют многочисленные мозговые центры, совокупная работа которых определяет целостную реакцию организма на боль [24]. В этой системе оксид азота (NO) выступает в роли интегративного звена, модулирующего деятельность различных нейромедиаторных систем, и как посредник в регуляции мозговой гемодинамики [21]. Его вовлечение в анализ и модуляцию болевого сигнала определяется способностью облегчать или тормозить высвобождение медиаторов не только из окружающих синапсов, но и из нейронов, их синтезирующих. Функциональным триггером нитроксидергической нейротрансмис-сии считается прохождение глутаматергического сигнала и связанная с ним мобилизация специфических рецепторов NMDA-типа, стимулирующая активность Са2+-зависимой синтазы оксида азота (NO-синтазы, NOS). В работах последних лет было показано, что другие нейромедиаторные системы (например, опио-идергическая), изменяя направление внутриклеточных сигнальных каскадов, могут также влиять на баланс NO в мозге [2, 5]. Интенсивные исследования, посвященные деятельности этого соединения в центральной нервной системе, открыли новые пути и механизмы реализации основных компонентов боли и позволили пересмотреть и дополнить классические концепции работы болевого анализатора. Наиболее полно к настоящему моменту роль оксида азота изучена в модуляции болевых процессов на уровне спинного мозга и в поврежденных периферических тканях.
Согласно теории воротного контроля — одной из плодотворных концепций механизмов боли — функциональное состояние болевых ворот определяют модаль-
ность и интенсивность приносимой в спинной мозг информации [23]. В многофакторной системе реагирования на боль хорошо различимы два компонента, связанных с активацией определенного типа первично-чувствительных волокон. Так, быстрые А5-ноцицепторы запускают механизмы быстрого реагирования (первичная боль), определяя рефлекторные реакции и активность структур дискриминационного анализа. Вторичная боль является «напоминающей» и опосредована деятельностью медленно проводящих С-волокон. Особенности медиаторной организации и нейрорецепторного оснащения активируемых ими нервных цепей направляют нейродинамические механизмы по определенному сценарию, характерному для данной болевой ситуации.
С помощью фармако-биохимических и морфологических методов было установлено, что при болевых ситуациях изменения синтеза оксида азота и начало его действия связаны с включением именно вторичного компонента [24]. Глутамат, высвобождаемый С-волок-нами, активирует NMDA-рецепторы, максимальная плотность которых приурочена к 1-2 пластинам спинного мозга [21]. Расположенные здесь нитроксидерги-ческие клетки, число которых в норме не превышает 30% у человека и 20-25% у крыс [6], в большинстве своем являются тормозными ГАМК-ергическими интернейронами [14]. Их деятельность в острый период боли связана с мобилизацией тормозных ресурсов спинного мозга за счет стимуляции высвобождения ингибитор-ных нейропептидов (тирозина и галанина), а также увеличения чувствительности ГАМК-рецепторов [24]. Параллельно с этим нитроксидергические события в поврежденных тканях нацелены на ограничение воспалительного очага: на основе механизма аксон-рефлекса высвобождаемый из периферических терминалей оксид азота вызывает расширение сосудов, приводя к отеку и оптимизации тканевого дыхания [21]. Вазомоторный эффект оксида азота может быть направлен и на купирование боли спастического генеза. Таким образом, деятельность нитроксида, синтезируемого в первые часы боли конститутивной NO-синтазой, определяет предпосылки для компенсаторных перестроек как в центральной нервной системе, так и в очаге повреждения.
Несмотря на то, что в острый период боли оксид азота выступает адаптивным фактором, его синтеза в эти сроки достаточно для изменения чувствительности глу-таматных ауторецепторов, постсинаптических (на поверхности проекционных нейронов) и пресинаптичес-ких (на мембране первичных афферентных волокон) NMDA-рецепторных структур. Происходящее при этом «взвинчивание» нейронной активности определяется периферической стимуляцией и прекращается при остановке воспалительного процесса.
Начало индуцибельного синтеза оксида азота регистрируется при пролонгировании воспалительного процесса и определяет патологическую направленность центральных и периферических болевых событий. В контроле периферической болевой рецепции функция нитроксида неоднозначна, поскольку его эффекты
в поврежденных органах реализуются всеми типами тканевых элементов. Проболевое действие самого оксида азота связано со способностью субстратов его синтеза ^-аргинина, нитропруссида натрия) при локальном воздействии инициировать боль. Активация макрофа-гальной NO-синтазы стимулирует высвобождение медиаторов воспаления — брадикинина, гистамина, про-стагландинов и др. Нитроксидзависимая вазорелакса-ция, ведя к формированию периферического отека, способствует также выбросу белков плазмы, снижающих болевой порог. При этом в нитроксидергическую регуляцию сосудистого тонуса вовлечены как эндоте-лиальная, так и нейрональная NO-синтазы: нитрокси-дергические нервные проводники идентифицированы в стенке внутримозговых артериол, в адвентиции экстрамозговых артерий и микроциркуляторном русле мозговых оболочек [3]. Избыточный синтез оксида азота в них считается ведущим патогенетическим звеном миг-ренозной боли. Как стимулятор периферического синтеза нейротрансмиттеров боли (вещества Р и СGRP) он вовлекается в механизмы нейрогенного воспаления поврежденных органов, тяжесть которого усугубляется индукцией NO-синтазы в симпатических ядрах, что может приводить к формированию рефлекторной симпатической дистрофии периферических тканей [24].
В процессе периферической сенситизации принимают участие также мелкие и средние нейроны чувствительных узлов, большая часть которых содержат в качестве основного нейротрансмиттера аминокислоты глу-тамат и/или аспартат, вещество Р (белок, генетически родственный кальцитонину) и оксид азота — в норме его синтезируют 30-40% псевдоуниполяров. В их цитоплазме при ноцицептивном воздействии наблюдается индукция синтеза нитроксида. У людей, погибших вре-зультате тяжелой травмы, число псевдоуниполярных нейронов увеличивается в 1,9 раза, а у крыс на фоне болевого синдрома — в 2,4 раза [6]. В качестве пускового звена экспрессии и индукции NO-синтазы в ганглиях, помимо гипоксии, можно считать активацию пре-синаптических NMDA-рецепторов, экспансия которых в периферические отделы чувствительных волокон коррелирует с длительностью болевого синдрома [9].
Пик индукции NO-синтазы в структурах спинного мозга приходится на период от 6 до 24 часов от начала действия болевого стимула (в зависимости от мощности и характера повреждения). Четырехкратное увеличение числа нитроксидпродуцирующих нейронов поверхностных слоев заднего рога сопровождается усилением нитроксидергической активности нейропиля [6], который в этой зоне мозга сформирован аксонами про-тонейронов. Длительная ноцицептивная активация NMDA-рецепторов и мобилизация вторичных сигнальных молекул (cGMP, протеинкиназы С, Са2+ и N0), запуская механизмы центральной сенситизации, влияет на геномную перестройку нейронов. Индукция прото-онкогенов приводит к более глубоким изменениям чувствительности центральных нейрорецепторов [9]. Сопутствующие нейрофизиологические процессы весь-
ма сходны с явлением длительной потенциации в коре и гиппокампе, когда постсинаптический нейрон заставляет пресинаптическую терминаль длительно и активно высвобождать стимулирующий его нейромедиатор. Учитывая, что периферическое повреждение само по себе является источником мощной глутаматергической трансмиссии, а индукция NO-синтазы в спинномозговых ганглиях делает особо чувствительными периферические волокна к медиаторам воспаления, баланс возбуждения и торможения в области болевых ворот резко меняется. Распространяясь на значительные расстояния от места синтеза, нитроксид активирует соседние нервные элементы, ранее не вовлеченные в ноцицептив-ный процесс. Активация «спящих» ноцицепторов и сен-ситизация толстых «неболевых» волокон приводит к значительному расширению рецептивных полей и формирует состояние гиперчувствительности к слабоинтенсивным стимулам. Присоединение патологических болевых феноменов — гипералгезии и аллодинии — знаменует собой трансформацию острой (физиологической) боли в хроническую (патологическую) [24].
Таким образом, возникновение боли сопровождается активацией синтеза оксида азота в релейных станциях передачи и модификации болевого сигнала, и структуры спинного мозга являются не единственными участниками этого процесса. В наших исследованиях установлено, что многие реципиенты прямых спино-фу-гальных трактов значительно изменяют при боли активность нитроксидергической продукции. Однако интерпретация функционального смысла этих перестроек весьма затруднительна без учета нейрохимической композиции и архитектоники связей каждого отдельного ядра, определяющих его причастность к определенному компоненту болевой реакции. Сенсорно-дискриминативный анализ болевого стимула традиционно приписывают деятельности вентро-ба-зальных таламических центров. Ретикулярная формация ствола мозга (контролируя кровообращение и дыхание) и гипоталамус (через активацию системы гоме-остаза и выброс гипофизарных гормонов) формируют вегетативный компонент, базальные ганглии и мозжечок осуществляют двигательное программирование, неспецифическая мобилизация активности мозга (так называемая реакция arousal) связана с функционированием холинергической восходящей ретикулярной формации. Через медиальные сегменты таламуса, некоторые гипоталамические ядра и связанную с ними лим-бическую систему реализуются аффективно-мотиваци-онные, а через кору большого мозга — когнитивные компонентны болевого анализа. Кроме того, каждый отдел мозга, прямо или опосредованно получающий болевой сигнал, помимо восходящих систем, формирует и нисходящие в спинной мозг проекции, которые способствуют изменению объема и качества сенсорного потока, приходящего в эту структуру (антиноцицептивный и проноцицептивный компонент) [1].
Первичная идентификация болевого стимула (дис-криминативная оценка) осуществляется на уровне
спинного мозга. Часть нейронов задних рогов способна кодировать пространственные характеристики сигнала и через проекционные связи транспортировать его в вышележащие структуры. Более тонкий анализ стимула осуществляется в ядрах таламуса, куда стекается информация по латеральному спинно-таламическому и спинно-мезенцефало-таламическому трактам и по полисинаптической системе задних канатиков. В первом ноцицептивные потоки соматотопически организованы и, достигая вентро-латерального и заднего та-ламуса, передаются далее в соматосенсорную кору.
В этих отделах таламуса нитроксидергические клетки в норме редки. Невысокий уровень нироксидерги-ческой активности имеет и их нейропильное окружение, образуемое волокнами, принадлежащими, в первую очередь, NOS-позитивным спинно-таламическим нейронам, тела которых лежат в глубоких пластинах спинного мозга и экспрессируют NO-синтазу в ответ на длительное болевое воздействие [24]. Будучи по химической природе глутаматергическими, прямые и поли-синаптические проекции в вентробазальный комплекс таламуса взаимодействуют с NMDA-m1 и т4 типом глу-таматных рецепторов. Хроническое болевое воздействие, сопровождаясь активацией нитроксидергическо-го нейропильного компонента, приводит не только к реорганизации сомато-сенсорных карт таламуса, но и запускает нейропластические перестройки, сходные по механизмам со спинальными и кортикальными. Эти перестройки зависимы от глутаматной нейропередачи, поскольку антагонисты NMDA-рецепторов препятствуют развитию механической и термальной гипералгезии та-ламического генеза, а локальные инъекции доноров нитроксида и ингибиторов NO-синтазы способны изменять активность таламо-кортикальных сетей [19].
Тонкое и клиновидное ядра, также отправляющие периферические импульсы в таламус через лемниско-вую систему связей, долгое время рассматривали как звено проприоцетивного анализатора, так как основной сенсорный вход к ним формируется толстыми миели-низированными волокнами А5-типа, в норме не проводящими болевые импульсы [7]. Однако позднее в их составе были идентифицированы нервные проводники, высвобождающие при стимуляции Р-маркер и медиатор ноцицептивных афферентов [12]. Было установлено также, что длительная интенсивная стимуляция волокон этого типа формирует в ядрах задних канатиков метаболические перестройки, аналогичные «постболевым» [27]. Этот процесс сопряжен с усилением физиологической активности в реципиентных таламичес-ких структурах. Все эти факты послужили основанием для пересмотра взглядов на функции ядер задних канатиков как важного звена, обслуживающего болевую модальность. В ряде работ было продемонстрировано, что болевое воздействие индуцирует кратковременные, но значительные нейрохимические перестройки в нейронах тонкого ядра [7]. Это является дополнительным аргументом в пользу ноцицептивной функции данного мозгового подразделения. Нитроксидергическая гипе-
Рис. 1. Нитроксидергические нейроны тонкого ядра мозга крысы:
а — состояние в норме, б — через 3 часа после болевого воздействия (модель формалинового воспаления). Метод на NADPH-диафоразу, х100.
рактивность его клеток, которые по своей природе являются тормозными, при болевых воздействиях может способствовать изменению функциональных свойств нейронов, проецирующихся к вентро-базальному тала-мусу (рис. 1, а, б). Вполне вероятно поэтому, что структуры тонкого ядра в условиях острой боли становятся своеобразным дублирующим каналом спинно-талами-ческих сенсорно-дискриминативных систем анализа острой соматической боли. Следует отметить также, что широкий спектр взаимосвязей n. gracilis с различными регионами продолговатого и среднего мозга определяет его причастность к другим болевым компонентам — вегетативному и антиболевому [7].
Центральное серое околоводопроводное вещество (ЦСОВ) среднего мозга также многофункционально в отношении регуляции боли: участие в перцепции, эндогенной антиноцицепции и регуляции автономных реакций обеспечивается сложной трансмиттерной организацией этого отдела мозга. ЦСОВ топографически, морфологически и нейрохимически дифференцировано на отдельные сегменты, специфическое афферент-но-эфферентное снабжение которых определяет их функциональную роль [29]. Болевое воздействие, согласно нашим данных, сопровождается экспрессией синтеза оксида азота в вентро- и дорсо-латеральном отделах, которая наиболее выражена через 3-6 часов после нанесения травмы (рис. 2, а, б) [2]. Дорсо-лате-ральный регион, проецирующийся к сомато-сенсорной зоне таламуса, совместно с вентро-латеральным, является также источником проекций к центрам, организующим нисходящие антиболевые пути. ГАМК- и энке-фалинергические клетки этих сегментов ЦСОВ за счет сложных синаптических взаимоотношений оказывают влияние на серотонинергические нейроны большого ядра шва и парагигантоклеточной ретикулярной формации, обеспечивая тем самым тоническое
Рис. 2. МАБРН-диафораза в нейронах дорсо-латерального сегмента ЦСОВ среднего мозга крысы: а — состояние в норме, б — через 6 часов после болевой экспозиции. Метод на NADPH-диафоразу, х100.
и экстремальное торможение активности болевых ворот спинного мозга. Через эти же пути реализуются и автономные воздействия ЦСОВ — стимуляция вентро-ла-терального региона приводит к снижению артериального давления и брадикардии, а также потенцирует респираторные рефлексы [8]. Вентро-латеральный сегмент формирует, кроме того, восходящие проекции к структурам эмоционально-мотивационных центров мозга влияя на баланс нейротрансмиттеров в этих нейрональ-ных цепях. В норме данный регион не имеет в своем составе нитроксидергических клеток: экспрессия NADPH-диафоразы ^0-синтазы) наблюдается в нем через 3-6 часов после болевого воздействия и оказывается устойчивой к последующему введению опиоидных анальгетиков. Нельзя исключать, что синтез оксида азота осуществляется в этих условиях за счет индуцибель-ной формы фермента, а действие нацелено на ГАМК-и энкефалинергические процессы и модуляцию соответствующих компонентов болевого анализатора.
Довольно интересной представляется обнаруженное нами снижение числа и активности N0-синтазы в ядрах, обеспечивающих неспецифическую активацию центральной нервной системы — так называемую агои-sal-реакцию (дорсо-латеральное и ножко-мостовое ядра покрышки, септум и зона Брока). В этих регионах нит-роксид и ацетилхолин, локализуясь совместно, оказывают друг на друга взаимоактивирующее влияние [20]. Вполне вероятно, что нитроксидергическая гипофункция этих структур при боли сопряжена с угнетением холинергической нейротрансмиссии. Следовательно, агоша1-реакция в условиях острого стресса менее зависима от холин-нитроксидергического механизма, чем при регулировании цикла «сон—бодрствование».
Описанные выше процессы нитроксидзависимой гипералгезии являются атрибутом не только интраспи-нальных перестроек. В этот механизм активно вовлече-
ны супрасегментарные структуры, проецирующиеся в спинной мозг [21]. Важнейшей релейной станцией нисходящих путей являются серотонинергические регионы вентро-латерального отдела продолговатого мозга — большое ядро шва и парагигантоклеточная ретикулярная формация. Эти ядра богато снабжены глутамат-ными рецепторами, и их нисходящий контроль боли зависим от активности NMDA-N0 [10]. Низкие дозы глутамата вызывают фасилитацию (усиление пропускной способности болевых ворот), а высокие — оказывают ингибиторный эффект на структуры спинного мозга [30]. Поэтому некоторые авторы связывают активацию этого пути с последующим усилением нисходящего облегчения проведения болевой импульсации, другие же определяют его ведущее значение в нисходящем торможении [11, 15]. Обнаруженные сдвиги нит-роксидергической активности в этом регионе имели двухфазную динамику. Если в первый час нитроксидер-гическая активность резко угнетается, то спустя 3-6 часов болевой экспозиции здесь регистрировался достоверный рост числа и активности нитроксидпродуциру-ющих нейронов. Эти перемены отражали двоякую функцию данного отдела в условиях острой и хронической боли. В первом случае снижение выработки оксида азота приводило к отмене его тормозного влияния на синтез солокализованного с ним серотонина и активизировало систему нисходящих антиболевых эффектов. При хронизации боли, напротив, включался механизм нисходящей фасилитации, реализуемый за счет гиперактивности N0-системы вентро-латерального отдела продолговатого мозга. Другие серотонинергические центры (срединное и заднее ядра шва), причастные к эмоцио-нально-мотивационному компоненту боли, характеризуются постепенным угашением нитроксидергической активности, что коррелирует с усилением обмена серо-тонина в их мишенях [18].
Помимо описанных эффектов, в последнее время широко исследуется роль оксида азота в модуляции антиболевых реакций, связанных не только с деятельностью собственных антиноцицептивных систем, но и определяющих анальгетический эффект применяемых в клинике опиоидных анальгетиков.
Как известно, на уровне спинного мозга имеется принципиальная возможность активации антиноци-цепции, относительно независимая от супрасегментар-ных влияний. Этот механизм реализуется за счет высокой концентрации опиатных рецепторов в зоне болевых ворот. В условиях боли возрастает их концентрация в спинном мозге, на центральном и периферическом отрезке первично-чувствительного аксона. Также значительно повышается их сродство к агонистам, чем объясняются большая эффективность и меньшие побочные эффекты опиатов при локальном (интраспи-нальном) их введении. Существующие реципрокные взаимоотношения в системе «морфин—оксид азота» достаточно динамичны, и вектор их напрвленности зависит от соответствующей пространственной информации. Антиболевой потенциал опиатов в первые часы
боли во многом определяется их способностью изменять нитроксидпродуцирующую функцию. Напротив, возникающие при хроническом применении морфина изменения в NMDA-нитроксидергической системе, определяют его наркогенный эффект и создают предпосылки для формирования толерантности и зависимости. В свою очередь, гиперпродукция NO при болевом воздействии снижает чувствительность ц-рецепторов к опиоидам. Поэтому использование антагонистов NMDA-рецепторов и ингибиторов синтеза NO позволяет снизить эффективную анальгетическую дозу препарата и дистанцировать развитие привыкания [16].
В отличие от сегментарного уровня, где вызванная опиоидами антиноцицепция связана с прямым торможением ноциспонсивных нейронов, системные эффекты морфина определяются, главным образом, его способностью изменять баланс эндогенных неопиоидных систем [25]. К их числу относятся норадреналин и се-ротонин, и их трансмиссия по нисходящим путям расценивается как залог эффективной антиболевой защиты. В наших экспериментах с системным введением морфина было продемонстрировано выраженное дозо-зависимое и налоксонобратимое ингибирование синтеза оксида азота в некоторых регионах мозга. Сопоставляя полученные результаты с топографическими картами распределения ц-опиоидных рецепторов, мы обнаружили, что эти изменения наиболее выражены в местах их максимальных скоплений — дорсальном и срединном ядрах шва, дорсо-латеральном сегменте ЦСОВ, некоторых регионах гипоталамуса [4].
Одним из механизмов подавления продукции оксида азота является блокада опиатами некоторых ионных каналов с последующим снижением внутриклеточной концентрации ионов Са2+ и инактивации Са2+-кальмо-дулинзависимой NOS в нейронах, имеющих на своей поверхности нейрорецепторы опиатов. Часть ингиби-торных эффектов морфина обеспечивается десенсити-зацией близлежащих NMDA-глутаматных рецепторов, играющих ключевую роль в нитроксидергической активности нервных клеток. Эти клеточные каскады наиболее чувствительны к острому воздействию опиатов.
Хроническое же введение опиатов сопровождается ростом активности NOS и отражает адаптивные перестройки мозга, связанные с повышением толерантности. Этот феномен характеризуется реверсией клеточных эффектов морфина с ингибиторных на стимулирующие в связи активацией внутриклеточных сигнальных путей, зависимых от циклического-AMP, фосфолипазы С и Са2+ [22]. Опиоиды в этот период обеспечивают прирост свободного ионизированного Са2+ как путем его входа через L-каналы, так и за счет выброса из внутриклеточных депо при активации фосфолипазы С. Хроническая стимуляция ц-опиоидных рецепторов сопровождается также ростом активности протеинкиназы С, которая потенцирует NMDA-опосредованный вход Са2+ в клетку за счет устранения Mg2+- блока на этих рецепторах [25]. Описанные клеточные механизмы опосредуют экстремальный рост нитроксидергической про-
дукции, что на наших препаратах отражалось увеличением числа и активности NADPH-d-позитивных нейронов на 4-7-е сутки морфинизации.
Значимость NO-сдвигов определяется трансмит-терными характеристиками ядра. Несмотря на то, что большинство работ по изучению клеточных (в том числе нитроксидзависимых) механизмов действия опиатов сконцентрированы на норадренергических нейронах голубоватого пятна [25], в эксперименте мы не обнаружили изменений его нитроксидергической функции ни при остром и хроническом введении морфина, ни при формировании синдрома отмены.
В функциональном отношении более показательной является система серотонинергической нейротрасмис-сии, вклад которой в реализацию эффектов морфина расценивается до последнего времени весьма неоднозначно. К числу наиболее хорошо изученных процессов можно отнести тонический тормозной контроль нейронов задних рогов спинного мозга [21]. Кроме того, вызванное морфином изменение уровня синтеза и эффективности синаптического действия серотонина провоцирует характерные для опийного воздействия эмоционально-поведенческие изменения. При этом угнетение серотонина препятствует формированию как анальгетических, так и аддиктивных эффектов опиатов.
Активность серотонинергической системы мозга существенно изменяется под воздействием опиатов. Так, однократное введение морфина увеличивает уровень синаптического серотонина в ядрах шва и концентрацию его метаболитов в эфферентных регионах. Эти эффекты ранее считались связанными не с действием морфина, а с опосредованным изменением баланса глу-тамат- и ГАМК-ергической нейротрансмиссии в близлежащих регионах [28]. В наших исследованиях показано, что при однократном введении опиатов, многие нейроны ядер шва теряли способность синтезировать N0. Хроническое введение опиатов, напротив, вело к нормализации уровня серотонина, и этот феномен расценивался как следствие компенсаторного усиления тонуса ГАМК-ергической системы. В этот же период регистрировался и рост нитроксидергической активности в нейронных структурах шва. Синдром отмены, сопровождаясь выраженным дефицитом серотонинерги-ческой функции, также характеризовался значительной индукцией синтеза N0 в регионах шва [4].
Следовательно, вызванные морфином изменения серотонинергической медиации сопровождаются противоположными перестройками в синтезе оксида азота. Учитывая, что подавляющее большинство серото-нин-позитивных нейронов шва (70-90%) синтезируют N0 [17], нельзя исключать, что эффекты опиатов опосредованы его воздействием. Исследование Р. Fossier е! а1. [13], в котором показано, что N0 препятствует метаболическим преобразованиям серотонина в аксонных терминалях, подтверждает это предположение. Действие оксида азота связано с иммобилизацией SH-групп, входящих в состав триптофан-гидроксила-зы, что нарушает каталитические функции основного
фермента синтеза серотонина. В этом случае уровень продукции NO может рассматриваться как дополнительный механизм, обеспечивающий сопряжение между опиоидергической стимуляцией и активностью се-ротониновой системы мозга.
Таким образом, в последние десятилетия исследования роли оксида азота в регуляции боли позволили достаточно подробно изучить пути и механизмы NO-ер-гической модуляции всех известных медиаторных систем. Действуя совместно с классическими нейротранс-миттерами, он определяет реакцию нервной системы на болевое возбуждение и выступает как фактор генеза боли — от первичной рецепции стимула на периферическом уровне до уровня центрального, включающего системы восходящего ноцицептивного потока и нисходящего болевого фильтра. Преобразование в боль полученной информации сопровождается нейропласти-ческими изменениями, которые в большинстве своем обеспечиваются активностью нитроксидергической нейропередачи и определяют особенности развития острой и хронической боли. Это, в свою очередь, способствует мобилизации антиболевых ресурсов либо провоцирует процессы медиаторных перестроек и дисме-таболических нарушений в нервной ткани, приводя к формированию патологических болевых синдромов. С другой стороны, торможение нитроксидзависимых сигнальных путей способствует активации антиболевой системы организма, создавая наиболее оптимальные условия для обезболивания. Эти свойства нитроксидер-гической трансмиссии не только значительно расширяют представления о фундаментальных нейрохимических закономерностях динамики болевой реакции, но и определяют реальные предпосылки для изыскания новых методов фармакологической коррекции боли [6].
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (№ 02-04-49644) и Программы поддержки научных исследований ДВО РАН(№ И-8, Ж-27)
Литература
1. Брагин Е.О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. -М, 1991.
2. Дюйзен И.В.//Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере. - Сургут, 2002. - Т. 1.- C. 267-270.
3. Дюйзен И.В., Калиниченко С.Г., Охотин В.Е., Мотав-кин П.А.//Морфология. - 1998. - Т. 113. - C. 47-51.
4. Дюйзен И.В., Мотавкин П.А., Шорин В.В.// Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2002. - Т. 9. - C. 334-337.
5. Дюйзен И.В., Охотин В.Е.//Роль монооксида азота в про-
цессах жизнедеятельности. - Минск, 1998. - C. 57-60.
6. Шуматов В.Б., Балашова Т.Ю., Дюйзен И.В.// Даль-невост. мед. журнал. - 1998. - № 3. - C. 47-48.
7. Al Chaer E.D., Westlund K.N., Willis W.D.// J. Neuro-physiol. - 1997. - Vol. 78. - P. 521-527.
8. Behbehani M.M., Jiang M., Chandler D., Ennis M.// Pain. - 1990. - Vol. 40. - P. 195-204.
9. Besson J.-M., Chaouch A.//Physiol. Rew. - 1987. - Vol. 67. - P. 67-186.
10. Clements J.R., Magi J.F., Johnson R.J. et al.//Exp. Brain Res. - 1987. - Vol. 594. - P. 602.
11. Coutinho S.V., Urban M.O., Gebhart G.F.// Pain. -1998. - Vol. 78. - P. 59-69.
12. De Biasi S., Rustioni A.// J. Histochem. Cytochem. -1990.- Vol. 38. - P. 1745-1754.
13. Fossier P., Blanchard B., Ducrocq C., Leprince C., TaucL.// Neuroscience. - 1999. - Vol. 93. - P. 597603.
14. Furst S.//Brain Res. Bull. -1999. - Vol. 48. - P. 129-141.
15. Iwamoto E.T., Marion L.// J. Pharm. Exp. Ther. -1994. - Vol. 269. - P. 699-708.
16. Jamandas J.H., Harris K.H., Petrov T., Jamandas K.H.// Neuroreport. - 1995. - Vol. 7. - P. 2843-2846.
17. Johnson M.D., Ma P.M.// J. Comp. Neurol. - 1993. -Vol. 332. - P. 391-406.
18. Kaehler S.T., Singewald N., Sinner C, Philippu A.// Brain Res. - 1999. - Vol. 835. - P. 346-349.
19. Kolhekar R., Murphy S., Gebhart G. F.// Pain. -1997. - Vol. 71. - P. 31-40.
20. Leonard C.S., Michaelis E.K., Mitchel K.M.// J. Neu-rophysiol. - 2001. - Vol. 86. - P. 2159-2172.
21. Mason P.// Curr. Op. Neurobiol. - 1999. - Vol. 9. -P. 436-441.
22. Mayer D.J., Mao J., Holt J., Price D.D.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - P. 7731-7736.
23. Melzak R., Wall P.D.// Science. - 1965. - Vol. 150. -P. 171-179.
24. Millan M.J.//Prog. Neurobiol. -1999. - Vol. 57.- P. 1-164.
25. NestlerE.J., Aghajanian G.G.//Sciense. - 1996. - Vol. 278. - P. 58-63.
26. Nomura K., Reuveny E., Narahashi T.// J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994.- Vol. 270. - P. 466-474.
27. Schwark H.D., Tennison C.F., Ilyinsky O.B., Fuchs J.L.// Exp. Brain Res. - 1999. - Vol. 126. - P. 439-442.
28. Smith J.C., Whitton P.S.// Neurosci. Lett. - 2000. -Vol. 291. - P. 5-8.
29. Wang M.-R, Kuo J.-S., Chai C.-Y.//Neurosci Lett. -2001. - Vol. 309. - P. 57-81.
30. Zhuo M., Gebhart G.F.// J. Neurophysiol. - 1997. -Vol. 78. - P. 746-758.
Поступила в редакцию 14.11.02.
NITROXIDERGICAL MECHANISMS OF PAIN FORMATION P.A. Motavkin, I.V. Dyuyzen
Vladivostok State Medical University, Sea Biology Institute of Far-Eastern Branch Office of Russian Academy of Science (Vladivostok) Summary — The survey presents the analysis of segmental and supraspinal nitroxidergical mechanisms of pain sensitivity regulation. In systemic integrative pain reaction the nitric oxide is a participant of all its components being connecting-link between afferent painful impulsation and adaptative change of central nervous system. In the nitric oxide synthesis system the painful impact is accompanied by considerable changes, their intensity and directedness have specific profile in different brain structures and depend on pain parameters. Enhancing the tonus of upward nociceptive systems, the nitric oxide at the same time controls endogenous antialgesic mechanisms and can have an influence upon the effectiveness of analgesic effect of opiates. Thereupon nitroxidergical brain system can be regarded as potential target for complex drug pain therapy.
Pacific Medical Journal, 2003, No. 2, P. 11-16.
